CZ20003285A3 - Antikoncepční sada - Google Patents
Antikoncepční sada Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003285A3 CZ20003285A3 CZ20003285A CZ20003285A CZ20003285A3 CZ 20003285 A3 CZ20003285 A3 CZ 20003285A3 CZ 20003285 A CZ20003285 A CZ 20003285A CZ 20003285 A CZ20003285 A CZ 20003285A CZ 20003285 A3 CZ20003285 A3 CZ 20003285A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- contraceptive
- compound
- steroid
- structural formula
- steroid compound
- Prior art date
Links
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims abstract description 47
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims abstract description 40
- -1 steroid compound Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 claims 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 9
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 9
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 2
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- FNDNOVNHVQJQFF-PYHLOPSQSA-N (8r,9s,10r,11s,13s,14s)-11-ethyl-13-methyl-1,2,4,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C(=O)CC[C@@H]2[C@H]3[C@@H](CC)C[C@]4(C)C(=O)CC[C@H]4[C@@H]3CC=C21 FNDNOVNHVQJQFF-PYHLOPSQSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- JZRQDIBCIXXIDN-YFFHVDCVSA-N C(=C)[C@@H]1[C@@H]2[C@H]3CCCCC3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)C1 Chemical compound C(=C)[C@@H]1[C@@H]2[C@H]3CCCCC3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)C1 JZRQDIBCIXXIDN-YFFHVDCVSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282566 Macaca arctoides Species 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver nitrate Substances [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Antikoncepční sada obsahující prostředky pro denní podávání
antikoncepčního činidla. Jediným antikoncepčním činidlem je
steroidní sloučenina, mající profil aktivity zásadně spojující
progestagenní a estrogenní aktivitu. Byly nalezeny steroidy,
které vykazují vynikající kombinovaný profil biologických
vlastností pro použití k antikoncepci, zvláště pak
prostřednictvím monoterapie. Tyto steroidy jsou zvoleny ze
skupiny, sestávající ze steroidů, odpovídajících strukturnímu
vzorci (I) a prekursorů takových látek, přičemž vytečkované
CO čáry každá nezávisle vyznačují volitelnou vazbu.
Description
?/ Z/,/
Antikoncepční sada
Oblast techniky
Vynález z oblasti hormonální antikoncepce se týká antikoncepční sady, obsahující prostředky k dennímu podávání antikoncepčního činidla (agens). Vynález se také týká určitých steroidních sloučenin, majících vynikající profil biologických vlastností vzhledem k jejich použití jako antikoncepční činidla. Konkrétněji se vynález týká sloučenin, majících takový profil, který je činí vhodné pro použití v antikoncepci tzv. monoterapií, tj. podáváním jediné aktivní látky, jež sama o sobě poskytuje požadovanou aktivitu, předcházející otěhotnění, ženám v plodném věku.
Dosavadní stav techniky
Mnoho běžných antikoncepčních sad poskytuje k podávání ženám v plodném věku dvě odlišná činidla (agens), obvykle progestagen a estrogen. V závislosti na specifickém prostředku mohou být tato činidla podávána různými cestami a v různých režimech. Nejobvyklejší jsou sady, poskytující antikoncepční režim nazývaný kombinovaný typ antikoncepce, při němž jsou denní dávkovači jednotky obsahující jak progestagen, tak i estrogen, obvykle podávány 21 po sobě následujících dnů, přičemž se v jedné či více fázích odlišují různým množstvím a poměrem obou aktivních látek a ve zbývajících dnech 28 denního cyklu se podává placebo nebo se uplatňuje interval bez podávání pilulek.
Známé jsou i antikoncepční sady, v nichž je poskytována jedna látka. Ty jsou obvykle typu pouze progestagen. I když jsou takové pilulky-pouze-s progestagenem (progestagen-only-pills, POPs) výhodné v tom, že zamezují podávání estrogenu, jejich nevýhodou je často nedostatečná kontrola cyklu, jak je zřejmé z nepravidelného krvácení, stejně jako z odpovídajícího vynechávání menstruace.
- 2 Je tedy žádoucí začlenit estrogenní složku, kterou je obvykle ethinylestradiol. V tomto oboru jsou některé méně žádoucí vlastnosti (hemostáza, riziko rakoviny) kombinovaných antikoncepčních prostředků přisuzovány zejména této estrogenní složce. Předmětem vynálezu je poskytnout, používáním jediné sloučeniny, která vykazuje profil aktivity zahrnující jak požadovanou progestagenní, tak i požadovanou estrogenní aktivitu, antikoncepční prostředek, vedoucí k dobré kontrole cyklu bez vystavování výše uvedeným méně žádoucím vlastnostem. Dále je předmětem vynálezu poskytnutí antikoncepčního prostředku, který má výhodu vyloučení ethinylestradiolu, avšak současně si podržel příznivý účinek ethinylestradiolu na lipidový profil.
V oboru je vazba na estrogenní receptor obvykle popisována ve vztahu ke steroidům, které, právě jako estradiol, mají aromatický kruh A. Například souborný článek autorů Anstead a spol. v časopise Steroids 62. 269-303, 1977, popisuje vazbu velkého množství takových steroidních struktur, které nesou různé substituenty, na estrogenní receptor v podmínkách in vitro. Taková zjištění, kromě toho, že se netýkají aktivity in vivo, neumožňují žádné předpoklady ohledně vazby jiných, nearomatických struktur na estrogenní receptor, natož pak ve vztahu ke smíšené estrogenně/progestagenní aktivitě.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález nyní poskytuje antikoncepční sadu, obsahující prostředky k dennímu podávání antikoncepčního činidla, vyznačující se tím, že jediným antikoncepčním činidlem je steroidní sloučenina, která má profil aktivity neodmyslitelně kombinující progestagenní a estrogenní aktivitu. Vynález také spočívá v použití steroidní sloučeniny, mající profil aktivity neodmyslitelně kombinující progestagenní a estrogenní aktivitu, k výrobě antikoncepčního farmaceutického prostředku, v němž je uvedená sloučenina jediným antikoncepčním činidlem. Konkrétněji vynález spočívá v použití steroidní sloučeniny, zvolené ze skupiny, sestávající ze steroidů, které • ·
- 3 odpovídají níže uvedenému strukturnímu vzorci I, jejich prekursorů a farmaceuticky přijatelných solí takových látek, k výrobě antikoncepčního farmaceutického prostředku.
Předkládaný vynález je zejména umožněn nečekaným nálezem typu sloučenin, které vykazují vzácný profil aktivity v tom, že jsou současně progestagenní (P) a estrogenní (E) a obě aktivity se u nich vyskytují na poměrně vysoké úrovni. Jediné antikoncepční činidlo, které má být použito v sadě podle vynálezu, je tedy steroidní sloučeninou, mající profil aktivity neodmyslitelně spojující progestagenní a estrogenní aktivitu do takové míry, že minimální aktivní dávka (MAD) jak v testu Allen-Doisy pro estrogenní aktivitu, tak i v testu McPhail pro progestagenní aktivitu, je menší nebo rovnající se 250 pg/kg. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že výraz jediné antikoncepční činidlo nevylučuje kombinování uvedených steroidů s jakýmkoli jiným progestogenem a/nebo estrogenem, který není v menší dávce antikoncepčně účinný, v rozsahu který je žádoucí pro jemné vyladění aktivitního profilu. Přednost se dává tomu, aby jedinou přítomou aktivní sloučeninou byl steroid se směsným profilem.
Vhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty, které vyhovují následujícímu strukturnímu vzorci I:
vzorec I kde tečkované čáry každá nezávisle označují možnou přídavnou vazbu.
V jednom ztělesnění se vynález týká použití takových sloučenin pro výrobu antikoncepčního farmaceutického prostředku. V jiném ztělesnění je • ·
- 4 vynálezem antikoncepční sada, zahrnující prostředky pro denní podávání kteréhokoli z výše uvedených steroidů jako antikoncepčního činidla. V ještě jiném ztělesnění poskytuje vynález způsob antikoncepce, zahrnující podávání účinného možství steroidní sloučeniny jak byla popsána výše, ženám v plodném věku. Autoři vynálezu do něho zamýšlejí zahrnout sloučeniny o vzorci I, stejně jako jejich prekursory, tj. odpovídající sloučeniny, jejichž substituenty jsou snadno metabolisovatelné na aktivní sloučeninu podle vzorce I, nebo jsou snadno štěpeny na takové sloučeniny během svého podávání. Kromě nejobvyklejších prekursorů se tedy vynález týká i sloučenin, odpovídajících vzorci II a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
vzorec II kde tečkované čáry každá nezávisle označují možnou přídavnou vazbu, Y představuje (Η,Η), (O), (N-OH) nebo (H, OH) a X představuje (-H) či (-C2-C7 acyl), jako je -C(=O)CH3. Upřednostňovány jsou 3-keto sloučeniny, tj. sloučeniny, kde Y je (O). Hlavní vlastností jiných možných substituentů na uhlíkovém atomu číslo 3 je podle vynálezu to, že jsou prekursory upřednostňovaných 3-ketosloučenin. Podobná hlediska platí pro substituent X, v němž je volitelná esterová skupina prekursorem upřednostňované aktivní sloučeniny, u níž je skupina OX představována skupinou OH. Z důvodů jasnosti je zde vynález popsán ve vztahu k aktivním sloučeninám o vzorci I, ale zamýšleno je začlenění alespoň prekursorů, popsaných ve vztahu ke vzorci II.
V upřednostňovaném ztělesnění je sloučeninou, použitou v předkládaném vynálezu, (11β,17α)-1 l-ethyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-on (Org 4060), mající následující strukturní vzorec III:
·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · · • · · ·
Tato sloučenina, která je známá z US 3 325 520 jako složka směsi, z US 5 710 144 jako léčivo k léčbě obtíží při menopauze a z GB 1 190 240 jako výchozí sloučenina pro syntézu dalších steroidů, překvapivě vykazuje vlastnosti, které ji činí velmi výhodnou pro použití v antikoncepci.
Ještě dalším upřednostňovaným ztělesněním vynálezu je sloučenina, odpovídající strukturnímu vzorci IV.
Tato sloučenina (11β,17α)-11-ethenyl-17-hydroxy-l 9-norpregn-4-en-20-yn-3-on (Org 4325) patří do třídy steroidních sloučenin, známých obecně z US 4 292 251. Tento dokument popisuje skupinu sloučenin se škálou možných vlastností. Netýká se sloučenin, majících specifický smíšený E/P profil, ani antikoncepce monoterapií. V tomto upřednostňovaném ztělesnění nyní vynález poskytuje sloučeninu, která vykazuje značnou odlišnost vzhledem k profilu biologických vlastností ve srovnání se strukturně podobnými sloučeninami, známými z US 4 292 251. Tato značná odlišnost, tj. neočekávaný směsný E/P profil, činí Org 4325, stejně jako prekursory této látky a její farmaceuticky přijatelné sole, vysoce vhodnými pro použití v antikoncepci monoterapií.
• · · ·
Podle vynálezu se použití takových steroidů upřednostňuje v antikoncepci monoterapií. Odborníkovi v oboru však bude však zřemé, že vynikající biologické vlastnosti steroidů podle vynálezu mohou těžit i z toho, pokud je kterýkoli z těchto steroidů kombinován s jinou aktivní látkou, například progestagenním nebo estrogenním steroidem.
Předkládaný vynález dále poskytuje antikoncepční sadu, v níž je jediná aktivní látka mající jak progestagenní, tak i estrogenní vlastnosti podávána například 18 až 30 a lépe 21 až 25 dní, přičemž zbývající dny cyklu jsou intervalem bez pilulky nebo s podáváním placeba. V principu je možný kterýkoli jiný počet dnů, ale z praktických důvodů je to méně žádoucí. Je také možné se vyhnout intervalu bez pilulek či s podáváním placeba, tj. poskytovat nepřetržité (denní) podávání výše zmíněné směsné estrogenně/progestagenní sloučeniny. Mohou tak být využity různé výhody výše zmíněných sloučenin, ale vzhledem k tomu, že nepřetržitý režim vede k nedostavení se menstruace (amenoree), dává se přednost vložení intervalu bez pilulek nebo s podáváním placeba.
Sady podle vynálezu poskytují antikoncepci monoterapií spíše než kombinací složek, majících oddělené aktivity, ale zahrnují estrogenní složku k dosažení antikoncepční účinnosti a kontroly cyklu, srovnatelných s těmito parametry u kombinovaných antikoncepčních prostředků. Interval bez pilulek nebo s podáváním placeba bude sloužit pro zachování krvácení, které je obecně považováno za žádoucí, kromě jiného pro maximální možnou nápodobu přirozeného cyklu a pro poskytnutí jistoty, že nedošlo k otěhotnění.
Současné steroidy mohou být podávány různými cestami. Například mohou být zvoleny prostředky pro plynulé uvolňování, ale přednost se dává tomu, aby prostředky pro podávání byly ve formě následných denních dávkovačích jednotek, zejména tablet pro orální podávání.
« Β · · · ·
- Ί Výraz dávkovači jednotka obecně odpovídá fyzikálně samostatným jednotkám vhodným jako jednotkové dávky pro člověka, z nichž každá obsahuje předem určené množství aktivní látky, vypočítané k vytvoření požadovaného účinku, například tabletám, pilulkám, práškům, čípkům, kapslím a podobně.
Způsoby a směsi pro výrobu takových dávkovačích jednotek jsou odborníkům dobře známé. Běžné techniky výroby tablet nebo pilulek, obsahujících aktivní složky, jsou například popsány ve standardním odkazu Gennaro se spol., Remington's Pharmaceutical Sciences (18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, viz zvláště Část 8: Pharmaceutical preparations and their manufacture).
Pro výrobu dávkovačích jednotek , např. tablet, se předpokládá použití běžných přídavných látek, například plnidel, barviv, polymerních pojiv a podobně. Obecně jakoukoli farmaceuticky přijatelnou přídavnou látku, která se nestřetává (neinterferuje) s funkcí aktivních sloučenin, lze použít v jenom nebo více prostředcích.
Vhodné nosiče, se kterými mohou být prostředky podávány, zahrnují laktózu, škrob, deriváty celulózy a podobně ve vhodných množstvích. Upřednostňovaným nosičem je laktóza. Použity mohou být rovněž směsi nosičů.
Způsob výroby sady podle vynálezu zahrnuje smísení předem určeného množství jednoho nebo více z dříve zmíněných steroidních sloučenin, majících progestagenní a estrogenní aktivitu, volitelně spolu s jiným estrogenním nebo progestagenním steroidem, s předem stanoveným množstvím pomocných látek a úpravu směsi na dávkovači jednotky. Výsledné sady mohou obsahovat jakékoli množství denních dávkovačích jednotek, ale obecně budou přizpůsobeny stanovené délce menstruačního cyklu obsahem 18 až 30 a lépe 20 až 28 denních dávkovačích jednotek. Upřednostňované sady jsou ve formě, • · · ·
přizpůsobené normální délce lidského menstruačního cyklu a obsahují 21 až 25, nejlépe pak 21 uvedených, denně po sobě následujících dávkovačích jednotek a volitelně také placebové dávkovači jednotky k vytvoření úplných 28 až 32 denních dávkovačích jednotek.
Upravení směsi na dávkovači jednotky obecně zahrnuje lisování směsi do tablet, plnění kapslí suchou směsí nebo plnění kapslí vlhkou směsí.
Jak bylo uvedeno výše, prostředky pro podávání steroidů podle vynálezu mohou být rovněž v odlišné formě než jsou denní tablety, například ve formě implantátu nebo intravaginálního členu, jako je vaginální kroužek, nebo jiného typu nepřetržitě uvolňujícího zařízení.
Způsoby výroby zařízení pro nepřetržité uvolňování jako jsou implantát a vaginální kroužky jsou v oboru známé. K tomu je uveden odkaz na práci Jorge Hellera Drug delivery in the plastic age v knize Innovations in drug delivery; Tom Sam a Jasper Fokkens ed., na str. 134 až 145. Pro upřednostňovaný antikoncepční implantát je uváděn také odkaz na EP 303 306. Odborníkům v oboru je známo mnoho forem vaginálních kroužků, uvolňujících dvě látky. S výhodou do kroužku tvarovaný systém uvolňující léčivo, který může být použit v předkládaném vynálezu, zahrnuje alespoň jeden úsek, obsahující jádro z termoplastického polymeru, které obsahuje steroidní sloučeninu se směsným profilem v množství, umožňujícím přímé uvolňování sloučeniny ve fyziologicky žádoucích množstvích.
Denní dávka steroidů podle vynálezu, která může být až do 1 mg, se obecně pohybuje v rozmezí od 50 do 500 pg a lépe od 30 do 300 pg. U sloučenin podle vzorců III a IV činí množství, které má být podáváno, s výhodou 50 až 250 pg za den a lépe pak 100 až 200 pg za den. Nejupřednostňovanější denní dávka v případě antikoncepce monoterapií činí 140 až 160 pg. U Org 37678, což je sloučenina odpovídající vzorci I, kde jsou
- 9 nepřítomné obě z možných přídavných vazeb, jsou dávky typicky 1,5 až 2 krát vyšší, s výhodou byly zvoleny jako 200 až 300 pg.
Steroidy, používané v předkládaném vynálezu, mohou být vyrobeny podle obecných údajů z US 5 710 144 a US 4 292 251.
Vynález bude dále vysvětlen s odkazem na následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (11β,17α)-1 l-ethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-on byl připraven z cyklického 3-(l,2-ethandiyl acetalu) (11 β)-11 -ethenylester-5-en-3,17-dionu následovně:
(i) suspenze 57,5 g terciálního butoxidu draselného v 585 ml vysušeného tetrahydrofuranu (THF) byla ochlazena v ledu na 0°C a následně touto směsí procházel po 2 hodiny acetylen. Poté byla ledová lázeň odstraněna. Dále byl po kapkách přidán roztok 15,0 g cyklického 3-(l,2-ethandiyl acetalu) (11β)-1 l-ethenylester-5-en-3,17-dionu ve 156 ml vysušeného THF a acetylen byl ponechán procházet výslednou směsí při teplotě místnosti. Po 2 hodinách bylo pomalu přidáno 350 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a výsledná směs byla dvakrát extrahována octanem ethylnatým, obsahujícím přibližně 2 % pyridinu. Spojené extrakty byly dvakrát promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (solankou), vysušeny přes síran sodný a zahuštěny za sníženého tlaku k poskytnutí 16,2 g cyklického 3-(l,2-ethandiyl acetalu) (11 β, 17α)-11-ethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu.
(ii) K roztoku 16,2 g cyklického 3-(l,2-ethandiyl acetalu) (11β,17α)-1 l-ethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu v 870 ml « »
- 10 • · ···« ♦ · * * * · • · · · * • · · * · · • · * · · «· · ♦ * * · acetonu bylo přidáno 44 ml 4N HC1 a výsledná směs byla při teplotě místnosti míchána pod dusíkovou atmosférou po dobu 3,5 hodiny. Následně byla reakční směs nalita do 3,5 1 vody, která pak byla trojnásobně extrahována octanem ethylnatým. Spojené extrakty byly jednou promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (solankou), vysušeny přes síran sodný a zahuštěny za sníženého tlaku k poskytnutí 14,0 g surového materiálu. Tento surový materiál byl dvojnásobně krystalizován ze směsi chloridu methylnatého a acetonu (Kt: 1,2 g, K2: 4,8 g). Matečný výluh ze druhé krystalizace byl zahuštěn za sníženého tlaku a zbytek byl vyčištěn bleskovou chromatografii (toluen:octan ethylnatý = 8:2) k získání dalších 3,8 g produktu. Tento materiál byl spojen s K, a K2 a přidáno bylo 50 ml diethyletheru. Výsledná suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem (při refluxu) po dobu 4 hodin, chlazena po 60 hodin na 5°C a krystaly byly po promytí 3 ml studeného diethyletheru shromážděny filtrací (9,0 g). Vzhledem k tomu, že dvojnásobné opakování tohoto postupu nezlepšilo čistotu produktu, jako konečný krok čištění byla použita blesková chromatografie (heptan:aceton = 7:3) k získání 6,3 g čistého (11 β, 17ot)-1 l-ethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu.
Teplota tání 186,8 °C. [a]D 20 = + 29,5°(c=l, ethanol).
Příklad 2 (11 β, 17ct)-17-acetyloxy-l l-ethenyl-19-norpregn-4-en-20-yn-3-on byl připraven z (11 β, 17ot)-1 l-ethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu následně: K roztoku 460 mg (11β,17α)-1 l-ethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu ve 4,6 ml acetanhydridu bylo přidáno 156 mg kyseliny para-toluensulfonové a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti a pod dusíkovou atmosférou 4,5 hodiny. Následně byly přidány 0,4 ml 36% HC1 a směs byla míchána přes noc. Surová směs pak byla vlita do 46 ml vody, která pak byla čtyřnásobně extrahována chloridem methylnatým. Spojené extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného ♦ · ··*· φ ·· · ·
- 11 (solankou), vysušeny přes síran sodný a zahuštěny za sníženého tlaku k poskytnutí surového produktu, který byl stále znečištěn odpovídajícím 3-acetyloxy-3,5-dienem.
Surový produkt byl rozpuštěn ve směsi 28 ml acetonu a 0,2 ml 36% HCI a výsledný roztok byl míchán 24 hodin při teplotě místnosti (po 3 a po 7,5 hodinách bylo přidáno 0,7 ml vody). Dále bylo přidáno jiných 0,2 ml 36% HCI a výsledná směs byla ještě jednou míchána přes noc při teplotě místnosti. Nakonec byla surová směs vlita do 275 ml vody , která pak byla trojnásobně extrahována octanem ethylnatým. Spojené extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (solankou), vysušeny přes síran sodný a zahuštěny za sníženého tlaku k získání 550 mg surového produktu. Čištění za použití bleskové chromatografie (toluen:octan ethylnatý = 4:6) poskytlo 165 mg čistého (11β,17α)-17-acetyloxy-11 -ethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu ve formě amorfní pevné látky.
Teplota tání 141,1-161,1 °C. [a]D 20 = -l°(c=0,5; dioxan).
Příklad 3
Oxim (3E/Z, 11 β, 17α)-11 -ethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu byl připraven z (11β,17α)-1 l-ethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu následovně:
K roztoku 500 mg (11β,17α)-11-ethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu ve 2,6 ml pyridinu bylo přidáno 1,18 g hydroxylaminu.HCl a výsledná směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a pod dusíkovou atmosférou. Následně byla reakční směs nalita do 46 ml vody, která pak byla trojnásobně extrahována chloridem methylnatým. Spojené extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (solankou) a zahuštěny za sníženého tlaku k získání 480 mg surového oximu (3E/Z, 11 β, 17α)-11 -ethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu.
- 12 Krystalizace z chloridu methylnatého poskytla 260 mg směsi 3E- a 3Z-oximu v poměru 85:15.
Teplota tání 257 °C. [a]D 20 =+58,4°(c=0,5; dioxan).
Příklad 4 (11β,17α)-1 l-ethenyí-17-hydroxy-19-norpregn-4,20-dien-3-on byl připraven z (11β,17α)-1 l-ethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu následovně:
K suspensi 175 mg Lindlarova katalyzátoru v 15 ml ethanolu, na niž se předem působilo 25 minut plynným vodíkem, byl přidán roztok 500 mg (11β,17α)-1 l-ethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu v 5 ml ethanolu a výsledná směs byla hydrogenována 1 hodinu při atmosferickém tlaku. Následně byl katalyzátor odstraněn filtrací surové směsi přes dicalit a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Vyčištění surového produktu bleskovou chromatografii za použití směsi toluen/octan ethylnatý (4:6) jako mobilní fáze a oxidu křemičitého nasyceného dusičnanem stříbrným jako stacionární fáze poskytlo 162 mg čistého (11β,17α)-1 l-ethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4,20-dien-3-onu jako amorfní pevné látky.
Teplota tání 62,9-70,3 °C. [ct]D 20 =+74,l°(c=0,5; dioxan).
Příklad 5 (3a.,l 1β,17α)-1 l-ethenyl-19-norpregn~4-en-20-yn-3,17-diol a (3β,11β,17α)-1 l-ethenyl-19-norpregn-4-en-20-yn-3,17-diol byly připraveny z (11 β, 17cc)-1 l-ethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu následovně:
K roztoku 2,0 g (11 β,17α)-1 l-ethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu v 25 ml vysušeného THF bylo přidáno 3,14 g Li(OBu)3AlH a výsledná směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti a pod dusíkovou atmosférou. Následně byla reakční směs nalita do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (solanky) a zahuštěna za sníženého tlaku. Čištění bleskovou ♦ ♦··
- 13 chromatografií za použití směsi dichlormethan/aceton (95:5) poskytlo, po krystalizaci z diisopropyletheru, 100 mg čistého (3α,11β,17α)-1 l-ethenyl-19-norpregn-4-en-20-yn-3,17-diolu a 700 mg čistého (3β, 11 β, 17 α)-11 -ethenyl-19-norpregn-4-en-20-yn-3,17-diolu.
3ct-isomer: teplota tání 178,5-179,1 °C.
3β-Ϊ80Γη6Γ: teplota tání 147,6-148,2 °C.
Příklad 6 (11β,17α)-1 l-ethyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-on byl připraven následovně z (11 β)-1 l-ethenylestr-5-en-3,17-dionu cyklického bis-(l,2-ethandiylacetálu):
(i) K roztoku 100 g výše uvedeného bisacetálu ve 3,5 1 vysušeného tetrahydrofuranu bylo přidáno 5 g oxidu platiničitého a směs byla hydrogenována při teplotě místnosti do chvíle, kdy už nebyl žádný další vodík přijímán. Směs byla zfiltrována přes celit, zbytek byl dvakrát promyt tetrahydrofuranem a spojené filtráty byly zahuštěny za sníženého tlaku k získání 93 g surového krystalického (11β)-1 l-ethylestr-5-en-3,17-dionu cyklického bis-(l,2-ethandiylacetálu), který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(ii) Diketal z předcházejícího kroku (10 g) byl suspendován v 50 ml acetonu. K této suspenzi byl opatrně přidán roztok 6,7 ml vody a 3,3 ml kyseliny sírové. Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a poté byla vlita do roztoku 20 g octanu sodného ve 100 ml vody. Směs byla ochlazena v ledové lázni; vzniklá sraženina bylo odfiltrována a zbytek byl promýván vodou až do získání neutrálního promývacího roztoku. Poté byl zbytek shromážděn a vysušen a poskytl 7,5 g surového (11β)-1 l-ethylestr-5-en-3,17-dionu, který byl bez dalšího čištění použit v následujícím kroku.
(iii) Plynný acetylen byl ponechán 2 hodiny procházet suspenzí 16,5 g terciárního butoxidu sodného ve 100 ml vysušeného tetrahydrofuranu. K této φφφ φ
- 14 φφ φ·φφ φφφφ φ· ·Φ • » · * • · φ · φ · φ · φ φ · « φφ φφ suspenzi byl po kapkách přidán roztok 10 g diketonu z předcházejícího kroku v 50 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti za stálého průchodu acetylenu. Následně byl opatrně přidán roztok 15 ml kyseliny sírové v 30 ml vody a směs byla míchána další 2 hodiny. Poté byl pomalu přidán roztok 40 g octanu sodného v 250 ml vody a směs byla 15 minut zahřívána na 75°C. Poté byla organická rozpouštědla oddestilována a zbytek byl ochlazen na teplotu místnosti. Vytvořila se sraženina, která byla odstraněna filtrací a zavedena do 600 ml toluenu. Poté bylo přidáno aktivní dřevěné uhlí, směs byla zahřáta na 65°C, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl rekrystalizován ze směsi ethanol/voda k získání 6,5 g (11β,17α)-11 -ethyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu.
Teplota tání 222 °C. [a]D 20 =-16,l°(c=l; dioxan).
Srovnávací příklad (A) Totožný s příkladem II(b) v US 4 292 251.
(B) Totožný s příkladem XIII v US 4 292 251 /včetně postupů z příkladu
VI(a) a (b) tamtéž/.
Příklad farmaceutického prostředku
Byly připraveny farmaceutické směsi, obsahující steroid podle předkládaného vynálezu. Pro ilustraci je zvolena sloučenina z příkladu 6 (Org 4060). Sloučenina se smísí s dalšími přísadami standardním způsobem a směs se podrobí granulaci. Směs je následovná, přičemž stejná úprava je použitelná i
| pro ostatní sloučeniny včetně Org 4325: | |
| Org 4060 (aktivní složka) | 1-10 hmotn. % |
| kukuřičný škrob (desintegrační činidlo) | 15 hmotn. % |
| hydroxypropylcelulóza (pojivo) | 3 hmotn. % |
| laktóza 200 M (ředící složka) | do 100 hmotn. % |
♦♦ ♦ ·♦· • · · · · ·
- 15 Příklad testu A
Některé steroidy, sloučeniny podle vynálezu stejně jako sloučeniny nepatřící do vynálezu, byly podrobeny testování odpovídajících biologických vlastností, progestagenní aktivity a estrogenní aktivity. Progestagenní aktivita byla stanovována prostřednictvím McPhailova testu, estrogenní aktivita prostřednictvím Allen-Doisyho testu. Oba testy jsou v oboru známé, a mohou být popsány následovně:
McPhailův test:
Jde o test prováděný in vivo u králíků pro vyhodnocení progestagenní aktivity sloučenin histologickým zhodnocením diferenciace endometriální tkáně (děložní sliznice). Králíci jsou 8 dní senzibilizováni estradiolem a následně je po 5 dní orálně podávána progestagenní sloučenina. Zvířata jsou usmrcena (60 mg pentobarbitonu/králíka i.v.) a ze dvou odlišných částí každého vaginálního rohu jsou připraveny příčné řezy barvené hematoxilinem-eosinem. Na progestinu závislý vývoj endometria se stanovuje mikroskopicky a hodnotí škálou od 0 do 4 (J. Van der Vies a J. De Visser, Endocrinological studies with desogestrel, Drug Res. 33, 231-236, 1983).
Allen-Doisyho test
Test prováděný in vivo u krys se používá ke stanovení estrogenní aktivity sloučenin ohodnocením rohovatění vaginální sliznice na vaginálních stěrech. Dospělé krysí samice jsou podrobeny odnětí vaječníků a ve třetím týdnu poté jsou senzitizovány jednou dávkou estradiolu (lpg v den 1). Sedm dní po senzitizaci se testovaná sloučenina podává jednou v den 8 a dvakrát v den 9. Vaginální stěry jsou odebrány odpoledne v den 10, dvakrát v den 11 a opět ráno v den 12. Stěry jsou barveny podle Giemsy a je stanoven počet positivních stěrů (J. Van der Vies a J. De Visser, Endocrinological studies with desogestrel, Drug Res. 33., 231-236, 1983).
·· ·♦·« • · ···· · * • 9 · * 9 *
9 9 ·
Výsledky:
Výsledky testů jsou znázorněny v následující tabulce.
| sloučenina | struktura | McPhail (Mg/kg) | Allen-Doisy (Mg/kg) | |
| srovnání A (Org 4433) | OH | 63-125 | 2000 | |
| srovnání B (Org 10436) | 1 | OH | >1000 | >125 |
| Příklad 6 (Org 4060) | /3? | OH | 250 | 63-125 |
| Příklad 4 (Org 37678) | OH | 125 | 250 | |
| Příklad 1 (Org 4325) | OH | 63-125 | 32 |
Příklad testu B
Sloučenina z Příkladu 6 byla použita ke studiím na opicích.
ΒΒΒΒ
Β· «
ΒΒΒ ·
ΒΒ ΒΒ
Β Β Β Β • Β Β Β
Β· ♦*
- 17 Použity byly dospělé samice makaků (Macaca Arctoides} ve stáří 5 až 20 let s ověřeně pravidelným menstruačním cyklem. Opice byly chovány v kolonii přibližně 35 samic a jednoho samce po vasektomii. Pokusy byly schváleny Výborem pro používání zvířat (Animal Use Committee, DEC, AEP č. E97A0801PV E). Třem z těchto opic byla podávána sloučenina z příkladu 6 v dávce 8pg/kg za den. První den menstruačního krvácení byl považován za den 1 cyklu a pokusy začínaly předléčebným kontrolním cyklem (den 1 pokusu). Léčba (denní) začínala v den 2 léčebného cyklu do dne 22. Sloučeniny byly podávány orálně katetrem při slabé anestezi ketaminem® (v dávce závislé na zvířeti, i.m. 10 mg/kg či méně). Po podání sloučenin byla zvířata chována odděleně pro nabytí vědomí a ověření zvracení. Po dvou hodinách byla zvířata ponechána vrátit se do kolonie. Poléčebný cyklus začínal po (předpokládaném) menstruačním krvácení v léčebném cyklu. Vzorky krve k analýze úrovně estradiolu a progesteronu byly během pokusu odebírány dvakrát týdně (vždy v pondělí a ve čtvrtek). Vzorky krve byly odebírány ze stehení žíly za použití trubiček (sond) Vacutainer (Venojet). Cykličnost byla sledována také denním odebíráním vaginálních stěrů aplikátorem s bavlněnou špičkou. Vaginální krvácení bylo děleno na jasné krvácení (hodnocení = +) a menší krvácení (hodnocení = ±).
Veškeré opice, které obdržely sloučeninu z příkladu 6, vykázaly inhibici ovulace; dvě ze tří vykázaly ústup krvácení; u žádné se neprojevilo občasné (nesouvislé) krvácení. Tyto výsledky ukazují, že směsná E/P sloučenina je vysoce vhodná jako antikoncepční látka: inhibování ovulace je vynikající a pokud zároveň podáván oddělený estrogen, jsou rovněž dobré i charakter krvácení a kontrola cyklu.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Antikoncepční sada, zahrnující prostředky pro denní podávání antikoncepčního činidla, vyznačující se tím, že jediným antikoncepčním činidlem je steroidní sloučenina, mající profil aktivity zásadně spojující progestagenní a estrogenní aktivitu.
- 2. Antikoncepční sada podle nároku 1, vyznačující se tím, že steroidní sloučenina je zvolena ze skupiny, sestávající ze steroidů odpovídajících strukturnímu vzorci I, jejich prekursorů a jejich farmaceuticky kde tečkované čáry každá nezávisle označují možnou přídavnou vazbu.
- 3. Antikoncepční sada podle nároku 2, vyznačující se tím, že steroidní sloučenina odpovídá strukturnímu vzorci III, vzorec III nebo je prekursorem či farmaceuticky přijatelnou solí takové sloučeniny.·· ····
- 4. Antikoncepční sada podle nároku 2, vyznačující se tím že steroidní sloučenina odpovídá strukturnímu vzorci IV, neboje prekursorem či farmaceuticky přijatelnou solí takové sloučeniny.
- 5. Antikoncepční sada podle kteréhokoli z předcházejících nároků, v y značující se tím, že prostředky pro denní podávání jsou ve formě 18 až 30 následných dávkovačích jednotek, z nichž každá obsahuje 100 až 300 pg steroidu.
- 6. Antikoncepční sada podle nároku 5, vyznačující se tím, že množství denních dávkovačích jednotek je 21 až 25.
- 7. Antikoncepční sada podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje placebové dávkovači jednotky, doplňující celkový počet na 28 až 32 denních dávkovačích jednotek.
- 8. Antikoncepční sada podle kteréhokoli z nároků 5 až 7, vyznaču -jící se t í m, že po sobě následujícími denními dávkovacími jednotkami jsou tablety pro orální podávání.
- 9. Použití steroidní sloučeniny, mající profil aktivity zásadně spojující progestagenní a estrogenní aktivitu, k výrobě antikoncepčního farmaceutického prostředku, v němž je uvedená sloučenina jediným antikoncepčním činidlem.• · ·· * ·« ··*· • · · • · • · • * • · · · · • · • · • Λ • ·
- 10. Použití steroidní sloučeniny, zvolené ze skupiny, sestávající ze steroidů odpovídajících strukturnímu vzorci I, jejich prekursorů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vzorec I kde tečkované čáry každá nezávisle označují možnou přídavnou vazbu, pro výrobu antikoncepčního farmaceutického prostředku.
- 11. Použití podle nároku 10, vyznačující se tím, že steroidní sloučenina je sloučeninou odpovídající strukturnímu vzorci II, nebo její farmaceuticky přijatelnou solí:vzorec II kde tečkované čáry každá nezávisle označují možnou přídavnou vazbu, Y představuje (Η,Η), (O), (N-OH) nebo (H, OH) a X představuje (-H) či (-C2-C7 acyl).
- 12. Použití podle nároku 11, vyznačující se tím, že steroidní sloučenina odpovídá strukturnímu vzorci III:·· ··*·- 21 OH vzorec III nebo je prekursorem či farmaceuticky přijatelnou solí takové sloučeniny.
- 13. Použití podle nároku 11, vyznačující se tím, že steroidní sloučenina odpovídá strukturnímu vzorci IV:vzorec IVOH nebo je prekursorem či farmaceuticky přijatelnou solí takové sloučeniny.
- 14. Použití podle kteréhokoli z nároků 10 až 13, vyznačující se t i m , že farmaceutický prostředek je antikoncepčním prostředkem pro monoterapii.
- 15. Způsob antikoncepce, vyznačující se tím, že zahrnuje u žen v plodném věku podávání účinného množství steroidní sloučeniny, zvolené ze skupiny, sestávající ze steroidů, odpovídajících strukturnímu vzorci I, a jejich prekursorů .
- 16. Způsob antikoncepce podle nároku 15, vyznačující se tí m, že zahrnuje podávání 100 až 300 pg sloučeniny odpovídající vzorci III po »9 ««««- 22 21 až 25 následujících dnů, po němž následuje interval bez pilulek, nebo interval podávání placeba, v délce 3 až 7 dnů.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003285A CZ20003285A3 (cs) | 1999-03-03 | 1999-03-03 | Antikoncepční sada |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003285A CZ20003285A3 (cs) | 1999-03-03 | 1999-03-03 | Antikoncepční sada |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003285A3 true CZ20003285A3 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=5471868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003285A CZ20003285A3 (cs) | 1999-03-03 | 1999-03-03 | Antikoncepční sada |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20003285A3 (cs) |
-
1999
- 1999-03-03 CZ CZ20003285A patent/CZ20003285A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1272505B1 (de) | 8beta-substituierte-11beta-pentyl-und 11beta-hexyl-estra-1,3,5(10)-trienderivate | |
| JP3814292B2 (ja) | エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体、これらの製造方法及びこれら化合物を含有する製薬組成物 | |
| JP4368945B2 (ja) | 新規１９―ノループレグネン誘導体類 | |
| EP1169336B1 (en) | Ent-steroids as selectively active estrogens | |
| JP4023820B2 (ja) | エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体を含有する医薬製剤 | |
| CZ290612B6 (cs) | Antikoncepční činidlo a sloučeniny pro antikoncepci | |
| JP2000502108A (ja) | ゲストゲンとエストロゲン併用によるほ乳動物の避妊法とキット | |
| AU756882B2 (en) | New contraceptive kit | |
| JP2019034969A (ja) | プロゲステロン受容体アンタゴニスト剤形 | |
| JPH09505802A (ja) | １，３，５▲（１０）▼−エストラトリエンの経口活性誘導体 | |
| WO1988001275A1 (en) | 14,17beta-ETHANO-14beta-ESTRATRIENES AND ESTRATETRAENES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE | |
| PL209910B1 (pl) | 9-alfa-podstawione pochodne estra -1,3,5 (10) -trienu, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie | |
| CZ20003285A3 (cs) | Antikoncepční sada | |
| MXPA00008814A (en) | New contraceptive kit | |
| US3661940A (en) | Derivatives of 21-methyl-19-norpregnanes | |
| DE10151114A1 (de) | 8ß-Substituierte-11ß-aryl-estra-2,3,5(10)-trienderivate | |
| NDA | All about Drugs Live by Dr Anthony Melvin Crasto | |
| CZ20013874A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| AU2004201405A1 (en) | Ent-Steroids as selectively active estrogens | |
| DE19649984A1 (de) | Cycloalkylsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Cycloalkylsteroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |