CZ290612B6 - Antikoncepční činidlo a sloučeniny pro antikoncepci - Google Patents

Antikoncepční činidlo a sloučeniny pro antikoncepci Download PDF

Info

Publication number
CZ290612B6
CZ290612B6 CZ19942780A CZ278094A CZ290612B6 CZ 290612 B6 CZ290612 B6 CZ 290612B6 CZ 19942780 A CZ19942780 A CZ 19942780A CZ 278094 A CZ278094 A CZ 278094A CZ 290612 B6 CZ290612 B6 CZ 290612B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydroxy
administration
phenylene
female
hydroxyprop
Prior art date
Application number
CZ19942780A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ278094A3 (en
Inventor
Krzysztof Chwalisz
Walter Elger
Karin Schmidt-Gollwitzer
Eckhard Ottow
Ulrich Klar
Horst Michna
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25914813&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ290612(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE4216004A external-priority patent/DE4216004B4/de
Priority claimed from DE19924216003 external-priority patent/DE4216003A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ278094A3 publication Critical patent/CZ278094A3/cs
Publication of CZ290612B6 publication Critical patent/CZ290612B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigation Of Foundation Soil And Reinforcement Of Foundation Soil By Compacting Or Drainage (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Nozzles (AREA)
  • Mixers With Rotating Receptacles And Mixers With Vibration Mechanisms (AREA)

Abstract

Použití kompetitivního progesteron antagonisty pro výrobu farmaceutického činidla pro antikoncepci u samic v dávkovém množství, které je menší než dávka, inhibující ovulaci a menší než dávka vyvolávající potrat a které je účinné k inhibování tvorby endometriálních žláz a růstu epitelu a/nebo inhibici funkce žláz, která je nezbytná pro úspěšnou implantaci, pro podání během folikulární fáze menstruačního cyklu samice a popřípadě také v luteální fázi.ŕ

Description

Antikoncepční činidlo a sloučeniny pro antikoncepci
Oblast techniky
Vynález se týká antikoncepčního činidla a sloučenin pro antikoncepci. Podle vynálezu se používá kompetitivního progesteron antagonisty a nových progesteron antagonistů vhodných k tomuto účelu
Dosavadní stav techniky
Při inhibování tvorby endometriálních žláz a růstu epitelu není implantace oplodněného vajíčka do dělohy možná (inhibice příjmu dělohy). Proto je možno použít pro antikoncepci u samic kompetitivní progesteron antagonist.
RU 486, což je 1 l[3-(3-[4-N,N-(dimethylamino)fenyl]-17[3-hydroxy-17a-propinyl-estra4,9(10)-dien-3-on, viz EPA-0 057 115, a jiné Ιΐβ-aryl nebo 1 ip,19-arylen-substituované steroidy jsou sloučeniny které mohou vytlačit progesteron a glukokortikoidy z jejich odpovídajících receptorů. Tyto látky jsou farmakologicky významné svými silnými progesteron- a glukokortikoid-antagonistickými účinky. Tyto vlastnosti určují jejich dřívější praktické terapeutické použití. Látka RU 486 je vhodná například jako progesteron antagonista pro terapeutické ukončení těhotenství a jako glukokortikoidní antagonista pro léčbu Cushingova syndromu jako následku patologicky zvýšené sekretomí aktivity suprarenálního kortexu. Abortivní dávka RU 486 a 200 až 600 miligramů na samici.
Z dosavadního stavu techniky je také již delší dobu známo, že kompetitivní progesteron antagonisté jsou schopni inhibovat ovulaci u různých živočišných druhů a u žen (viz
Collins a kol., „Blockade of the spontaneous mid-cycle gonadotropi surge in monkeys by RU 486; A progesteron antagonist or agonist“, J. Clin. Metab., 63:1270-1276 (1986);
Croxatto, H.B., „Salvatierra 1990 Cyclic use of antigestagens for fertility control“, Illrd Intemational Symposium on Contraception, Heidelberg, June 19-23, 1990;
Danford a kol., „Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition, III. Preliminary observations on once weekly administration“, Contraception 40: 195-200 (1989);
Kekkonen a kol., „Lahteoenmáki P 1990 Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and syntehtic progestin“, Fertil Steril [Fertile Sterile] 53,4747;
Puri a kol., „Gonadal and pituitary responses to progesterone antagonist ZK 98 299 during the follicular phase of the menstrual cycle in bonnet monkeys“, Contraception 39, 2: 227-243 (1989);
Puri a kol., „Contraceptive potential of progesterone antagonist ZK 98 734: Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum function in bonnet monkeys“. In Moudgal a kol., (eds) (1990).
V patentu Spojených států amerických č. 7 764 513 se uvádí, že schopnost příjmu endometria pro implantaci (implantační okno) může být posunuta (zpožděna) podáním kompetitivního progesteron antagonisty samici pro zvýšení pravděpodobnosti úspěšné implantace in vitro oplodněného vajíčka.
- I CZ 290612 B6 β, 19-o-fenylen-můstkové steroidy, které vykazují zvláště silnou kompetitivní progesteron antagonistickou účinnost v případě žádoucího snížení antiglukokortikoidní účinnosti vzhledem ke srovnávací sloučenině 1 l|3-[4-N,N-(dimethylamino)fenyl]-17p-hydroxy-17a-propin-l-yl4,9(10)estra-dien-3-onu (RU 486, viz EPA-0 057 115, byly poprvé popsány v patentu Spoje5 ných států amerických č. 5 095 129. Nové sloučeniny podle předmětného vynálezu (sloučeniny I a II) spadají do rozsahu obecného vzorce I sloučenin podle výše uvedeného patentu Spojených států amerických č. 5 095 129, ale nejsou zde uvedeny jmenovitě nebo v příkladech.
Dávka kompetitivního progesteron antagonisty, která má inhibiční účinek pokud se ty če ovulace, 10 závisí na organizmu, pro který je používána. V případě RU 486 je to 50 až 100 miligramů pro ženu (Croxatto a kol., viz výše, Ledge a kol. (1992) Inhibition of ovuation using very low dose mifepristone; Abstract: Second Congress of the European Society of Contraception. Látka RU 486 vykazuje malou nebo žádnou disociaci svých centrálních a endometriálních účinků u lidí (Ledge a kol., Terra Symposium on Progesterone Antagonists. květen 25-29, 1992, Mohouk, 15 N.Y.).
„LH+2“ ošetření pro inhibici implantace bylo navrženo (Swahn a kol., „The effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattem, hormonal parameters and endometrium, „Human Reproruction 5, 4:402-408 (1990)): 2 dny po LH píku (LH = luteinizující 20 hormon) v menstruačním cyklu (objevení se LH píku odpovídá době ovulace) samice (to znamená 14, 15 nebo 16 den), se jednou podá dávka látky RU 486 inhibující ovulaci. Účinná sloučenina se takto podává pouze po dobu ovulace v luteální fázi menstruačního cyklu (luteální antikoncepce).
Z poslední doby je známo, že endometriální desynchronizace u samice bez hormonálních změn (koncentrace progesteronu a estradiolu) může být dosaženo u kompetitivního progesteron antagonisty RU 485, jestliže se tato látka podává 5. a 8. den po objevení se LH píku v menstruačním cyklu (dávka v každém případě 10 miligramů, perorálně) (Kettel a kol., 1992). Spolehlivé antikoncepce bez inhibice ovulace nemůže být dosaženo, je-li kompetitivní progesteron antago30 nista podáván až po dosažení LH píku v menstruačním cyklu.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že kompetitivní progesteron antagonisté jsou schopni při dávkovém režimu, který neinhibuje ovulaci nebo nevyvolává potrat, inhibovat tvorbu endometriálních žláz v luteální fázi menstruačního cyklu a tím je možno dosáhnout antikoncepce, jestliže se podání dávky provede alespoň jednou před a popřípadě také po objevení se LH píku.
Podstatou předmětného vynálezu je použití kompetitivního progesteron antagonisty pro výrobu farmaceutického činidla pro antikoncepci u samic v dávkovém množství, které je menší než dávka, inhibující ovulací a menší než dávka vyvolávající potrat a které je účinné kinhibování tvorby endometriálních žláz a růstu epitelu a/nebo inhibici funkce žláz, která je nezbytná pro úspěšnou implantaci, pro podání během folikulámí fáze menstruačního cyklu samice a popřípadě 45 také v luteální fázi.
Výhodně se toto podání provádí pouze během folikulámí fáze menstruačního cyklu. Rovněž je výhodné, jestliže se podání provádí jak během folikulámí fáze tak i luteální fáze menstruačního cyklu.
Uvedené podání se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí perorálně jednou týdně během každého týdne menstruačního cyklu.
Uvedeným kompetitivním progesteron antagonistou je ve výhodném provedení podle vynálezu:
P(3-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-l 7P~hydroxy-l 8-methyl-l 7a-propinyl-4,9(l 0)-estradien-3-on,
11 P-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17p-hydroxy-17a-propinyl-D-homo-4,9(10),16-estratrien-3-on, β-p-methoxyfenyl-l 7|3-hydroxy-l 7a-ethinyl^l,9(l 0)-estradien-3-on, nebo β—(4—acetylfenyl) -17p-hydroxy-17a-(prop-l-inyl-4,9(10)-estradien-3-on.
io Podle dalšího výhodného provedení je kompetitivním progesteron antagonistou:
[3-(4-dimethylaminofenyl)-l 7a-hydroxy-l 7|3-(3-hydroxy-propyl)-l 3a-methyl-4,9-gonadien-3-on, nebo β—(4—acetyl fenyl) -17p-hydroxy-l 7ct-(3-hydroxyprop-I-enyI-4,9( 10)estradien-3-on.
Podle dalšího výhodného provedení je kompetitivním progesteron antagonistou:
β, 19-[4-(kyanofenyl)-o-fenylen]-l 7p-hydroxy-l 7a-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-4-androsten-3-on, (I) nebo
11 β, 19-[4-(3-pyridinyl)-o-fen_vlen]-l 7β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-on, (II).
Podávání progesteron antagonisty se provádí výhodně v individuálních jednotkových dávkách každé 4 až každých 10 dnů, počínaje kterýmkoliv dnem přede dnem ovulace prvního menstruač25 ního cyklu během něhož se provádí podání. Výhodně se podávání progesteronu provádí perorálně.
Výhodně se řešení podle vynálezu aplikuje na ženu, přičemž podávání progesteron antagonisty se provádí perorálně každý týden každého menstruačního cyklu během kterého je vyžadována 30 antikoncepce.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží nové sloučeniny použitelné pro antikoncepci,
I ^,19-[4-(Kyanoenyl)-o-fenylen]-, nebo
II β, 19-[4-(3-pyridyl)-o-fenylen]-, -17β-Ι^Γθχ^-17α-(3—hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4androsten-3-on obecného vzorce
-3CZ 290612 B6 ve kterém : R znamená skupinu
nebo skupinu
Výhodnou sloučeninou z výše uvedeného rozsahu je β, 19-[4-(kyanofenyl)-o-fenylen]-l 7p-hydroxy-l 7a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-on, (I) a
P,19-[4-(3-pyridyl)-o-fenylen]-17p-hydroxy-l 7a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-on, (II).
Při aplikaci předmětného vynálezu, jak již bylo uvedeno výše, je výhodně samici žena a dávkové množství je 0,25 až 50 miligramů najedno podání.
Ve fázi proliferace se estrogenem indukovaná tvorba sekrečních žláz v endometriu objevuje v normálním menstruačním cyklu, zatímco v luteální fázi (také označované jako sekreční fáze), je sekreční aktivita žláz indukována progesteronem. Popsaný účinek kompetitivních progesteron antagonistů v proliferační fázi, to znamená před ovulací, tak není zákonitě založen na progesteronovém inhibičním účinku, protože proliferace endometriálních žláz je závislá na estrogenu. Dále jsou koncentrace progesteronu v krvi v proliferační fázi menstruačního cyklu velmi nízké. Při použití kompetitivních progesteron antagonistů podle vynálezu se selektivní inhibice schopnosti příjmu dělohy dosáhne bez škodlivého ovlivnění menstruačního cyklu a při dávkách příliš nízkých pro vyvolání potratu jestliže již bylo dosaženo implantu vajíčka.
Schopnost dosažení antikoncepce při dávkách nižších než dávkách vyvolávajících potrat a dávkách inhibujících ovulaci je velmi důležitým požadavkem pro některé ženy, které jsou proti potratům nebo které se zajímají o dlouhodobé medikální účinky inhibice ovulace.
Rozhodující výhodou řešení podle vynálezu je velmi vysoká bezpečnost antikoncepce použitého progesteron antagonisty, protože endometrium není schopno přijmout oplodněné vajíčko, jestliže je velmi nízká dávka kompetitivního progesteron antagonisty podávána před a popřípadě po ovulaci. Implantace také není vyloučena v proliferační fázi normálního menstruačního cyklu. Protože endometriální žlázové sekrece představují podstatný faktor pro endometriální schopnost příjmu endometria, je úspěšná implantace nemožná v případě atrofíe endometriálních žláz a epitelu. Výsledkem je to, že antikoncepční spolehlivost se dosáhne také u samic s nepravidelným menstruačním cyklem.
Podle vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že dva noví kompetitivní progesteron antagonisté, to znamená β, 19-[4-(4-kyanofenyl)-o-fenylen]-l 7 β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-eny l)-4-androsten-3-on, (I) a β, 19-[4-(3-pyridyl)-o-fenylen]-l 7 β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-on, (II),
-4CZ 290612 B6 projevují periferně selektivní účinky; to znamená, účinek sloučenin (I) a (II) na endometrium je velmi značný, zatímco při téže dávce je nejvýše pozorován slabý centrální účinek na osu hypofýza-vaječník.
Takové kompetitivní progesteron antagonisté mohou být takto označeni jako disociující, jelikož při specifické prahové dávce, i když jsou pozorovány změny endometria, není ovulace (centrální účinek) inhibována. Poměr dávky inhibující ovulaci a dávky inhibující implantaci (disociační faktor) (stanoveno u krysy po perorálním podání) může být použit jako měřítko disociace. Tento poměr se mění od organizmu k organizmu, ale je alespoň 30 nebo vyšší u disociovaného nebo kompetitivního progesteron antagonisty.
Výhodou disociovaných nebo kompetitivních progesteron antagonistů je to, že mohou být podávány v dávkách dostatečně vysokých pro dosažení endometriálních účinků bez inhibice ovulace. Výsledkem je zachování normálního menstruačního cyklu.
Kompetitivní progesteron antagonisté jsou výhodně podávány jako individuální dělené dávkové jednotky, například výhodně po 4 až 10 dnech v pravidelných intervalech, například každý týden menstruačního cyklu, každý v dávce, která je nedostatečná pro inhibici ovulace nebo pro vyvolání potratu, jestliže již bylo dosaženo implantace. Naopak podobného účinku na schopnost příjmu endometria může být dosaženo s nižšími orálními dávkami jednou denně. Použití pomalu se uvolňujících systémů (mikrokrystalických suspenzí, transdermálních náplastí a subkutánních implantátů) je také možné, stou podmínkou, že množství z nich se uvolňujícího progesteron antagonisty je dostačující k inhibování implantace vajíčka během stanovené doby životnosti systému, ale je nižší než dávka, která interferuje s libovolnými ovulacemi, které by se jinak mohly objevit během této časové periody.
Výše popsané použití kompetitivních progesteron antagonistů bude zřejmé z testů provedeních s Onapristonem, 1 l[3-(4-dimethylaminofenyl)-17a-hydroxy-17(3-(3-hydroxy-propyl)-13amethyl-4,9-gonadien-3-on, viz EP-A-0 129 499, typickým kompetitivnim progesteron antagonistou, na dospělých samicích opic (Macaca radiata).
Test byl prováděn následovně:
opice: dospělé samice, tělesná hmotnost 3,5 až 4,5 kg skupiny ošetřené Onapristonem (N = 3): počátek ošetření a diagram ošetření: trvání ošetření:
kontrola s vehikulem (N = 3):
odběr krevních vzorků:
endometriální histologie:
Stanovení hormonů:
mg a 10 mg na zvíře na skupinu subkutánně na olejové bázi (benzylbenzoát/ricinový olej 1:10)
1. den menstruačního cyklu, potom podání v jednotýdenních intervalech cykly ml lx denně prvních 10 dnů menstruačního cyklu a potom každé dva dny; také v cyklu před a po ošetření biopsie byly provedeny za ketaminové anestéze (10 mg/kg tělesné hmotnosti) 20. den druhého cyklu, tj. po 7 podáních progesteron antagonisty progesteron a estradiol byly stanoveny radioimunozkouškou (RIA)
-5CZ 290612 B6
Pozorování, týkající se změn endometria a hladin hormonů:
Tabulka 1 ukazuje, že jak délka cyklu tak menstruační perioda jsou vzhledem ke kontrolní skupině nezměněny při ošetřování podle vynálezu.
Hladiny estradiolu a progesteronu jasně ukazují, že folikulogenese a ovulace se objevily normálně u všech zvířat: normální preovulační estradiolový pík, normální hladina progesteronu v luteální fázi (obr. 1).
Histologie ukazuje, že na rozdíl od kontrolních zvířat, atrofuje endometrium u obou ošetřených skupin. Zvláště byly ovlivněny endometriální žlázy: atrofické a neaktivní žlázy se zvýšením stromální tkáně.
Tabulka 1: Vliv vehikula a periodu (MP) u opic“ onapristonu na délku menstruačního cyklu (MC) a menstruační
cyklus předošetření cyklus ošetření 1 cyklus ošetření 2 cyklus po ošetření
délka MC délka MP délka MC délka MP délka MC délka MP délka MC délka MD
(dny) (dny) (dny) (dny) (dny) (dny) (dny) (dny)
skupina 1 (vehikulum)
96 27 2 25 3 28 2 27 2
126 25 1 24 2 26 2 24 2
204 29 3 28 2 30 3 27 3
skupina 2 (5 mg/týden)
246 26 4 24 2 39 5 27 4
232 28 1 27 1 29 1 31 3
250 24 3 26 1 26 1 27 4
skupina 3(10 mg/týden)
208 26 4 25 3 53* 1 26 4
210 24 2 26 1 25 1 48 1
180 30 3 28 1 28 2 27 3
*2 ovulační cykly ve kterých bylo krvácení slabé po prvním cyklu
Výše popsaná pozorování jasně ukazují, že kompetitivní progesteron antagonisté jsou vhodní pro antikoncepci (inhibici implantace), v individuálních dávkách, mající ovulaci neinhibující účinek jakož i účinek, nevyvolávající potrat, v každé jednotlivé dávkové jednotce, s podmínkou podání dávkových jednotek před a popřípadě také po ovulaci v každém menstruačním cyklu.
Jako kompetitivní progesteron antagonisté jsou vhodné všechny sloučeniny, které mají velkou afinitu ke gestagenovému receptoru (progesteron receptor) a nevykazují gestagenovou aktivitu samy o sobě. Vhodné jsou například následující steroidy:
P-[(4,N,N-dimethylamino)-fenyl]-l 7(3-hydroxy-l 7a-propinyl-4,9( 10)-estradien-3-on (RU-38486), |3-[(4,N,N-dimethylamino)-fenyl]-l 7[3-hydroxy-l 8-methyI-l 7a-propionyl-4,9( 10)-estradien-3-on a
P~[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-l 7ap-hydroxy-l 7a-propinyl-D-homo-4,9( 10), 16-estratrien-3-on (všechny popsány v EP-A-0 057 115);
-6CZ 290612 B6
I ip-p-methoxyfenyl-17[J-hydroxy-17a-ethinyl-4,9(10)-estradien-3-on (Steroids 37 (1981), 361-382)a
II β—(4—acetylfenyl)—17|3-hydroxy-l 7a-(prop-l-inyl)-4,9( 10)-estradien-3-on (EP-A 0 19Ó 759)a ip-aryl-14p-estradieny a estradieny popsané v EP-A-0 277 676, 9,10-můstrkové steroidy, které jsou subjektem US 5 095 129, 11 [3-aryl-6-alkyl(nebo 6-alkenyl nebo 6-alkinyl)-estradieny a pregnadieny známé z EP-A 0 289 073 a 11 p-aryl-7-methyl(nebo 7-ethyl)-estradieny známé z EP-A 0 321 010 jakož i ΙΟβ-H steroidy z EP-A 0 404 283. Tento seznam není úplný, protože jsou vhodné i další kompetitivní progesteron antagonisté popsaní ve výše uvedených publikacích jakož i ty, které jsou uváděny v necitovaných publikacích.
Pro použití podle předloženého vynálezu jsou zvláště vhodní ti kompetitivní progesteron antagonisté, kteří jsou periferně selektivně účinní, tj. ve kterých je endometriální účinek: zřetelný, v dávce, při které je většinou pozorován jen slabý centrální účinek na ose hypofýza-vaječník.
Takoví kompetitivní progesteron antagonisté mohou také být označeni jako disociovaní, protože při specifické prahové hodnotě jsou pozorovány změny endometriar ale není inhibována ovulace (centrální účinek). Poměr ovulace-inhibice a inhibice implantace (disociační faktor) dávek muže být použit jako míra pro disociaci. Mění se v závislostí na druzích a je asi 30 nebo více pro disociovaného kotapetitivního progesteron antagonistu (u krysy po perorálním podání), který se používá podle vynálezu.
Výhoda disociovaných kompetitivních progesteron antagonistu používaných podle předloženého vynálezu spočívá ve skutečnosti, že mohou být podávání ve vyšších dávkách pro dosažení nezbytných endometrialních účinků bez inhibice ovulace, tj. je udržen „normální“ průběh; menstruačního cyklu.
Kompetitivní progesteron antagonisté mohou být podáváni například místně, topicky, enterálně, transdermálně nebo parenterálně. referováno je orální podání.
Pro preferované orální podání jsou zejména vhodné tablety, kapsle, pilule, suspenze nebo roztoky, které mohou být připraveny obvyklým způsobem s aditivy a vehikuly obvyklými v galenických formách. Pro místní nebo topické použití jsou vhodné například vaginální čípky, vaginální gely, implanty, vaginální kroužky nebo transdermální systémy jako jsou náplasti na kůži. Možné jsou také vaginální kroužky, které mohou být odstraněny po určité době od podání, například po 14 dnech od podání a být znovu zasunuty na počátku intervalu příštího podání.
Dávková jednotka typicky obsahuje asi 0,25 až 50 mg lip-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]17a-hydroxy-l7p-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9(10)-gonadíen-3-onu nebo biologicky ekvivalentního množství jiného kompetitivního progesteron antagonisty.
Jestliže se podání farmaceutického činidla produkovaného podle vynálezu provádí implantem, vaginálním kroužkem nebo transdermálním systémem, mohou být tyto systémy podání formovány tak, že se dávka kompetitivního progesteron antagonisty uvolňovaná denně v tomto rozsahu je 0,25 až 50 mg.
Dávka kompetitivního progesteron antagonisty podávaná podle vynálezu je po dávkou progesteron antagonisty, inhibující ovulaci jakož i pod dávkou vyvolávající potrat.
Obecně se podává 0,25 až 20 mg jednou denně, zejména a specificky při použití periferně selektivních kompetitivních progesteron antagonistů 0,5-50 mg jednou denně, protože periferně selektivní substance umožňují i vyšší dávky aniž by docházelo k inhibici ovulace. Výraz Jednorázová“ dávka nebo podání označuje podání systému, který plynule uvolňuje kompetitivního
-7CZ 290612 B6 progesteron antagonistu při rychlosti, odpovídající 0,25 až 20 mg denně, nebo 0,5 až 50 mg jediné dávky.
Bez dalších výzkumů bude odborníkům v oboru zřejmé, za použití předcházejícího popisu, jak předložený vynález využívat. Následující výhodná specifická provedení jsou proto konstruována spíše jako ilustrativní a nijak v žádném směru předložený vynález neomezují.
V předchozím textu a následujících příkladech jsou všechny teploty nekorigovány ve stupních Celsia pokud není uvedeno jinak, jsou všechny díly a procenta hmotnostní.
Jako reference jsou zde zahrnuty celé popisy všech výše a dále citovaných přihlášek, patentů a publikací a německé prioritní přihlášky P 42 1 6 003.0 a P 42 16 004.9.
Příklady provedení vynálezu
Preparativní příklad 1 β, 19-[4-(4-Kyanfenyl)-o-fenylen]-l 7p-hydroxy-l 7a-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-4-androsten-3-on
a) 3,3-Dimethyltrimethylendioxy-l ip,19-(4-nonafluorbutylsulfonyloxy-o-fenylen)-androstan-5a,17|3-diol g 3,3-dimethyltrimethylendioxy-l lp,19-(4-hydroxy-o-fenylen)-androstan-5a,17p-diolu (příklad 18a dokumentu F 1 951 834 PCT přihlášky /CT/DE88/00150/, jejíž popis je zde zahrnut jako reference) se rozpustí pod ochranným plynem v 1,75 1 tetra-hydrof uranu (slabě zakalený roztok) a míchá se při 0 °C se 71,3 ml roztoku n—butyllithia (1 ,6 M v hexanu). Po 30 minutách míchání se přidá po kapkách 22,8 ml 1,1,2,2,3,3,^1,4,4-nonafluor-l-butansulfonylfluoridu (asi 90%). Po jedné hodině míchání za chlazení ledovou lázni se reakční směs míchá do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a intenzivně se míchá další jednu hodinu. Potom; po přidání ethylacetátu se vodná fáze oddělí a extrahuje se několikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se pro-myjí do neutrální reakce nasyceným roztokem chloridu sodného;, suší se nad síranem sodným a zahustí se odpařením ve vakuu. Jako surový produkt se získá 90,9 g titulní sloučeniny. 1,9 g takto získaného nonaflatu (C4F9SO3) se chromatografuje na silikagelu směsí ethylacetát/hexan. Získá se 1,27 g čisté titulní sloučeniny ve formě bílé pěny.
teplota tání: 132 až 133 °C, (a)22 D = + 15,4° (CHCI3, c = 0,525).
b) 3,3-Dimethyltrimethyiendioxy-5a-hydroxy-l 1 β, 19-(4-nonafluorbutylsulfonyloxy-ofenylen)-androstan-l 7-on g oxidu chromového se po částech přidá při 0 °C ke směsi 210 ml pyridinu a 600 ml methylenchloridu. Potom se při téže teplotě přikape 89 g nonaftalatu získaného pod a), rozpuštěného ve 250 ml methylenchloridu. Potom se reakční směs pomalu zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Po ukončení míchání se supematantová fáze slije a zbytek se několikrát promyje pečlivě methylenchloridem. Spojené organické fáze se v podstatě zbaví zbylých anorganických složek promytím 0,5M roztokem hydroxidu sodného, promyjí se do neutrality vodou, suší se nad síranem sodným a zahustí se odpařením ve vakuu (pyridin se odstmí azeotropní destilací s toluenem). Při chromatografií zbytku na oxidu hlinitém (neutrální, stupeň lil) směsí ethylacetátu/hexanu. Získá se 61,9 g titulní sloučeniny jako nažloutlé pěny. Krystalizací z ethylacetátu se získá 55,7 g.
Teplota tání 176 až 177 °C, (a)22 D = + 25,3° (CHC13, c = 0,520).
-8CZ 290612 B6
c) 3,3-Dimethyltrimethylendioxy-lip,19-(4-nonafluorbutylsulfonyloxy-o-fenylen)-17a-[3tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-inyl]-androstan-5a,17P-diol
1 absolutního tetrahydrof uranu se smísí při 0 °C pod ochranným plynem.se 73,5 ml 2-(2propinyloxy)tetrahydro-2H-pvranem. Potom se k tomuto roztoku pomalu přikape 328 ml 1,6M roztoku n-butyllithia (hexan) bez výrazného zvýšení teplota. Po 30 minutách míchání se pomalu přikape ktéto reakční směsi za chlazení ledem 50 g ketonu získaného pod b), rozpuštěného: v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu a míchá se dalších 30 minut. Potom se reakční směs smísí s nasyceným roztokem chloridu amonného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se odpařením ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na oxidu hlinitém (neutrální, stupeň III). Získá se 50,3 g titulní sloučeniny jako bílé pěny.
d) 1 lp,19-[4-(4-Kyanfenyl)-o-fenylen]-3,3-dimethyltrimethylendioxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-inyl]-androstan-5a, 17β—d i ol g nonaftalatu získaného pod c) se rozpustí ve směsi 400 ml toluenu a 155 ml ethanolu a dále se smísí pod ochrannou atmosférou s 1,44 g tetrakis(trifenylfosfin)palladiem(O), 5,33 g chloridu lithného, 78 ml 2M roztoku uhličitanu sodného a 13,1 g 4-(l,3,2-dioxaborinan-2-yl)benzonitrilu. S. Takahashi a kol., Bul. Chem. Soc. Jpn., 62, 3896 (1989). Reakční směs se pak míchá 3 hodiny na olejové lázni při 95 °C, ochladí se na teplotu místnosti a smísí se s vodou a ethylacetátem. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a zahustí se odpařením ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu se směsí ethylacetátu/hexanu. Získá se 38 g titulní sloučeniny jako nažloutlé pěny.
(a)22 D = -36,5° (CHClj, c - 0,515)
e) 11 p,19-[4-(4-KyanfenyI)-o-fenylen]-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l-inyl)-4androsten-3-on g ketonacetalu připraveného pod d) se rozpustí v 950 ml acetonu a smísí se pod ochranným plynem s 95 ml 4H vodné kyseliny chlorovodíkové. Po dvou hodinách míchání při 50 °C se reakční směs nalije do studeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (alkalické pH) a oddestiluje se většina acetonu. Po přidání methylenchloridu; se vodná fáze oddělí a extrahuje se několikrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a zahuštění se provede odpařením ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí ethylacetátu/hexanu. Získá se 23,8 g titulní sloučeniny jako nažloutlé pěny.
f) 11 p,19-[4-(4-Kyanfenyl)-o-fenylen]-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z}-enyl)-4androsten-3-on g propargylalkoholu připraveného pod e) se rozpustí pod ochrannou plynovou atmosférou v 825 ml tetrahydrofuranu, smísí se s 23 ml pyridinu a hydrogenuje se za použití 2,3 g palladia (10%) na síranu bamatém jako katalyzátoru při normálním tlaku. Po absorbci ekvivalentu vodíku (navíc k TLC kontrole) se reakční směs odfiltruje přes Celite, zbytek na filtru se znovu promyje tetrahydrofuranem a filtrát se zahustí odpařením ve vakuu. Pyridin se odstraní azeotropickou destilací s toluenem. Zbytek se rekrystaluje z acetonu/tetrahydrofuranu a takto získaný krystalizát se znovu krystaluje z methylenchloridu/methanolu. Získá se 14,3 g titulní sloučeniny jako bílého krystalizátu.
teplota tání: 265 až 266 °C (za rozkladu), (a)22 D = + 117,8° (CHC13, c - 0,500).
-9CZ 290612 B6
Preparativní příklad 2 β, 19-[4-(3-Pyridyl)-o-fenylen]-l 7p-hydroxy-l 6a-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-4-androsten-3-on
a) 1 ip,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-fenylen]-3,3-dimethyltrimethylendioxy-17a-[3-(tetrahydro- pyran-2-yloxy)-prop-l-inyl]-androstan-5a, 17 β-d io 1
13,7 g nonaftalatu připraveného pod lc) se rozpustí ve směsi 140 ml toluenu a 70 ml ethanola a smísí se postupně pod ochranným plynem s 877 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O), 1,29 g chloridu lithného, 19 ml 2M roztoku uhličitanu sodného a 2,46 g diethyl (3-pyridyl)boranu. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny na olejové lázni při 95 G, ochladí se na teplotu místnosti a smísí se s vodou a ethylacetátem. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se ethyl-acetátem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a zahustí se odpařením ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí ethylacetátu/hexanu. Získá se 8,8 g titulní sloučeniny jako nažloutlé pěny.
b) 11 β, 19-[4-(3-Pyridyl)-o-fenylen]-l 7β—hydroxy—17a-(3-hydroxyprop-l-inyl)-4-androsten-3-on
8,8 g ketonacetalu připraveného pod a) se rozpustí ve 250 ml acetonu a míchá se pod ochranným plynem s 5 ml 4N vodné kyseliny chlorovodíkové. Po 2 hodinách míchání při 50 °C se reakční směs nalije do studeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (alkalické pH) a většina acetonu se oddestiluje. Po přídavku methylenchloridu se vodné fáze oddělí a extrahuje se několikrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a zahustí se odpařením ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí ethylacetát/hexan. Získá se 5,0 g titulní sloučeniny jako nažloutlé pěny.
(a)22 D = +48,6° (CHClj, c= 0,530).
c) 11 β, 19-[4-(3-Pyridyl)-o-fenylen]-l 7|3-hydroxy-l 6a-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-4androsten-3-on g propargylalkoholu připraveného pod b) se rozpustí pod ochranným plynem ve 200 ml tetrahydrofuranu, smísí s 5 ml pyridinu a hydrogenuje za použití 500 mg palladia (10%) na síranu bamatém jako katalyzátoru při normálním tlaku. Po absorpci ekvivalentu vodíku (navíc k TLC kontrole) se reakční směs filtruje přes Gelite, zbytek na filtru se znovu promyje tetrahydrofuranem a filtrát se zahustí ve vakuu odpařením. Pyridin se odstraní azeotropickou destilací s toluenem. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí ethylacetát/hexan. Získá se 3,4 g titulní sloučeniny jako nažloutlé pěny. Krystalizací z ethylacetátu se získá 3,12 g bílých krystalů.
Teplota tání: 219 až 221 °C, (a)22 D = +72,2° (CHCI,, c= 0,505).
Formulační příklad 3
10,0 mg 11 β-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7|3—(3—hydroxypropyl)— 13a-methyM,9( 10)-gonadien-3-onu
140,5 mg laktózy
69,5 mg kukuřičného škrobu
2,5 mg polyvinylpyrrolidonu 25
2,0 mg aerosilu
0,5 mg stearátu horečnatého
225,0 mg celková hmotnost
-10CZ 290612 B6
Formulace výše uvedené kompozice do 10 mg tablet pro orální podání se provede obvyklým způsobem.
Pro použití farmaceutického činidla připraveného podle vynálezu je podstatné, že se alespoň jedna dávková jednotky podává ve folikulární fázi menstruačního cyklu (před ovulací) a popřípadě se alespoň jedna dávková jednotka podává v luteální fázi menstruačního cyklu (po ovulaci).
Výhodně se farmaceutické činidlo připravené podle vynálezu podává v jednotlivých dávkových jednotkách každý 4. až každý 10. den, výhodně týdně nebo ve stejný den, se začátkem vjakýkoío liv den před objevením se ovulace v prvním, podání menstruačního cyklu. Časové intervaly mezi podáními individuálních dávkových jednotek jsou výhodně konstantní.
Výhodně se farmaceutické činidlo podle předloženého vynálezu podává jednou týdně, ve stejný den týdne, například v pondělí („pondělní pilulka“). Při týdenním podávání vždy ve stejný den 15 týdne, se dosáhne vysokého stupně spolehlivosti. Nicméně je také možné podávat dávkovou jednotku denně, každý 2. nebo každý 3. den, buď pouze během folikulární fáze nebo navíc také v luteální fázi menstruačního cyklu. Je také možné měnit intervaly mezi podáním individuálních dávkových jednotek farmaceutického činidla podle vynálezu nebo je podávat konstantně z implantovaného pomalu uvolňujícího vehikula.
Pro stanovení ovulaci inhibujících dávek kompetitivních progesteron antagonistů se provede ovulaci inhibující test popsaný dále na krysách. Abortivně účinné dávky se stanoví ze známého (např. US 5 095 129) abortivního testu na krysách.
Stanovené disociační faktory pro sloučeniny I, II a RU 486 jsou sloučenina disociační faktor
I100
II30
RU 48610
U obou sloučenin I a II bylo dále nalezeno, že při zvláště silné antinidační účinnosti (sloučenina I je ještě kompletně účinná pro inhibici implantace u krysy v denní dávce 0,1 mg a sloučenina II 35 v denní dávce 0,3 mg), nejsou současně antiglukokortikoidně účinné. Toto je zřejmé zthymolysového testu na antiglukokortikoidní účinek (EP-A-0 283 428).
Příprava sloučenin I a II se provádí podle způsobu syntézy popsaného v EP-A-0 283 428 a uvedeno v příkladech dále.
Test inhibice ovulace u krysy
Princip metody
Pro detekci ovulační inhibice substancí jsou krysy vhodné, pokud spontánně ovulují a cyklus je možno snadno pozorovat pomocí vaginálních zašpinění. Toto umožňuje kontrolovat průběh testu; také během fáze ošetření.
-11 CZ 290612 B6
Metoda - příklad 4
Zvířata pro test
Samice krys o hmotnosti 190 až 210 g, pro dosi 6 zvířat.
Zvířata se udržují v Macrolonových klíckách v místnostech s řízeným vystavením světlu (10 hodin tma: 14 hodin světlo), při krmení standardní potravou (peletizovaná potrava pro krysy) a s vodou z vodovodu podle potřeby.
Formulace a podání testované substance
Testované substance se rozpustí v benzylbenzoátu/ricinovém oleji (1+9 obj./obj.) a denní dávka se podává v objemu 0,2 ml s.c.
Při orálním podání se testovaná substance suspenduje v kapalném nosiči (85 mg MyrjR ve 100 ml 0,9% hmotn./obj. NaCl roztoku) a podává se denní dávka v objemu 0,5 ml.
Provedení testu
Dva cykly se pozorují před počátkem testu pomocí vaginálního zašpinění. Pouze zvířata s pravidelným 4-denním cyklem se použijí pro test. Výběr do ošetřovaných skupin byl proveden náhodně. V metestru se započne s podáváním testované substance během 4 dnů (1.-4. den) a cyklus se dále kontroluje.
4. den (po podání), se zvířata, která mají estrus nebo metestrus v době vaginálního zašpinění, ovarioektomizují na jedné straně pod etherovou anestezí. Z trubic se připraví rozdrcené přípravky a zkouší se mikroskopem na přítomnost vaječných buněk 5. den všechna zvířata (intaktní a jednostranně ovariektomizovaná) se usmrtí CO2 plynem a preparují se trubice a zkouší se stejným způsobem.
Metoda -příklad 5
Hodnocení
V individuálních dávkových skupinách se stanoví procento zvířat, u kterých byla pozorována inhibice ovulace.
Dobrovolnice
Podmínky anamnézy pacientů: Pouze zdravé ženy s normálními cykly. Výhodně dobrovolnice po ligaci obou vejcovodů nebo po chirurgické extirpaci obou vejcovodů (ectopic pregnancies), nebo žena vystavená pouze vasektomizovaným partnerům.
Studie na lidech 1:
Charakterizace biochemických a morfologických markérů endometriální schopnosti příjmu po krátkodobém ošetření onapristonem během luteální fáze.
Toto je pilotní studie pro stanovení, které biochemické metody, zejména identifikace endometriálních markér proteinů, jsou vhodné a použitelné pro monitorování dalších studií s nízkou dávkou onapristonu (denně a přerušovaně).
-12CZ 290612 B6
Experimentální protokol:
Skupiny dobrovolníků:
Dvě skupiny (kontrolní a ošetřená skupina) 8 až 10 žen v každé.
Průběh studie:
Hodnocení tří cyklů: před ošetřením, ošetření a po ošetření.
Ošetření: 50 mg onapristonu ve dnech LH+1 a LH+2 orálně.
Tato dávka onapristonu je známa jako vyvolávající prematurovanou menstruaci u žen, jestliže je podávána během předchozí luteální fáze. Nicméně podle Bydgemanovy studie (Svvahn a kol., (1990)), časné luteální ošetření (LH+2) jedinou dávkou 200 mg RU 486 nezhoršuje délku cyklu.
Hodnocení: RIA: LH, FSH, E2 a progesteron během předošetření, ošetření a po ošetření (cykly).
- Endometriální biopsie a shromáždění dělohové kapaliny v den LH+3 a den LH+8 (cykly ošetření) (viz dodatek pro detaily)
- objevení se menstruačního krvácení.
Studie na lidech 2:
Hodnocení denní aplikace onapristonu na ovulaci a endometriální morfologii a biochemii: studie pro nalezení dávky.
a) Objektivně:
Výsledky této studie identifikují dávku onapristonu, která nezhoršuje cyklus, ale která vykazuje účinek na morfologii a funkci (endometriální markér proteiny) endometria. Může tak být stanovena minimální dávka, indukující endometriální změny.
b) Průběh studie:
Skupiny dobrovolnic: Čtyři skupiny (tři ošetřované a kontrolní skupina) po 8 až 10 ženách každá.
Průběh studie: hodnocení tří cyklů: před ošetřením, ošetření a po ošetření (cykly).
Režim: 18denní podávání 20 mg (skupina 1), 10 mg (skupina 2) a 5 mg (skupina 3) onapristonu, počínající v 1. den cyklu.
c) Hodnocení:
- RIA, LH, FSH , E2 a progesteron a kortisol během před ošetření, ošetření a po ošetření.
- Hodnocení endometriálních biopsií a sběr děložní kapaliny (previkélně) 16. den a 23. den cyklu ošetření (viz příloha pro detaily)
- objevení se menstruačního krvácení.
-13CZ 290612 B6
Studie na lidech 3:
Vlivy podávání onapristonu na ovulaci, endometriální morfologii a biochemii.
a) Objektivně:
Výsledky této studie stanoví dávku onapristonu podávanou jednou týdně, která nezhoršuje cyklus, ale vykazuje vliv na morfologii a funkci (endometriální markér proteiny) endometria.
b) Průběh studie:
Skupiny dobrovolníků: Čtyři skupiny (pět skupin ošetřeni a kontrolní skupina) 8 až 10 žen s ligací vejcovodů.
Průběh studie: Hodnocení čtyř cyklů: cykly před ošetřením, dvě ošetření a po ošetření.
Ošetření:
Jednou týdně podání 50 mg (skupina 1), 20 mg (skupina 2), 10 mg (skupina 3), 2 mg (skupina 5) a 0,25 mg (skupina 5) onapristonu, počínaje 1. dnem cyklu během dvou cyklů.
c) Hodnocení:
RIA, LH, FSH, E2 a progesteron během: cyklů ošetření, před ošetření a po ošetření.
Hodnocení endometriálních biopsií a sběr dělohové kapaliny 16. a 23. den obou cyklů ošetření (viz dodatek pro detaily).
Objevení se menstruálního krvácení a abnormalit cyklu:
Při provedení popsaného schéma ošetření bylo zjištěno: lepší kontrola cyklu ošetřovaných skupin ve srovnání se skupinou kontrolní; vysoká tolerance; vy soká bezpečnost antikoncepce a orální antikoncepce prostá estrogenu.
Předchozí příklady mohou být opakovány s podobným úspěchem náhradou obecně nebo specificky popsaných reaktantů a/nebo pracovních podmínek podle vynálezu uvedených v předchozích příkladech.
Z předchozího popisu může odborník v oboru snadno zjistit podstatné charakteristiky tohoto vynálezu, aniž by překročil rozsah a myšlenku vynálezu, a provést tak různé změny a modifikace vynálezu pro jeho úpravu pro různá použití a podmínky.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití kompetitivního progesteron antagonisty pro výrobu farmaceutického činidla pro antikoncepci u samic v dávkovém množství, které je menší než dávka, inhibující ovulaci a menší než dávka vyvolávající potrat a které je účinné k inhibování tvorby endometriálních žláz a růstu epitelu a/nebo inhibici funkce žláz, která je nezbytná pro úspěšnou implantaci, pro podání během folikulámí fáze menstruačního cyklu samice a popřípadě také v luteální fázi.
  2. 2. Použití podle nároku 1, při kterém se podání provádí pouze během folikulámí fáze menstruačního cyklu.
  3. 3. Použití podle nároku 1, při kterém se podání provádí jak během folikulámí fáze, tak i luteální fáze menstruačního cyklu.
  4. 4. Použití podle nároku 3, při kterém se podání provádí perorálně jednou týdně během každého týdne menstruačního cyklu.
  5. 5. Použití podle nároku 1, při kterém kompetitivním progesteron antagonistou je
    I lp-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17p-hydroxy-18-methyl-17a-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on,
    II p-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-l 7ap-hydroxy-17aa-propinyl-D-homo-4,9( 10), 16estratrien-3-on,
    11 β-p-methoxyfenyl-l 7[3-hydroxy-l 7a-ethinyM,9( 10)-estradien-3-on, nebo
    11 |3-(4-acetylfenyl) -17|3-hydroxy-l 7a-(prop-l-inyl-4,9( 10)-estradien-3-on.
  6. 6. Použití podle nároku 1, při kterém kompetitivním progesteron antagonistou je
    11 p~(4-dimethylaminofenyl)-l 7a-hydroxy-l 7(3-(3-hydroxy-propyl)-13a-methyl^l,9-gonadien-3-on, nebo
    I l[3-(4-acetylfenyl}-17[L-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l-enyl-4,9(10)estradien-3-on.
  7. 7. Použití podle nároku 1, podle kterého kompetitivním progesteron antagonistou je
    II β, 19-[4-(kyanfenyl)-o-fenylen]-l 7β-1^Γθχγ-17a-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-4-androsten-3-on, nebo
    11 β, 19-[4-(3-pyridyl)-o-fenylen]-l 7β-1^π^-17a-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-4-androsten-3-on.
  8. 8. Použití podle nároku 1, při kterém je podávání progesteron antagonisty v individuálních jednotkových dávkách každé 4 až každých 10 dnů, počínaje kterýmkoliv dnem přede dnem ovulace prvního menstruačního cyklu během něhož se provádí podání.
  9. 9. Použití podle nároku 1, při kterém se podání progesteronu provádí perorálně.
  10. 10. Použití podle nároku 1, podle kterého je samicí žena.
    - 15CZ 290612 B6
  11. 11. Použití podle nároku 1, podle kterého je samicí žena a podávání progesteron antagonisty se provádí perorálně každý týden každého menstruačního cyklu během kterého je vyžadována antikoncepce.
  12. 12. Použití podle nároku 1, při kterém je kompetitivním progesteron antagonistou
    11 β, 19-[4-(kyanfenyl)-o-fenylen]-l 7β—hydroxy—17a-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-4-androsten-3-on, nebo
    I lβ,19-[4-(3-pyridyl)-o-fenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-on.
  13. 13. 11β, 19-(4-( Kyanfeny l)-o-feny len]-, nebo
    II β, 19-[4-(3-pyridyl)-o-fenylen]-, -17β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-on obecného vzorce ve kterém : R znamená skupinu nebo skupinu
  14. 14. 11 β, 19-[4-(K.yanfenyl-o-fenylen]-l 7β—hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-4androsten-3-on.
  15. 15. 11 β, 19-[4-(3-Pyridyl)-o-fenylen]-l 7β-hydroxy-l 7a-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-4androsten-3-on.
    -16CZ 290612 B6
  16. 16. Použití podle nároku 1, podle kterého je samicí žena a dávkové množství je 0,25 až 50 miligramů najedno podání.
  17. 17. Použití podle nároku 8, podle kterého je samicí žena a dávkové množství je 0,25 až
    5 50 miligramů na jedno podání.
  18. 18. Použití podle nároku 11, podle kterého je dávkové množství 0,25 až 50 miligramů najedno podání.
CZ19942780A 1992-05-12 1993-05-12 Antikoncepční činidlo a sloučeniny pro antikoncepci CZ290612B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4216004A DE4216004B4 (de) 1992-05-12 1992-05-12 Verwendung kompetitiver Progesteronantagonisten
DE19924216003 DE4216003A1 (de) 1992-05-12 1992-05-12 Dissoziierte kompetitive Progesteronantagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ278094A3 CZ278094A3 (en) 1995-02-15
CZ290612B6 true CZ290612B6 (cs) 2002-09-11

Family

ID=25914813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942780A CZ290612B6 (cs) 1992-05-12 1993-05-12 Antikoncepční činidlo a sloučeniny pro antikoncepci

Country Status (29)

Country Link
US (5) US5439913A (cs)
EP (1) EP0639970B2 (cs)
JP (1) JPH07506582A (cs)
KR (1) KR100253922B1 (cs)
CN (1) CN1059446C (cs)
AT (1) ATE162712T1 (cs)
AU (1) AU687000B2 (cs)
BG (1) BG61965B1 (cs)
BR (1) BR9306354A (cs)
CA (1) CA2135608C (cs)
CZ (1) CZ290612B6 (cs)
DE (1) DE69316747T3 (cs)
DK (1) DK0639970T4 (cs)
ES (1) ES2114605T5 (cs)
FI (1) FI112167B (cs)
GR (1) GR3026316T3 (cs)
HU (1) HUT68061A (cs)
IL (1) IL105684A (cs)
MX (1) MX9302748A (cs)
MY (1) MY108866A (cs)
NO (1) NO307691B1 (cs)
NZ (1) NZ252154A (cs)
PH (1) PH29913A (cs)
PL (1) PL173337B1 (cs)
RO (1) RO116769B1 (cs)
RU (1) RU2137476C1 (cs)
SK (1) SK282531B6 (cs)
UA (1) UA39934C2 (cs)
WO (1) WO1993023020A1 (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7704983B1 (en) 1992-03-02 2010-04-27 Eastern Virginia Medical School Antiprogestin method for reducing side effects associated with low dosage HRT and oral contraception
MX9301121A (es) 1992-03-02 1993-09-01 Schering Ag Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina.
US5439913A (en) * 1992-05-12 1995-08-08 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein
DE4344463A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Schering Ag Kombinationsprodukt zur Kontrazeption
FR2718138B1 (fr) * 1994-04-01 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux stéroïdes comportant en position 20 une chaîne aminosubstituée, procédé et intermédiaires de préparation, application comme médicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4417880A1 (de) * 1994-05-18 1995-11-23 Schering Ag 19,11beta-Überbrückte 18-Nor-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Steroide enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
BR9509478A (pt) * 1994-10-24 1997-09-30 Schering Ag Antagonistas da progesterona competitivos para o controle de fertilidade feminina orientada de acordo com a necessidade
ZA9510926B (en) 1994-12-23 1996-07-03 Schering Ag Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
DE19652408C2 (de) * 1996-12-06 2002-04-18 Schering Ag Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CA2255130A1 (en) 1997-12-16 1999-06-16 Archer Daniels Midland Company Process for making granular l-lysine feed supplement
US20020169205A1 (en) * 1998-09-29 2002-11-14 Krzysztof Chwalisz Implantation rates after in vitro fertilization, and treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor or substrate alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors in combination with antiprogestins or other agents
CO5190694A1 (es) 1999-08-31 2002-08-29 Jenapharm Gmbh And Co Kg Mesoprogestinas (moduladores de receptores de progesterona) como componentes de anticonceptivos femeninos
US7317027B2 (en) * 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
AU2004277998A1 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Extended triphasic contraceptive regimens
US20060205700A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 May Flavia S Non invasive method for prevention and treatment of cancer
CA2673128C (en) 2006-10-24 2018-07-03 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation
DE102007049630A1 (de) 2007-10-11 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007023614A1 (de) 2007-05-21 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007032800A1 (de) 2007-07-10 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007058747A1 (de) 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070909A1 (de) 2007-12-15 2009-06-17 Bayer Schering Pharma AG Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
TWI477276B (zh) * 2008-04-28 2015-03-21 Repros Therapeutics Inc 抗黃體素給藥方案
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
MX2012010327A (es) 2010-03-22 2012-11-16 Repros Therapeutics Inc Composiciones y metodos para la administracion no toxica de antiprogestinas.
ES2762243T3 (es) 2010-05-26 2020-05-22 Corcept Therapeutics Inc Tratamiento de distrofia muscular
US9381193B2 (en) * 2011-04-01 2016-07-05 Washington University Contraceptive methods and compositions
EP2868321A1 (en) 2013-11-03 2015-05-06 Flamina Holding AG A composition or group of compositions for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells
EP2868323A1 (en) 2013-11-03 2015-05-06 Flamina Holding AG A pharmaceutical composition or group of compositions for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells
CN107530435A (zh) 2015-03-02 2018-01-02 科赛普特治疗学股份有限公司 使用糖皮质激素受体拮抗剂和生长抑素治疗acth分泌型肿瘤
SG11201707525TA (en) 2015-03-30 2017-10-30 Corcept Therapeutics Inc Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency
CA2994422A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Corcept Therapeutics, Inc. Method for differentially diagnosing acth-dependent cushing's syndrome
AU2017210156B2 (en) 2016-01-19 2021-10-28 Corcept Therapeutics, Inc. Differential diagnosis of Ectopic Cushing's Syndrome
CN110520121B (zh) 2017-03-31 2023-07-04 科赛普特治疗学股份有限公司 糖皮质激素受体调节剂治疗宫颈癌
WO2018236749A2 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Corcept Therapeutics, Inc. Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators
CA3205462A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Instil Bio (Uk) Limited Processing of tumor infiltrating lymphocytes

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE219447C (cs) *
DE283428C (cs) * 1913-12-10 1915-04-15
US3890356A (en) 1973-03-26 1975-06-17 Richardson Merrell Inc 7-Alkyl-{66 {hu 3,5{b -steroids
US4000273A (en) 1973-11-01 1976-12-28 Richardson-Merrell Inc. Method for the control of fertility
US3928398A (en) 1973-11-01 1975-12-23 Richardson Merrell Inc Derivatives of 7{60 -methylestr-4-en-3{60 ,17{62 -diol
US4352751A (en) 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
US4416622A (en) * 1980-11-25 1983-11-22 F. L. Smidth & Co. Method and plant such as a kiln plant for treating granular or pulverous raw material
ZA8231B (en) 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
US4647447A (en) 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
US4957939A (en) 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
US4416822A (en) 1982-07-09 1983-11-22 The Upjohn Company 17β-Difluoromethyl steroids
IL68222A (en) 1983-03-24 1987-02-27 Yeda Res & Dev Contraceptive compositions comprising a progesterone antagonist and a blocker of progesterone activity
ES8502612A1 (es) 1983-06-15 1985-02-01 Schering Ag Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos
DE3324235A1 (de) 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
AU572589B2 (en) 1983-12-14 1988-05-12 Upjohn Company, The 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids
DE3347126A1 (de) 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4859451A (en) 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4687659A (en) 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US5087439A (en) 1984-11-13 1992-02-11 Salutar, Inc. Paramagnetic metal-diethylenetriamine-pentaacetic acid partial amide complexes for magnetic resonance imaging
US4826673A (en) 1985-01-09 1989-05-02 Mallinckrodt, Inc. Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging
DE3533175A1 (de) * 1985-09-13 1987-03-19 Schering Ag Antigestagene zur verschiebung der endometrialen reifung
FR2598083B1 (fr) * 1986-05-05 1989-12-29 Theramex Laboratoire Nouvelles compositions pharmaceutiques a action antiprogesteronique et leur procede d'obtention
DE3625315A1 (de) 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5039512A (en) 1986-08-04 1991-08-13 Salutar, Inc. NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes
DE3640708C2 (de) 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
DE3708942A1 (de) * 1987-03-18 1988-09-29 Schering Ag 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4994259A (en) 1987-05-08 1991-02-19 Salutar, Inc. Improvement in the method of NMR imaging employing a manganese II chelates of N,N'-bis[pyridoxal-alkylene (or cycloalkylene) (or arylene)]-N,N'-diacetic acid derivatives
IE61746B1 (en) 1987-07-16 1994-11-30 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
US5399340A (en) 1987-09-24 1995-03-21 Schering Aktiengesellschaft Use of amide complex compounds
DE3805064A1 (de) * 1988-02-18 1989-10-05 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitungen zur geburtseinleitung, fuer den schwangerschaftsabbruch und zur verwendung als kontrazeptivum
US5137711A (en) 1988-07-19 1992-08-11 Mallickrodt Medical, Inc. Paramagnetic dtpa and edta alkoxyalkylamide complexes as mri agents
US5011925A (en) 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
US5384108A (en) 1989-04-24 1995-01-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
US5087440A (en) 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
GB8923843D0 (en) 1989-10-23 1989-12-13 Salutar Inc Compounds
US5077037A (en) 1990-08-03 1991-12-31 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel compositions for magnetic resonance imaging
US5407928A (en) 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
IE71203B1 (en) 1990-12-13 1997-02-12 Akzo Nv Low estrogen oral contraceptives
US5439913A (en) * 1992-05-12 1995-08-08 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein
AU1918092A (en) 1992-05-06 1993-11-29 Medical College Of Hampton Roads, The Minimizing progestin associated breakthrough bleeding
US5330743A (en) 1992-11-12 1994-07-19 Magnetic Research, Inc. Aminosaccharide contrast agents for magnetic resonance images
US5516769A (en) 1993-02-19 1996-05-14 The Medical College Of Hampton Roads Method of inhibiting fertilization

Also Published As

Publication number Publication date
SK134794A3 (en) 1998-05-06
AU687000B2 (en) 1998-02-19
US5439913A (en) 1995-08-08
ATE162712T1 (de) 1998-02-15
US6340688B1 (en) 2002-01-22
EP0639970A1 (en) 1995-03-01
KR100253922B1 (en) 2000-09-01
IL105684A (en) 1998-08-16
CN1087643A (zh) 1994-06-08
DK0639970T4 (da) 2003-02-10
EP0639970B1 (en) 1998-01-28
US20020058649A1 (en) 2002-05-16
BR9306354A (pt) 1998-06-30
AU4067393A (en) 1993-12-13
BG99178A (bg) 1995-05-31
ES2114605T5 (es) 2003-04-16
FI945289A0 (fi) 1994-11-10
US7297702B2 (en) 2007-11-20
CA2135608C (en) 2007-04-10
DE69316747D1 (de) 1998-03-05
HUT68061A (en) 1995-05-29
FI112167B (fi) 2003-11-14
US6790853B2 (en) 2004-09-14
EP0639970B2 (en) 2002-11-06
GR3026316T3 (en) 1998-06-30
US6608074B2 (en) 2003-08-19
RU2137476C1 (ru) 1999-09-20
ES2114605T3 (es) 1998-06-01
CZ278094A3 (en) 1995-02-15
NO307691B1 (no) 2000-05-15
FI945289L (fi) 1994-11-10
BG61965B1 (bg) 1998-11-30
NZ252154A (en) 1996-04-26
SK282531B6 (sk) 2002-10-08
US20030191102A1 (en) 2003-10-09
RO116769B1 (ro) 2001-06-29
MX9302748A (es) 1994-02-28
WO1993023020A1 (en) 1993-11-25
RU94046068A (ru) 1996-10-20
PH29913A (en) 1996-09-16
JPH07506582A (ja) 1995-07-20
US20050026885A1 (en) 2005-02-03
IL105684A0 (en) 1993-09-22
PL173337B1 (pl) 1998-02-27
NO944308L (no) 1995-01-11
MY108866A (en) 1996-11-30
DE69316747T3 (de) 2003-04-10
CN1059446C (zh) 2000-12-13
DK0639970T3 (da) 1998-09-21
NO944308D0 (no) 1994-11-11
CA2135608A1 (en) 1993-11-25
DE69316747T2 (de) 1998-09-24
UA39934C2 (uk) 2001-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290612B6 (cs) Antikoncepční činidlo a sloučeniny pro antikoncepci
EP0792152B1 (en) Methods of contraception
US5719136A (en) Combination of progesterone antagonists and antiestrogens with partial agonistic action for hormone substitution therapy for perimenopausal and postmenopausal women
KR100365879B1 (ko) 프로게스테론길항제및게스타겐을포함하는자궁내막증식증또는자궁평활근종치료제
AU710819B2 (en) Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
AU707235B2 (en) Competitive progesterone antagonists for demand-oriented female birth control
Snyder et al. Effect of epostane, ZK 98299, and ZK 98734 on the interruption of pregnancy in the rat
MXPA97003018A (es) Antagonistas de progesterona competentes para regular la fertilidad femenina segun se requiera

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080512