JP2019034969A - プロゲステロン受容体アンタゴニスト剤形 - Google Patents

プロゲステロン受容体アンタゴニスト剤形 Download PDF

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Abstract

【課題】婦人科疾患を治療および／または予防するための新規なプロゲステロン受容体アンタゴニスト剤形を提供すること。【解決手段】約0.5〜5mg、さらに特に2mgの投与量のプロゲステロン受容体アンタゴニスト、すなわち（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンを含む医薬組成物により、上記課題を解決する。【選択図】なし

Description

本発明は、約0.5〜5mg、さらに特に2mgの投与量のプロゲステロン受容体アンタゴニスト、すなわち（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンを含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、子宮の類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）、子宮内膜症または過度の月経出血などの婦人科疾患を治療および／または予防するための新規な医薬組成物の使用、ならびに前記組成物および経口剤形を得る方法に関する。
子宮平滑筋腫（類線維腫または筋腫とも呼ばれる）は、子宮筋層の一般的な良性腫瘍であり、生殖可能年齢の全女性の約30〜40％で発生することが報告されている。子宮平滑筋腫は、その数、大きさおよび位置によって、無症候性のままであることもあれば、出血異常および／または塊関連症状（bulk-related symptom）を引き起こすこともある。種々の医薬品が軽症の疾患の対症療法に使用されている（例えば、混合経口避妊薬、プロゲストーゲン、鉄サプリメント）。短期療法用および／または外科手術の先行として、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストが最も有効な医学的処置となっている。しかしながら、これらの使用は低エストロゲン副作用のために６ヶ月間に制限される。症候性平滑筋腫の確実な治療のための治療選択肢は今まで主に外科的なものである。
種々の研究により、プロゲステロンが重要な役割を果たす類線維腫成長のステロイド依存が示唆されている。このことは、ミフェプリストン（RU486）のようなプロゲステロン受容体（PR）アンタゴニストが類線維腫の大きさおよび関連する症状を減少させることが示されたという事実によって裏付けられる。そのため、PRアンタゴニストは、臨床的意義のある副作用のない経口的に有効な薬剤による症候性類線維腫の医学的長期処置の必要性を満たす有望な治療選択肢を提供し得る。ミフェプリストン（RU486）は欧州特許第57115号明細書で開示された。追加の競合的プロゲステロン受容体調節薬は以下に示される。
Spitzら、Current Opinion in Obstetrics and Gynecology、2009、21：318〜324より。
上に列挙されるこれら全ての化合物が子宮類線維腫の治療に有効であり、これらの化合物は疼痛、出血の減少、および生活の質の改善、および類線維腫の大きさの減少に関連する。長期治療は超音波での子宮内膜肥厚および子宮内膜の組織学的変化を伴う。子宮内膜肥厚などの子宮内膜変化は、嚢胞状腺拡張に関連すると思われる（Spitzら、Current Opinion in Obstetrics and Gynecology、2009、21：318〜324）。
フッ化17α−側鎖を有するプロゲステロン受容体アンタゴニストが、国際公開第98／34947号パンフレットおよびFuhrmannら、J. Med. Chem.、43、5010〜5016（2000）で公開された。
PEARL IおよびPEARL II試験（N Engl J Med.、2012；366：409〜420）では、類線維腫の存在による過度の子宮出血がある女性を、最大13週間酢酸ウリプリスタル（1日1回、経口、5mg対10mg）対プラセボまたは酢酸リュープロリドの筋肉内注射にランダム化した。
結論として、子宮内膜変化が前記のプロゲステロン受容体アンタゴニストのほとんどで治療中に観察された。
驚くべきことに、（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンが、婦人科疾患を治療するための選択肢をもたらす強力な競合的プロゲステロン受容体アンタゴニストであることが分かった。前記化合物で治療した健常対象で無月経が観察された。（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンは国際公開第2011／009531号パンフレットで最初に開示された。さらに、驚くべきことに、約0.5〜5mg、さらに特に2mgの投与量の強力なプロゲステロン受容体アンタゴニストである（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンが、好ましくは過度の子宮出血を特徴とする、特定の婦人科疾患の治療に有用であることが分かった。実際、前記化合物を2mgの投与量で投与した健常対象の92.5％で無月経（非出血）が観察された。無月経は、治療の主な目的、すなわち過度の子宮出血の制御、に相当する。
欧州特許第57115号明細書 国際公開第98／34947号パンフレット 国際公開第2011／009531号パンフレット
Spitzら、Current Opinion in Obstetrics and Gynecology、2009、21：318〜324 Fuhrmannら、J. Med. Chem.、43、5010〜5016（2000） N Engl J Med.、2012；366：409〜420
本発明の場合、治療終了後の出血の再発および子宮内膜厚みの点でさらなる改善が観察された。
本発明は、約0.5〜5mgの（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンを含む医薬組成物ならびに必要とする患者の好ましくは過度の子宮出血を特徴とする、婦人科疾患の治療および／または予防に関する。
本発明は、約2mgの（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンを含む医薬組成物ならびに必要とする患者の好ましくは過度の子宮出血を特徴とする、婦人科疾患の治療および／または予防に関する。
さらに、本発明は、約2mgの（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンを含む経口剤形ならびに必要とする患者の好ましくは過度の子宮出血を特徴とする、婦人科疾患の治療および／または予防に関する。
最後に、本発明は、前記医薬組成物または経口剤形を得る方法に関する。
本発明の化合物は、十分に確認されたアンタゴニスト特性を有する選択的プロゲステロン受容体調節薬として定義される。
図1は、実施例2における出血パターンの結果（非出血の事後分布（治験実施計画書に適合した対象集団：per protocol set））を示す。 図2は、実施例4における化合物1による処置エポック中の最大子宮内膜厚みについての箱ひげ図を示す。
第1の態様では、本発明は、約0.5〜5mgの式
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンまたはその塩を含む医薬組成物に関する。
好ましくは、医薬組成物は互いに独立に約0.7〜5mg、0.7〜4.5mg、1〜4.5mg、1〜4mg、1.5〜3.5mgまたは1.5〜3mgの範囲の上記化合物またはその塩を含む。より好ましくは、医薬組成物は互いに独立に約0.7〜5mg、1〜4mgまたは1.5〜3mgの範囲の上記化合物またはその塩を含む。さらにより好ましくは、医薬組成物は、約1〜4mgの範囲の上記化合物またはその塩を含む。
好ましくは、医薬組成物は、0.5mg、0.7mg、1mg、2mg、3mg、4mgまたは5mgの上記化合物またはその塩を含む。より好ましくは、医薬組成物は、2mg、3mgまたは4mgの上記化合物またはその塩を含む。
さらにより好ましくは、本発明は、約2mgの式
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンまたはその塩を含む医薬組成物に関する。
第1の実施形態では、医薬組成物がさらに薬学的に許容される賦形剤を含む。
薬学的に許容される賦形剤は、充填剤（乳糖、ショ糖、ブドウ糖およびデキストレート（dextrate）などの糖；マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールなどの糖アルコール；炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムなどのアルカリ土類金属の炭酸塩およびリン酸塩；粉末セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース；コロイドシリカ；二酸化チタン；カオリン；タルクなど）または潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）と定義される。
第2の実施形態では、医薬組成物がさらに薬学的に許容される賦形剤および／または少なくとも1種または複数の他の活性物質、特に上記疾患の治療および／または予防で知られている活性物質を含む。
子宮の類線維腫または子宮内膜症を治療するために、本発明による化合物をゲスターゲンまたはエストロゲンとゲスターゲンの組み合わせと同時にまたは連続的に組み合わせることができる。
プロゲステロン受容体アンタゴニスト／ゲスターゲンレジメンは、国際公開第96／15794号パンフレット（Spicerら、Balance Pharm.Inc.）、国際公開第96／03130号パンフレット（Stockemannら、Schering AG）およびPCT／EP2009／003249（Mollerら、Bayer Schering Pharma AG）に開示されている。プロゲステロン受容体アンタゴニストを2〜4ヶ月の期間にわたって投与し、引き続いてゲスターゲンを1〜4週間の期間投与するレジメン（繰り返してもよい）が子宮の類線維腫および子宮内膜症の治療に極めて適している。プロゲステロン受容体アンタゴニストを84日間投与し、引き続いてゲスターゲンを14日間投与する（繰り返してもよい）ものが特に適している。
本発明による化合物と、例えば、SERM、SERD、及びエストロゲンとの同時または連続投与を、閉経に関連する愁訴を治療するために検討することができる。
SERM（選択的エストロゲン受容体調節薬）は、組織選択的で、抗エストロゲン作用またはエストロゲン作用のいずれかを有する、例えば、子宮ではエストロゲンの作用を阻害するが、骨では中立またはエストロゲン様作用を有する化合物である。例としては、クロミフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トリミフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェンおよびオルメロキシフェンがある。
選択的エストロゲン受容体不安定化剤（SERD）は、エストロゲン受容体に完全に拮抗し（エストロゲン活性成分を含まない「純抗エストロゲン薬」）、受容体の下方制御をもたらす医薬品（例えば、フルベストラント、ZK-703およびZK-253（Hoffmann Jら、J Natl Cancer Inst 2004、96：210〜218）ならびに国際公開第98／007740号パンフレット、国際公開第99／33855号パンフレットおよび国際公開第03／045972号パンフレットに記載されている化合物）である。
抗エストロゲン薬は、エストロゲン受容体に完全に拮抗する化合物、例えば、フルベストラントである。
ゲスターゲンは、本発明の意味において、天然プロゲステロンそれ自体または合成誘導体のいずれかであるが、合成誘導体は、プロゲステロンそれ自体のように、プロゲステロン受容体に結合し、排卵抑制用量より上の投与量で、排卵を抑制する。合成誘導体の例として、ドロスピレノン、ゲストデン、レボノルゲストレル、酢酸シプロテロン、デソゲストレルおよび3−ケトデソゲストレル、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロンならびにジエノゲストを挙げることができる。
ゲスターゲンとエストロゲンの組み合わせは、それ自体知られている経口避妊薬、例えば、ヤスミン、フェモバン、トリキュラー、マーベロン、ヤーズ等に含まれる活性物質の組み合わせである。
本発明は、（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンの全ての結晶修飾を含む、全ての塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
医薬組成物は、静脈内（i.v.）、筋肉内（i.m.）または経口投与に適した形態である。好ましくは、経口投与形態が、錠剤、カプセル剤または液剤などの剤形である。
それにもかかわらず、場合により、すなわち、体重、投与経路、活性物質に対する個別反応、製剤型、および施用が行われる時点または間隔に応じて、言及する量から逸脱することが必要となり得る。したがって、いくつかの場合、上記最小量未満を使用することで十分となり得る一方、他の場合では、言及する上限を超過しなければならない。多量を投与する場合、これを一日を通していくつかの個々の用量に分配することが賢明となり得る。
（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンは、本発明の化合物として同定され、明細書全体で化合物1と呼ばれる。
「約2mg」という投与量は、1.5〜2.5mgのいずれかの投与量の化合物1を意味すると理解すべきである。好ましくは、投与量が2mgの化合物1である。
本発明による化合物1は、予測できない、価値のある薬理学的、薬物動態学的および薬力学的作用プロファイルを示す。
第2の態様では、本発明は、婦人科疾患の治療および／または予防に有用な第1の態様に記載される医薬組成物に関する。婦人科疾患は、好ましくは過度の子宮出血を特徴とする。より好ましくは、婦人科疾患が子宮の類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）、子宮内膜症または過度の月経出血である。さらにより好ましくは、婦人科疾患が子宮の類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）である。
換言すれば、本発明は、約0.5〜5mgの（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンまたはその塩を含む医薬組成物を必要とする患者に投与して婦人科疾患を治療および／または予防する方法に関する。婦人科疾患は、好ましくは過度の子宮出血を特徴とする。より好ましくは、婦人科疾患が子宮の類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）、子宮内膜症または過度の月経出血である。さらにより好ましくは、婦人科疾患が子宮の類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）である。
好ましくは、医薬組成物は互いに独立に約0.7〜5mg、0.7〜4.5mg、1〜4.5mg、1〜4mg、1.5〜3.5mgまたは1.5〜3mgの範囲の上記化合物またはその塩を含む。より好ましくは、医薬組成物は互いに独立に約0.7〜5mg、1〜4mgまたは1.5〜3mgの範囲の上記化合物またはその塩を含む。さらにより好ましくは、医薬組成物は、約1〜4mgの範囲の上記化合物またはその塩を含む。
好ましくは、医薬組成物は、0.5mg、0.7mg、1mg、2mg、3mg、4mgまたは5mgの上記化合物またはその塩を含む。より好ましくは、医薬組成物は、2mg、3mgまたは4mgの上記化合物またはその塩を含む。
さらに特に、本発明は、約2mgの（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンまたはその塩を含む医薬組成物を必要とする患者に投与して婦人科疾患を治療および／または予防する方法に関する。婦人科疾患は、好ましくは過度の子宮出血を特徴とする。より好ましくは、婦人科疾患が子宮の類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）、子宮内膜症または過度の月経出血である。さらにより好ましくは、婦人科疾患が子宮の類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）である。
第3の態様では、本発明は、約0.5〜5mgの式
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンまたはその塩を含む経口剤形に関する。
好ましくは、医薬組成物は互いに独立に約0.7〜5mg、0.7〜4.5mg、1〜4.5mg、1〜4mg、1.5〜3.5mgまたは1.5〜3mgの範囲の上記化合物またはその塩を含む。より好ましくは、医薬組成物は互いに独立に約0.7〜5mg、1〜4mgまたは1.5〜3mgの範囲の上記化合物またはその塩を含む。さらにより好ましくは、医薬組成物は、約1〜4mgの範囲の上記化合物またはその塩を含む。
好ましくは、医薬組成物は、0.5mg、0.7mg、1mg、2mg、3mg、4mgまたは5mgの上記化合物またはその塩を含む。より好ましくは、医薬組成物は、2mg、3mgまたは4mgの上記化合物またはその塩を含む。
さらに特に、本発明は、約2mgの式
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンまたはその塩を含む経口剤形に関する。
第1の実施形態では、経口剤形がさらに薬学的に許容される賦形剤を含む。
第2の実施形態では、経口剤形がさらに薬学的に許容される賦形剤および／または少なくとも1種または複数の他の活性物質、特に上記疾患の治療および／または予防で知られている活性物質を含む。
上記の実施形態および好ましい特徴が本明細書に含まれる。
第4の態様では、本発明は、婦人科疾患を治療および／または予防するための第3の態様に記載される経口剤形に関する。婦人科疾患は、好ましくは過度の子宮出血を特徴とする。より好ましくは、婦人科疾患が子宮の類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）、子宮内膜症または過度の月経出血である。さらにより好ましくは、婦人科疾患が子宮の類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）である。
上記の実施形態および好ましい特徴が本明細書に含まれる。
第5の態様では、本発明は、前記医薬組成物または上記の経口剤形を得る方法に関する。
上記の実施形態および好ましい特徴が本明細書に含まれる。
第1〜第4の態様に適用可能な定義および好ましい特徴：
本発明による化合物の生理学的に無害な塩が、本発明の範囲内の塩として好まれる。しかしながら、それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明による化合物を単離または精製するために使用することができる塩も網羅される。
塩基性官能基を含む場合、本発明による化合物の生理学的に無害な塩は、無機または有機酸、特に、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸による塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
酸官能基を含む場合、本発明による化合物の生理学的に無害な塩は、対応する無機または有機塩基との反応によって得ることができるようなアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩を含む。例えばおよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例えばおよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ビシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルグルカミン、D−メチルグルカミン、エチルグルカミン、1，6−ヘキサジアミン、グルコサミン、N−メチルグリシン、2−アミノ−1，3−プロパンジオール、トリス−ヒドロキシメチル−アミノメタンおよび1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールを挙げることができる。
固体または液体状態で、溶媒分子との付加物形成を示す本発明による化合物の形態が本発明の範囲内の溶媒和物として指定される。溶媒は化学量論的割合または非化学量論的割合でさえ存在することができる。化学量論的溶媒和物の場合、これらをヘミ−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物とも呼ぶ。水和物は、配位が水によって起こる溶媒和物の特別な形態である。
本発明による化合物の薬学的有効性を、プロゲステロン受容体アンタゴニストとしてのその作用、したがってプロゲステロン受容体に対するその拮抗作用によって説明することができる。
本発明の別の目的は、ホルモン依存性過剰増殖性過程に基づく疾患、好ましくは婦人科疾患、特に子宮の類線維腫、子宮内膜症またはホルモン依存性乳がんを治療および／または予防するための本発明による化合物の使用である。
本発明による化合物は全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な方法で、例えば、経口、子宮内、膣内、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして施用することができる。
子宮内は、特にIUS（子宮内システム）またはIUD（子宮内避妊器具）を用いる施用を意味する。膣内施用は、中でもIVR／VRS（膣内リング／膣リングシステム）を用いて行うことができる。
子宮内または膣内施用のための形態（例えば、国際公開第01／47490号パンフレット、特に1頁、10行〜5行、13行および7行、19行〜58行、6行または膣リングについては、国際公開第06／010097号パンフレット、特に10頁、22行〜14頁、28行参照）は、本発明による化合物と、非シリコーンおよび／またはシリコーンポリマー、特にシロキサン系エラストマーとを含むことができる（国際公開第01／47490号パンフレット、特に7頁、19行〜15頁、15行参照）。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適当な剤形で投与することができる。
本発明による化合物を結晶および／もしくは非晶質ならびに／または溶解形態で含む、先行技術により機能する速効性および／または調節放出剤形、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明による化合物の放出を制御する、腸溶コーティングまたは遅延溶解もしくは不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル）、コーティング錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤が経口投与に適している。
非経口施用は、吸収ステップを回避しながら（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）または吸収を含んで（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入製剤は、特に、非経口投与のための剤形として適している。
他の投与経路については、以下、例えば、吸入剤形（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液およびスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントが適している。
本発明による化合物を上記剤形に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。これらの賦形剤には、中でも、担体物質（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
実験部
以下の試験および実施例中の百分率は、特に明示しない限り、質量百分率であり、部は質量部である。溶媒の割合、希釈比および液体／液体溶液の濃度数値は常に体積を指す。
以下の実施例は本発明を何ら限定することなく説明するのに役立つ。
実施例1：化合物1の合成経路
（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン
実施例1b）に記載される化合物5gをTHF140mlとメタノール140mlの混合物に溶解した。Oxone（登録商標）20gの水94ml中溶液を0℃でゆっくり滴加した。次いで、これを0℃でさらに3.5時間攪拌した。次いで、水とジクロロメタンの混合物を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。原生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。これにより、標記化合物3.8gが得られた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 7.86 d (2H); 7.40 d (2H); 5.81 sbr (1H); 4.50 dbr (1H); 3.07 s (3H); 0.51 s (3H).
実施例2：化合物1による84日間の処置の用量−効果
ランダム化試験集団：
1．卵管結紮によって不妊化された健常女性対象
2．スクリーニング時の年齢：18〜45歳
3．スクリーニング時の肥満度指数（BMI）：≧18および≦32kg／m2
4．対象の病歴による第1のスクリーニング試験前の少なくとも3連続の24〜35日周期長の規則的な月経周期
5．前処置子宮内膜生検での臨床的意義のある異常所見の非存在
6．十分な静脈アクセス（頻繁な採血）
プロトコル：
対象は前処置サイクル後の月経出血の1日目または2日目に試験薬物の摂取を開始しなければならなかった。スクリーニング試験後の対象の月経出血の1日目に開始した前処置サイクルにより、対象がその先の参加に適格であることを示した。前処置サイクル後に処置を開始した。処置期間は化合物1の最初の摂取で始まり、最後の摂取で終了した。対象は、各摂取日に4個の錠剤を含む1個のビンを受け取った。摂取した錠剤の数および摂取時間を日誌に詳細に記録しなければならなかった。
出血パターンの評価は、対象による出血強度の毎日の自己評価に基づいた。これらの評価を以下に定義されるように分類した。対象に現地語での分類の説明を提供し、それにしたがって日誌に出血強度を詳細に記録するよう頼んだ（1日1記載）。
化合物1の投与は84日間起こった（複数回用量投与）。
結果：
出血パターンの結果を図1に示す（非出血の事後分布（治験実施計画書に適合した対象集団：per protocol set））。
化合物1が処置期間中に出血の日数の顕著な用量依存性減少を引き起こすことが分かった。0.5mgの化合物1を投与した後、11人の対象のうちの3人（27％）が84日の処置期間中にさらなる出血をしなかった。0.7mgの投与量で、50％の出血の用量依存性減少が観察される。約2mgで明らかな停滞が現れ、2mg〜最大5mgにおいて、約95％での飽和状態が観察される。
実施例3：化合物1による処置（84日間）終了後の出血の再発
ランダム化試験集団：
実施例2に記載される通り。
プロトコル：
処置終了後の出血の1日目を記録した。
結果
84日間2mgの化合物1で処置した試験対象は、平均25日の出血再発の遅延を示す。処置後の出血の再発の遅延により、対象にとって1年当たりのより長い無出血期間がもたらされる。ある対象は、約52日の処置後出血再発遅延を示した。
全ての結果を以下の表3に示す。
実施例4：化合物1による処置中および後の子宮内膜厚みの測定
ランダム化試験集団
実施例2に記載される通り。
プロトコル：
子宮内膜厚みを経膣的超音波検査を用いて二重層として正中矢状断面で測定した（mm）。
結果：
84日間2mgの化合物1で処置した試験対象は、他の投与量の化合物1と比べて薄い子宮内膜の最大厚みを示す。さらに、前記群の対象の観察結果は、他の投与群よりも一貫している。
図2（処置エポック中の最大子宮内膜厚みについての箱ひげ図）を参照されたい。
Bayは化合物1を意味する。
実施例5：排卵抑制：卵胞サイズ、エストラジオール（E2）、プロゲステロン（P）
プロトコル：上記実施例2に記載される健常女性対象のランダム化試験集団。
血清中のエストラジオール（E2）、プロゲステロン（P）、黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）を測定するため、血液試料を健常女性対象から得た。血液試料は、前処置サイクル、処置およびフォローアップサイクル中に下記と同時点で採取した。
前処置中（9日および21日）、処置中（7日、14日、21日、28日、35日、42日、49日、56日、63日、70日、77日、84日）およびフォローアップサイクル中（9日および21日）に、経膣的超音波検査（TVU）を用いて卵胞成長を監視した。
結果：
表4は、処置期間中の最大卵胞サイズならびにエストラジオール（E2）およびプロゲステロン（P）値によって分類した対象の数および割合を示している（対象の数n＝69）。
処置中、全処置群（プラセボを含む）の対象の大部分で、卵胞様構造（FLS）の最大直径が13〜30mmの間であった。
84日間の対象処置中に0.5mg以上の投与量の化合物1を受けた対象のほとんどで排卵が起こらなかった（すなわち、プロゲステロン値＜1.57μg／L）。

Claims (13)

  1. 約0.5〜5mgの式
    の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン又はその塩を含む医薬組成物。
  2. 約1〜4mgの（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 約2mgの（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンを含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 錠剤又はカプセル剤である経口剤形の、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 子宮の類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）、子宮内膜症、又は過度の月経出血などの、好ましくは過度の子宮出血を特徴とする、婦人科疾患を治療及び/又は予防するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 子宮の類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）を治療するための、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 約0.5〜5mgの式
    の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン又はその塩を含む経口剤形。
  9. 約2mgの式
    の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン又はその塩を含む、請求項８に記載の経口剤形。
  10. 子宮の類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）、子宮内膜症、又は過度の月経出血などの、好ましくは過度の子宮出血を特徴とする、婦人科疾患を治療及び/又は予防するための、請求項８又は９に記載の経口剤形。
  11. 子宮の類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）を治療するための、請求項１０に記載の経口剤形。
  12. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物を得る方法。
  13. 請求項８〜１１のいずれか一項に記載の経口剤形を得る方法。
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