KR20010041698A - 신규 피임 키트 - Google Patents

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KR20010041698A
KR20010041698A KR1020007009917A KR20007009917A KR20010041698A KR 20010041698 A KR20010041698 A KR 20010041698A KR 1020007009917 A KR1020007009917 A KR 1020007009917A KR 20007009917 A KR20007009917 A KR 20007009917A KR 20010041698 A KR20010041698 A KR 20010041698A
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클루스터뵈어헬레니우스얀
데커스고데프리두스헤르마누스요하나
하머스마요하네스안토니우스마리아
버보스트피터미키엘
쾰링베닝크헤르만얀티에멘
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악조 노벨 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 단일 피임제가 고유하게 프로게스타겐 및 에스트로겐 활성을 조합한 활성 특징을 가지는 스테로이드 화합물인 것임을 특징으로 하는, 피임제를 매일 투여하기 위한 수단을 포함하는 피임 키트에 관한 것이다. 공지된 스테로이드 화합물의 포괄적 종류 중에서, 특히 모노세라피에 의한 피임에 사용하기 위한 생물학적 특성의 뛰어난 조합 특징을 나타내 보이는 스테로이드가 발견되었다. 이들 스테로이드는 하기 화학식 1을 만족시키는 스테로이드 및 그 전구 물질로 구성된 군 중에서 선택된다.
화학식 1
상기 식 중, 점선은 각각 선택적 추가 결합을 나타내는 것이다.

Description

신규 피임 키트{NEW CONTRACEPTIVE KIT}
많은 종래의 피임 키트는 가임 연령의 여성에게 2종의 다른 제제, 대개는 프로게스타겐 및 에스트로겐을 투여한다. 구체적 키트의 종류에 따라, 이들 제제는 다양한 방식으로 다양한 처방에 따라 투여할 수 있다. 가장 통상적인 키트는, 프로게스타겐과 에스트로겐 모두를 포함하는 일일 투여 단위를 이들 양 활성 물질의 양 및 비율이 다른 것으로 구별되는 하나 이상의 단계에서 통상 21 일간 연속적으로 투여하는 한편, 28일 사이클의 나머지 날에는 위약을 투여하거나 또는 비투약 간격을 제공하는 일명 "복합 피임" 유형의 피임 처방을 제공하는 키트이다.
단일 활성 물질을 제공하는 피임 키트는 공지되어 있다. 이들은 통상 "프로게스타겐만을 단독으로 투여하는" 유형이다. 그러한 "프로게스타겐만을 함유하는 환제"(POP)는 에스트로겐을 투여하지 않아도 된다는 이점을 갖는 한편, 불규칙적인 출혈 및 고유의 무월경으로부터 알 수 있듯이 사이클 조절이 종종 불만족스럽게 이루어진다는 단점이 있다.
따라서, 에스트로겐 성분을 함유시키는 것이 요구되는데, 이를 위해 통상 에티닐 에스트라디올을 투여한다. 당업계에서 복합 피임제의 몇몇 덜 바람직한 특성(지혈 및 암 위험과 관련된 특성)은 주로 이 에스트로겐 성분에 기인한 것이다. 본 발명의 목적은, 원하는 프로게스타겐 활성 및 원하는 에스트로겐 활성을 모두 포함하는 활성 특징을 가진 단일 화합물을 섭취함으로써 전술한 덜 바람직한 특성에 노출되는 일이 없이 양호한 사이클 조절을 유도하는 피임제를 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 에티닐 에스트라디올을 배제시킨 데 따른 이점을 가지면서 동시에 지질 특성에 대한 에티닐 에스트라디올의 바람직한 효과는 그대로 보유하는 피임제를 제공하는 것이다.
당업계에서, 에스트로겐 수용체 결합은 대개 에스트라디올과 같이 방향족 A 고리를 가지는 스테로이드와 관련하여 설명한다. 따라서, 예를 들어 안스테드 등의 문헌 [Steroids, 1997, vol. 62, pages 269-303]에 의한 조사 논문에서는 다양한 치환기를 보유하는 그러한 많은 스테로이드 구조체의 시험관 내 에스트로겐 수용체 결합을 설명하고 있다. 그러한 내용은 생체 내 활성과 무관하다는 것은 그렇다 하더라도, 다른 비방향족 구조의 에스트로겐 수용체 결합에 대한 어떠한 추론도 가능하지 않으며, 에스트로겐/프로게스타겐의 혼합 활성에 대해서는 거론하지도 않고 있다.
본 발명은 호르몬 피임 분야로서, 피임제를 매일 투여하기 위한 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 피임제로서의 사용과 관련하여 뛰어난 생물학적 특성을 가지는 특정의 스테로이드 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 "모노세라피(monotherapy), 즉 임신을 예방하는 데 필요한 활성을 자체 보유하는 단일 활성 물질을 가임(可姙) 연령의 여성에게 투여하는 것에 의한 피임에 사용하기에 적합한 특성을 가지는 화합물에 관한 것이다.
1. 개요
본 발명은, 단일 피임제가 고유하게 프로게스타겐과 에스트로겐 활성을 조합한 활성 특징을 가지는 스테로이드 화합물임을 특징으로 하는 피임제를 매일 투여하기 위한 수단을 포함하는 피임 키트를 제공한다. 또한, 본 발명은 고유하게 프로게스타겐과 에스트로겐 활성을 조합한 활성 특징을 가진 스테로이드 화합물을 이 화합물이 단일 피임제인 피임용 약학 제제의 제조에 사용하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1을 만족시키는 스테로이드, 그 전구 약물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군 중에서 선택된 스테로이드 화합물을 피임용 약학 제제의 제조에 사용하는 방법에 관한 것이다.
2. 상세한 설명
본 발명은 구체적으로 프로게스타겐 활성(P)과 에스트로겐 활성(E)을 동시에 비교적 높은 수준으로 가지는 희귀한 활성 특징을 보유하는 유형의 화합물을 의외적으로 발견함으로써 완성되기에 이르렀다. 따라서, 본 발명에 따른 키트에 사용하고자 하는 단일 피임제는 고유하게 프로게스타겐 활성과 에스트로겐 활성을 조합한 활성 특징을 에스트로겐 활성에 대한 알렌-도이지 시험(Allen-Doisy test)과 프로게스타겐 활성에 대한 맥파일 시험(McPhail test) 모두에서의 최소 활성 투여량(MAD)이 ≤250 ㎍/kg가 될 정도로 가지는 스테로이드 화합물이다. 용어 "단일 피임제"는 상기 상기 스테로이드가, 피임적 활성이 없는 소량으로 존재하는 임의의 다른 프로게스타겐 및/또는 에스트로겐과 조합되는 것을, 활성 특징의 미세한 조절에 요구되는 수준까지 방지하는 것으로 당업자들은 알고 있다. 혼합된 특징의 스테로이드가 존재하는 유일한 활성 화합물인 것이 바람직하다.
본 발명의 적당한 화합물로는 하기 화학식 1을 만족시키는 화합물이 있다.
상기 식 중,
점선은 각각 선택적 추가 결합을 나타내는 것이다.
하나의 실시 형태에서, 본 발명은 피임용 약학 제제의 제조에 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 또다른 실시 형태에서, 본 발명은 피임제로서 상기 스테로이드 중 임의의 하나를 매일 투여하기 위한 수단을 포함하는 피임 키트에 관한 것이다. 또다른 실시 형태에서, 본 발명은 전술한 스테로이드 화합물 유효량을 가임 연령의 여성에게 투여하는 단계를 포함하는 피임 방법을 제공한다. 본 발명은 화학식 1의 화합물, 그 전구 약물, 즉 투여시, 치환기가 화학식 1의 활성 화합물로 용이하게 대사되거나, 또는 상기 화학식 1의 활성 화합물로 용이하게 분해되는 관련 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 가장 통상적인 전구 약물과 함께 하기 화학식 2를 만족시키는 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
점선은 각각 선택적 추가 결합이고, Y는 (H,H),(O),(N-OH) 또는 (H,OH)를 나타내는 것이며, X는 (-H) 또는 (-C2∼C7아실), 예를 들어 -C(=O)CH3를 나타내는 것이다. 3-케토 화합물, 즉 Y가 (O)인 화합물이 바람직하다. 탄소 원자 번호 3의 치환기에 대한 다른 가능성은, 이들이 바람직한 3-케토 화합물의 전구 물질(전구 약물)이라는 것을 본 발명에 따른 이들의 주요 특징으로서 갖는다. X 치환기에도 유사한 고려 사항이 적용되며, 이때 선택적 에스테르기는 바람직한 화합물의 전구 물질이고, OX 기는 OH이다. 명료성을 위해, 이하에서는 본 발명을 화학식 1의 활성 화합물을 참조하여 설명하기로 하나, 적어도 화학식 2와 관련하여 기재한 전구 약물도 포함하는 것으로 이해해야 한다.
바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 화합물은 하기 화학식 3의 (11β,17α)-11-에틸-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온(Org 4060)이다.
이 화합물은 미국 특허 제3,325,520호에서는 혼합물의 일성분으로서, 미국 특허 제5,710,144호에서는 폐경 후의 합병증 치료 약물로서, 그리고 영국 특허 제1,190,240호에서는 다른 스테로이드의 합성을 위한 출발 화합물로서 공지되어 있는 것으로, 이 화합물은 피임에 사용하기 상당히 바람직한 특성을 가지고 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시 형태는 하기 화학식 4를 만족시키는 화합물이다.
이 화합물 (11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온(Org 4325)은 미국 특허 제4,292,251호로부터 공지된 스테로이드 화합물류에 속한다. 이 특허 문헌은 가능한 범위의 특성을 가진 화합물군을 기재하고 있다. 상기 특허 문헌은 특이적 혼합 E/P 특징을 가지는 화합물이나 모노세라피 피임에 대해서는 전혀 언급하지 않았다. 이 바람직한 실시 형태에서, 본 발명은 미국 특허 제4,292,251호로부터 공지된 구조적 관련 화합물과 비교했을 때 생물학적 특성면에서 특이적 차이를 나타내 보이는 화합물을 제공한다. 이러한 큰 차이, 즉 의외적인 혼합된 E/P 특징은 Org 4325, 그 전구 약물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 모노세라피 피임에 사용하기 상당히 적합하게 해준다.
본 발명에 따르면, 모노세라피에 의한 피임에 상기 스테로이드를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명에 따른 스테로이드의 뛰어난 생물학적 특성은 이들 스테로이드 중 임의의 하나를 또다른 활성 물질, 예를 들어 프로게스타겐 스테로이드 또는 에스트로겐 스테로이드와 조합하는 경우에 얻을 수 있는 것임을 당업자들은 명백히 알 것이다.
또한, 본 발명은 프로게스타겐과 에스트로겐 특성을 모두 가진 단일 활성 물질을, 예를 들어 18일 내지 30일, 바람직하게는 21일 내지 25일 동안 투여하고, 사이클의 나머지 날은 "비투약" 또는 위약 간격으로 하는 피임 키트를 제공한다. 주로, 일수(日數)를 임의로 다르게 정할 수도 있으나, 실용성 면에서 그다지 바람직하지 않다. 또한, 비투약 또는 위약 간격을 없애고, 다시 말하면 전술한 혼합된 에스트로겐/프로게스타겐 화합물을 연속(매일) 투여할 수도 있다. 따라서, 상기 화합물의 몇가지 이점을 이용할 수도 있으나, 그러한 연속 처방은 고유의 무월경증을 유도하기 때문에 비투약 또는 위약 간격을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 키트는 별개의 활성을 가진 성분들의 조합보다는 "모노세라피"에 의한 피임을 제공하나, 조합된 피임제에 상응하는 피임 효과 및 사이클 조절을 얻을 수 있도록 에스트로겐 성분을 포함한다. 비투약 또는 위약 간격은 소퇴 출혈(withdrawal bleeding)을 유도하는데, 이는 통상적으로 특히 원래의 사이클이 가능한 그대로 유지되고, 임신이 되지 않았다는 확신을 주기 때문에 바람직한 것으로 간주된다.
본 발명의 스테로이드는 다양한 방식으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 지속적인 투여를 위한 수단을 선택할 수 있으나, 투여 수단이 연속적인 일일 투여 단위, 특히 경구 투여용 정제 형태인 경우에 바람직하다.
용어 "투여 단위"는 통상적으로 각각 원하는 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유하는 인간을 위한 단일 투여 형태로서 적합한 물리적 분리 단위, 예를 들어 정제, 환제, 분말, 좌약, 캡슐 등을 칭하는 것이다.
그러한 투여 단위를 제조하기 위한 방법 및 조성물은 당업자들에게 알려져 있다. 예를 들어, 활성 물질을 함유하는 정제 및 환제를 제조하는 통상의 기술은 표준 참조 문헌인 게나로 등의 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture]에 기재되어 있다.
투여 단위, 예를 들어 정제를 제조하는 경우, 통상의 첨가제, 예를 들어 충전제, 색소, 중합체 결합제 등의 사용이 고려된다. 통상적으로, 활성 화합물의 작용을 방해하지 않는 임의의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 하나 이상의 조성물에 사용할 수 있다.
조성물과 함께 투여할 수 있는 적당한 담체로는 적당량으로 사용되는 젖당, 전분, 셀룰로즈 유도체 등이 있다. 담체로는 젖당이 바람직하다. 또한, 담체의 혼합물도 사용할 수 있다.
본 발명의 키트 제조 방법은 프로게스타겐 및 에스트로겐 활성을 가진 전술한 1 종 이상의 스테로이드 화합물 소정량과, 임의로 또다른 에스트로겐 또는 프로게스타겐 스테로이드를 소정량의 부형제와 혼합하는 단계, 및 이 혼합물을 투여 단위로 전환시키는 단계를 포함한다. 산출되는 키트는 임의 개수의 일일 투여 단위를 포함할 수도 있으나, 통상적으로 18개 내지 30개, 바람직하게는 20개 내지 28개의 일일 투여 단위를 가짐으로써 정해진 생리 주기 길이에 적합하게 되어 있다. 바람직한 키트는 인간의 정상 생리 주기에 적합한 형태이고, 상기 일일 연속 투여 단위 21개 내지 25개, 가장 바람직하게는 21개와 임의로 총 28개 내지 32개의 일일 투여 단위를 구성하기 위한 또다른 위약 투여 단위를 포함하는 것이 바람직하다.
상기 혼합물을 투여 단위로 전환시키는 과정은 통상적으로 상기 혼합물을 정제로 성형하거나, 캡슐에 건조된 혼합물을 채워 넣거나, 또는 캡슐에 습윤 혼합물을 채워 넣는 과정을 수반한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 스테로이드를 투여하기 위한 수단은 또한 일일 정제 이외의 다른 형태, 예를 들어 삽입물 또는 질내 물품, 예를 들어 질내 링 또는 또다른 유형의 서방형 장치일 수도 있다.
서방형 장치, 예를 들어 삽입물 또는 질내 링을 제조하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 이와 관련해서는 조지 헬러의 문헌 [Drug Delivery in the Plastics Age, in "Innovations in Drug Delivery", Tom Sam and Jasper Fokkens ed., pages 134-145]을 참고한다. 바람직한 피임 삽입물은 유럽 특허 제303 306호를 참고한다. 2종의 물질을 방출시키는 질내 고리의 많은 디자인은 당업자들이 알고 있다. 본 발명에 사용할 수 있는 바람직한 고리형 약물 전달 시스템은 혼합 특징의 스테로이드 화합물을 생리학적으로 요구되는 양으로 직접 방출시킬 수 있는 양으로 함유하는 열가소성 중합체 코어를 포함하는 하나 이상의 구획을 포함한다.
본 발명에 따른 스테로이드의 일일 투여량은 최대 1 mg일 수도 있으며, 통상적으로는 50∼500 ㎍, 바람직하게는 100∼300 ㎍이다. 화학식 3 및 화학식 4에 따른 화합물의 경우, 투여량은 50∼250 ㎍/일이 바람직하고, 100∼200 ㎍/일이 더욱 바람직하다. 모노세라피 피임의 경우 가장 바람직한 일일 투여량은 140∼160 ㎍/일이다. 선택적 추가 결합이 모두 존재하지 않는 화학식 1을 만족시키는 화합물인 Org 37678의 경우, 투여량은 통상적으로 1.5배 내지 2배 더 많으며, 200∼300 ㎍인 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 스테로이드는 미국 특허 제5,710,144호 및 미국 특허 제4,292,251호의 교시 내용에 따라 제조할 수 있다.
이하에서는 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다.
실시예 1
(11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온은 다음과 같이 (11β)-11-에테닐에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 제조하였다.
i) 585 ml의 무수 THF 중의 57.5 g 의 칼륨 t-부톡사이드 현탁액을 0℃로 빙냉시킨 후, 이 혼합물에 2 시간 동안 아세틸렌을 통과시키고, 이 시점에서 빙조를 제거하였다. 이어서, 156 ml의 무수 THF 중의 15 g의 (11β)-11-에테닐에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈) 용액을 적가하고, 생성된 혼합물에 실온에서 아세틸렌을 통과시켰다. 2 시간 후, 350 ml의 염화나트륨 포화 수용액을 서서히 첨가하고, 생성되는 혼합물은 약 2%의 피리딘을 함유하는 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 혼합된 추출물은 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 2회, 염화나트륨 포화 수용액(염수)으로 1회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켜 (11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레근-5-엔-20-인-3-온 시클릭(1,2-에탄디일 아세탈) 16.2 g을 얻었다.
ii) 870 ml의 아세톤 중의 (11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레근-5-엔-20-인-3-온 시클릭(1,2-에탄디일 아세탈) 용액에 44 ml의 4N HCl을 첨가하고, 산출되는 혼합물을 실온 및 질소 대기 하에 3시간 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3.5ℓ의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 혼합된 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 1회, 물로 2회, 염화나트륨 포화 수용액(염수)으로 1회 세정한 후 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 물질 14.0 g을 얻었다. 이 미정제 생성물을 염화메틸렌과 아세톤의 혼합물로부터 2회 결정화하였다(K1: 1.2 g, K2: 4.8 g). 제2 결정화의 모액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(톨루엔:에틸 아세테이트 = 8:2)를 통해 정제하여 생성물 3.8 g을 더 얻었다. 이 물질을 K1및 K2와 혼합하고, 50 ml의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 4 시간 동안 환류시키고, 5℃ 하에 60 시간 동안 냉각시킨 다음, 3 ml의 냉각된 디에틸 에테르로 세정한 후 결정을 여과를 통해 수거하였다(9.0 g). 이 과정을 2회 반복해도 생성물의 순도가 향상되지 않기 때문에, 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:아세톤 = 7:3)를 최종 정제 단계로 이용하여 순수한 (11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온 6.3 g 을 얻었다. M.p. 186.8℃. [α]D 20= +29.5。(c = 1, 에탄올).
실시예 2
(11β,17α)-17-아세틸옥시-11-에테닐-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온은 다음과 같이 (11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온으로부터 제조하였다.
4.6 ml의 무수 아세트산 중의 460 mg의 (11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온 용액에 156 mg의 파라-톨루엔설폰산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온 및 질소 대기 하에 4시간 30분동안 교반하였다. 이어서, 0.4 ml의 36% HCl을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 미정제 혼합물을 46 ml의 물에 붓고, 염화메틸렌으로 4회 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 혼합된 추출물은 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액(염수)으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켜 여전히 상응하는 3-아세틸옥시-3,5-디엔으로 오염되어 있는 미정제 생성물을 얻었다.
이 미정제 생성물을 28 ml의 아세톤과 0.2 ml의 36% HCl의 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액은 실온 하에 24 시간 동안 교반하였다(3 시간 및 7 시간 30분 후에, 물 0.7 ml을 첨가하였다), 이어서, 36% HCl 0.2 ml를 더 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온 하에 밤새 1회 더 교반하였다. 최종적으로, 미정제 혼합물을 275 ml의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 혼합된 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액(염수)으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 550 mg을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(톨루엔:에틸 아세테이트 = 4:6)로 정제하여 순수한 (11β,17α)-17-아세틸옥시-11-에테닐-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온 165 mg을 비결정형 고형물로 얻었다.
M.p. 141.1∼161.1℃. [α]D 20= -1。(c = 0.5, 디옥산).
실시예 3
(3E/Z,11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3온 옥심은 다음과 같이 (11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온으로부터 제조하였다.
2.6 ml의 피리딘 중의 500 mg의 (11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온 용액에 1.18 g의 히드록실아민·HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온 및 질소 대기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 46 ml의 물에 붓고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 혼합된 추출물을 물, 염화나트륨 포화 수용액(염수)으로 세정한 후, 감압 하에 농축시켜 미정제 (3E/Z,11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온 옥심 480 mg을 얻었다.
염화메틸렌으로 결정화하여 3E-옥심과 3Z-옥심의 85:15 혼합물 260 mg을 얻었다.
M.p. 257℃. [α]D 20= +58.4。(c = 0.5, 디옥산).
실시예 4
(11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레근-4,20-디엔-3-온은 다음과 같이 (11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온으로부터 제조하였다.
25 분 동안 수소 가스로 예비 처리한 15 ml의 에탄올 중의 175 mg의 린들라 촉매 현탁액에 5 ml의 에탄올 중의 500 mg의 (11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 대기압 하에 수소화시켰다. 이어서, 미정제 혼합물을 디칼라이트 상에서 여과하여 촉매를 제거한 후, 여액은 감압 하에 농축시켰다. 정지상으로서 질산은 침지된 실리카를 사용하여 톨루엔/에틸 아세테이트(4/6)에 의한 플래쉬 크로마토그래피를 통해 미정제 생성물을 정제하여 순수한 (11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레그나-4,20-디엔-3-온 162 mg을 비결정형 고형물로 얻었다.
M.p. 62.9∼70.3℃. [α]D 20= +74.1。(c = 0.5, 디옥산).
실시예 5
(3α,11β,17α)-11-에테닐-19-노르프레근-4-엔-20-인-3,17-디올 및 (3β,11β,17α)-11-에테닐-19-노르프레근-4-엔-20-인-3,17-디올은 다음과 같이 (11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온으로부터 제조하였다.
25 ml의 무수 THF 중의 2.0 g의 (11β,17α)-11-에테닐-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온 용액에 3.14 g의 Li(OtBu)3AlH를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온 및 질소 대기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액(염수)으로 세정한 후 감압 하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 디클로로메탄/아세톤(95/5)에 의한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 디이소프로필 에테르로 결정화하여 100 mg의 순수한 (3α,11β,17α)-11-에테닐-19-노르프레근-4-엔-20-인-3,17-디올 및 700 mg의 순수한 (3α,11β,17α)-11-에테닐-19-노르프레근-4-엔-20-인-3,17-디올을 얻었다.
3α-이성체: M.p. 178.5∼179.1℃
3β-이성체: M.p. 147.6∼148.2℃
실시예 6
(11β,17α)-11-에틸-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온은 다음과 같이 (11β)-11-에테닐에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 비스(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 제조하였다.
i) 3.5 ℓ의 무수 테트라히드로푸란 중의 100 g의 상기 비스아세탈 용액에 산화플라티늄(IV) 5 g을 첨가하고, 수소가 더이상 흡수되지 않을 때까지 이 혼합물을 실온 하에 수소화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 잔류물을 테트라히드로푸란으로 2회 세정한 후, 여액을 혼합하고, 혼합된 여액은 감압 하에 농축시켜 미정제 결정형 (11β)-11-에틸에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 비스-(1,2-에탄디일 아세탈) 93 g을 얻었으며, 이것은 더이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
ii) 이전 단계에서 얻은 디케탈(10 g)을 50 ml의 아세톤에 현탁시켰다. 이 현탁액에 6.7 ml의 물과 3.3 ml의 황산으로 구성된 용액을 주의깊게 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 100 ml의 물 중의 20 g의 아세트산나트륨 용액에 부었다. 이 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과 제거하고, 그 잔류물은 세정액이 중성이 될때까지 물로 세정하였다. 이어서, 잔류물을 수거하고 건조시켜 미정제 (11β)-11-에틸에스트르-4-엔-3,17-디온 7.5 g을 얻었는데, 이것은 더이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
iii) 100 ml의 무수 테트라히드로푸란 중의 16.5 g의 칼륨 t-부톡사이드 현탁액에 아세틸렌 가스를 2 시간 동안 통과시켰다. 이 현탁액에 50 ml의 무수 테트라히드로푸란 중에 이전 단계에서 얻은 디케톤 10 g을 용해시킨 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하면서, 아세틸렌을 연속적으로 통과시켰다. 이어서, 30 ml의 물 중의 15 ml의 황산 용액을 주의깊게 첨가하고, 이 혼합물을 다시 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 250 ml의 물 중의 40 g의 아세트산나트륨 4 g의 용액을 서서히 첨가한 후, 이 혼합물을 15 분 동안 75℃에서 가열하였다. 이어서, 유기 용매를 증류 제거하고, 잔류물은 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 형성시켜, 여과를 통해 이것을 제거한 후 600 ml의 톨루엔에 용해시켰다. 활성 목탄을 첨가하고, 이 혼합물을 65℃로 가열한 후, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 에탄올/물로 재결정화시켜 6.5 g의 (11β,17α)-11-에틸-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온을 얻었다.
M.p. 222℃. [α]D 20= -16.1。(c = 1, 디옥산).
비교예
(A) 미국 특허 제4,292,251호의 실시예 II(b)와 동일
(B) 미국 특허 제4,292,251호의 실시예 XIII(실시예 VI(a) 및 (b)의 방법 포함)와 동일.
약학적 조제예
본 발명에 따른 스테로이드를 함유하는 약학 조성물을 제조하였다. 예시를 위해, 실시예 6의 화합물(Org 4060)을 선택하였다. 이 화합물을 표준 방식으로 나머지 성분들과 혼합하고, 이 혼합물을 과립화하였다. 그 조성은 다음과 같았으며, Org 4325를 비롯한 다른 화합물에도 동일한 배합예를 적용시킬 수 있다.
Org 4060(활성 성분) 1∼10 중량%
옥수수 전분(붕해제) 15 중량%
히드록시 프로필 셀룰로즈(결합제) 3 중량%
젖당 200 M(희석제) 적당량
총 100 중량%
시험예 A
본 발명에 따른 화합물인 몇개의 스테로이드와 본 발명에 따른 것이 아닌 화합물을 관련 생물학적 특성, 즉 프로게스타겐 활성 및 에스트로겐 활성에 대해 시험하였다. 프로스타겐 활성은 맥파일 시험을 통해, 에스트로겐 활성은 알렌-도이지 시험을 통해 측정하였다. 양 시험 모두 당업계에 공지된 것으로서, 다음과 같이 설명할 수 있다.
맥파일 시험
자궁 내막 조직의 분화를 조직학적으로 등급화하여 프로게스타겐 활성 면에서 시험 화합물을 평가하는 데 사용되는 토끼의 생체 내 시험.
토끼를 8 일 동안 에스트라디올로 초기 항원 처리한 후, 프로게스타겐 화합물을 5 일 동안 경구 투여하였다. 이어서, 토끼를 안락사시킨 후(토끼 1 마리당 60 mg의 펜토바비톤을 정맥 내 투여), 각 자궁 호른(horn)의 2개의 다른 부분의 헤마톡실린-에오신 염색된 횡근 절편을 준비하였다. 프로게스틴 의존적 자궁 내막 발육 상태를 현미경으로 평가한 후 0 내지 4 등급으로 분류하였다{반 데어 비스 제이 및 드 비서, 제이의 문헌 [Endocrinological studies with desogestrel, Drug Res, 33: 231-236, 1983] 참조}.
알렌-도이지 시험
질도말 표본 상의 질내 상피 세포 각질화 정도를 등급화하여 에스트로겐 활성 면에서 시험 화합물을 평가하는 데 사용되는 래트의 생체 내 시험.
성숙한 암컷 래트를 난소 절제한 후, 3주째 1회 투여량의 1 ㎍의 에스트라디올(1일)로 초기 항원 처리하였다. 초기 항원 처리하고 7일 후, 시험 화합물을 8일 째 1회, 그리고 9일째에 2회 투여하였다. 10일째 오후, 11일째 2회, 다시 12일 아침에 다시 한번 질도말 표본을 취하였다. 표본을 김사(Giemsa)로 염색한 후, 양성 도말 개수를 측정하였다{반 데어 비스 제이 및 드 비서, 제이의 문헌 [Endocrinological studies with desogestrel, Drug Res, 33: 231-236, 1983] 참조}.
결과
시험 결과는 이하의 표에 제시하였다.
화합물 구조 맥파일(㎍/kg) 알렌-도이지(㎍/kg)
비교예 A(Org 4433) 63∼125 2000
비교예 B(Org 10436) 〉 1000 〉 125
실시예 6(Org 4060) 250 63∼125
실시예 4(Org 37678) 125 250
실시예 1(Org 4325) 63∼125 32
시험예 B
실시예 6의 화합물을 원숭이 연구에 사용하였다.
규칙적인 생리 주기가 입증된 성숙한 암컷의 절단 꼬리 원숭이(Macaca Arctoides)를 사용하였다. 이 원숭이를 약 35 마리의 암컷 원숭이와 한 마리의 정관 수술 받은 수컷으로 구성된 군집에 가두었다. 실험은 "동물 사용 협회'(DEC, AEP nr.EP97A0801PV E)에서 승인하였다. 이들 원숭이 중 3마리에 실시예 6의 화합물을 1일 8 ㎍/kg의 투여량으로 투여하였다. 생리 첫날을 사이클의 1일로 간주하고, 실험은 예비 처리 조절 사이클(실험 1일째) 하에 시작하였다. 처리 사이클의 2일 째에 처리(매일)를 시작하여 22일째 까지 계속하였다. 화합물은 케타민(등록상표, 투여량은 원숭이에 따라 결정, 근육내 투여, ≤ 10 mg/kg)으로 가볍게 마취시킨 상태에서 카테터를 통해 경구 투여하였다. 투여 후, 원숭이를 개별적으로 가두어 의식을 회복시킨 후 구토 여부를 체크하였다. 2 시간 후, 원숭이를 상기 군집에 되돌려 보냈다. 처리 사이클의 생리(의 예상 기간) 후에는 후처리 사이클을 시작하였다. 에스트라디올 및 프로게스테론 수준의 분석을 위한 혈액 샘플은 실험 전반에 걸쳐 1 주일에 2회(월요일과 목요일) 취하였다. 혈액 샘플은 배큐테이너 관(베노젝트)을 사용하여 대퇴정맥으로부터 취하였다. 또한, 면 팁 도포기를 사용하여 질내 면봉을 매일 채취하여 주기를 관찰하였다. 질내 출혈도는 명백한 출혈(등급 = +)과 소량의 출혈(등급 = ±)로 분류하였다.
실시예 6의 화합물을 투여한 모든 원숭이는 배란 억제를 나타내 보였다. 3마리 중 2마리는 소퇴 출혈을 나타내 보였고, 간헐적 출혈을 보이는 것은 없었다. 이들 결과는, 이 혼합된 E/P 화합물이 피임제로서 상당히 적합하다는 것, 즉 배락 억제 효과가 우수하고, 별도의 에스트로겐을 사용할 필요가 없는 한편, 출혈 패턴 및 사이클 조절이 양호하다는 것을 말해준다.

Claims (16)

  1. 단일 피임제가 고유하게 프로게스타겐 및 에스트로겐 활성을 조합한 활성 특징을 가지는 스테로이드 화합물인 것을 특징으로 하는, 피임제를 매일 투여하기 위한 수단을 포함하는 피임 키트.
  2. 제1항에 있어서, 스테로이드 화합물은 하기 화학식 1을 만족시키는 스테로이드, 그 전구 물질 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 피임 키트:
    화학식 1
    상기 식 중, 점선은 각각 선택적 추가 결합을 나타내는 것이다.
  3. 제2항에 있어서, 스테로이드 화합물은 하기 화학식 3을 만족시키는 스테로이드, 그 전구 물질 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 피임 키트:
    화학식 3
  4. 제2항에 있어서, 스테로이드 화합물은 하기 화학식 4를 만족시키는 스테로이드, 그 전구 물질 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 피임 키트.
    화학식 4
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 매일 투여하기 위한 수단은 각각 100∼300 ㎍의 스테로이드를 함유하는 18개 내지 30개의 연속 일일 투여 단위 형태인 것임을 특징으로 하는 피임 키트.
  6. 제5항에 있어서, 일일 투여 단위의 개수가 21개 내지 25개인 것을 특징으로 하는 피임 키트.
  7. 제6항에 있어서, 총 28개 내지 32개의 일일 투여 단위를 구성하는 위약 투여 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는 피임 키트.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 연속 일일 투여 단위는 경구 투여용 정제인 것을 특징으로 하는 피임 키트.
  9. 고유하게 프로게스타겐 및 에스트로겐 활성을 조합한 활성 특징을 가지는 스테로이드 화합물을 이 화합물이 단일 피임제인 피임용 약학 제제의 제조에 사용하는 방법.
  10. 하기 화학식 1을 만족시키는 스테로이드, 그 전구 물질 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군 중에서 선택된 스테로이드 화합물을 피임용 약학 제제의 제조에 사용하는 방법:
    화학식 1
    상기 식 중, 점선은 각각 선택적 추가 결합을 나타내는 것이다.
  11. 제10항에 있어서, 스테로이드 화합물이 하기 화학식 2를 만족시키는 스테로이드 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 2
    상기 식 중,
    점선은 각각 선택적 추가 결합이고, Y는 (H,H),(O),(N-OH) 또는 (H,OH)를 나타내는 것이며, X는 (-H) 또는 (-C2∼C7아실)이다.
  12. 제11항에 있어서, 스테로이드 화합물은 하기 화학식 3을 만족시키는 스테로이드, 또는 그 전구 물질 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 3
  13. 제11항에 있어서, 스테로이드 화합물은 하기 화학식 4를 만족시키는 스테로이드 또는 그 전구 물질 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 4
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약학 제제가 모노세라피 피임제인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 화학식 1을 만족시키는 스테로이드 및 그 전구 물질로 구성된 군 중에서 선택된 스테로이드 화합물 유효량을 가임 연령의 여성에게 투여하는 단계를 포함하는 피임 방법.
  16. 제15항에 있어서, 21일 내지 25일의 연속 기간 동안 화학식 3을 만족시키는 화합물 100∼300 ㎍을 투여한 후, 3일 내지 7일 동안의 비투약 또는 위약 간격을 갖는 것을 특징으로 하는 피임 방법.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4134599A (en) * 1998-04-07 1999-10-25 Akzo Nobel N.V. Progestogen-only contraceptive kit
CZ2002831A3 (cs) * 1999-09-06 2002-05-15 Akzo Nobel N. V. Nearomatické estrogenní steroidy
SK882003A3 (en) 2000-07-28 2003-07-01 Akzo Nobel Nv 16alpha-substituted steroid compounds, pharmaceutical composition comprising same and their use
WO2003077927A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfatase inhibiting progestogen-only contraceptive regimens
JP2005519962A (ja) * 2002-03-11 2005-07-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ スルファターゼを阻害する継続的プロゲストゲン避妊レジメン
UA89964C2 (ru) 2004-09-08 2010-03-25 Н.В. Органон 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7701384A (nl) * 1977-02-10 1978-08-14 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroiden van de oestraanreeks.
DE4227989A1 (de) * 1992-08-21 1994-06-09 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel
ZA94715B (en) * 1993-02-08 1994-10-24 Akzo Nv Steroids for treating menopausal complaints

Also Published As

Publication number Publication date
NO20004492L (no) 2000-09-08
JP2002506014A (ja) 2002-02-26
PL343428A1 (en) 2001-08-13
HUP0101007A3 (en) 2002-02-28
WO1999045886A3 (en) 1999-12-02
WO1999045886A2 (en) 1999-09-16
CO5070598A1 (es) 2001-08-28
NO20004492D0 (no) 2000-09-08
IL137541A0 (en) 2001-07-24
EP1061928A2 (en) 2000-12-27
AR018313A1 (es) 2001-11-14
PE20000330A1 (es) 2000-05-16
ID25621A (id) 2000-10-19
RU2225714C2 (ru) 2004-03-20
CN1292702A (zh) 2001-04-25
TR200002593T2 (tr) 2000-12-21
BR9908605A (pt) 2001-04-24
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