EA032481B1 - Дозированная форма антагониста рецептора прогестерона - Google Patents

Дозированная форма антагониста рецептора прогестерона Download PDF

Info

Publication number
EA032481B1
EA032481B1 EA201501011A EA201501011A EA032481B1 EA 032481 B1 EA032481 B1 EA 032481B1 EA 201501011 A EA201501011 A EA 201501011A EA 201501011 A EA201501011 A EA 201501011A EA 032481 B1 EA032481 B1 EA 032481B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
uterine
treatment
bleeding
fibroids
pentafluoroethyl
Prior art date
Application number
EA201501011A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201501011A1 (ru
Inventor
Барбара Шютт
Маркус-Хиллерт Шультце-Мосгау
Андреас КАЙЗЕР
Original Assignee
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48050601&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032481(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA201501011A1 publication Critical patent/EA201501011A1/ru
Publication of EA032481B1 publication Critical patent/EA032481B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу лечения или профилактики гинекологических заболеваний, таких как фиброзные опухоли матки (миома, лейомиома матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение, который включает введение антагониста рецептора прогестерона, в частности (11β,17β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она в дозировке примерно от 2 до 4 мг и, в частности, 2 мг.

Description

Изобретение относится к способу лечения или профилактики гинекологических заболеваний, таких как фиброзные опухоли матки (миома, лейомиома матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение, который включает введение антагониста рецептора прогестерона, в частности (113,173)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9диен-3-она в дозировке примерно от 2 до 4 мт и, в частности, 2 мт.
Изобретение относится к способу лечения или профилактики гинекологических заболеваний, таких как фиброзные опухоли матки (миома, лейомиома матки), эндометриоз или чрезмерные менструальные кровотечения, который включает введение антагониста рецептора прогестерона, в частности (11β,17β)17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она в дозировке примерно от 2 до 4 мг и более предпочтительно 2 мг.
Предпосылки создания изобретения
Лейомиомы (также называются фиброзными опухолями матки или миомами) представляют собой общие доброкачественные опухоли миометрия, которые, как сообщается, возникают примерно у 30-40% всех женщин репродуктивного возраста. Они могут оставаться бессимптомными или вызывать патологии кровотечения и/или симптомы, связанные с размерами в зависимости от их количества, размера и местоположения. Различные препараты используются для ориентированной на симптомы терапии при незначительном развитии заболевания (например, комбинированные пероральные контрацептивы, гестагены, препараты железа). Для краткосрочной терапии и/или в качестве меры, которая осуществляется перед хирургией, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона представляют собой наиболее эффективный способ лечения. Однако их использование ограничено 6 месяцами по причине гипоэстрогенных побочных эффектов. Для полного излечения симптоматических лейомиом терапевтические возможности, в основном, до сих пор представляют собой хирургический способ. Различные исследования свидетельствуют о зависимости роста фиброзных опухолей от стероидов, где прогестерон играет решающую роль. Это подтверждается фактом, что антагонисты рецептора прогестерона (РК), подобные мифепристону (КИ 486), были продемонстрированы как такие, которые уменьшают размер фиброзных опухолей и связанных с ними симптомов. Таким образом, антагонисты РК могут предложить перспективную терапевтическую альтернативу, которая удовлетворяет потребности в долгосрочном медицинском лечении симптоматических фиброзных опухолей при использовании приема эффективного средства, которое не имеет клинически значимых побочных эффектов. Мифепристон (КИ 486) был раскрыт в ЕР 57115. Дополни тельные конкурентные модуляторы рецептора прогестерона является представленными ниже
Структурные конфигурации (а) мифепристона (11в-4-диметиламинофенил-17в-гидрокси-17апропинил-4,9-эстрадиен-3-он), (Ь) СЭВ-4124 (17а-ацетокси-11в-[4-(Ы,М-диметиламино)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион), (с) СЭВ-2914 (17а-ацетокси-11 в-(4-(Ы,М-диметиламинофенил]-21-метокси19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион), (б) ΖΚ-230211 (11(3-(4-ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4,9-эстрадиен-3-он) и (е) азоприснил (бензальдегид-4-[(11в,17в)-17-метокси-17(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]-1-оксим из δρίΐζ и др. Спггсп! Θρίηίοη ίη ОЬ51с1пс5 апб Суиеео1оду, 2009, 21: 318-324. Все эти соединения, которые представлены выше, являются эффективными в лечении фиброзных опухолей матки, где такое лечение ассоциируется с уменьшением боли, кровотечения, улучшением качества жизни и уменьшением размера фиброзной опухоли. Долгосрочные способы лечения ассоциируются с утолщением эндометрия, что определяется путем ультразвукового исследования, и гистологическими изменениями в эндометрии. Изменения эндометрия, такие как утолщение эндометрия, очевидно, связаны с кистозной гландулярной дилатацией (δρίΐζ и др. Спггеи! θρίηίοη ίη ОЬйебтск апб Супесо1оду, 2009, 21: 318-324).
Антагонисты рецептора прогестерона с фторированной 17а-боковой цепью были представлены в КО 98/34947 и ΕιιΙιηιιαιιιι и др., 1. Меб. Сйеш. 43, 5010-5016 (2000).
В исследованиях РЕАКЬ I и РЕАКЬ II (Ν. Εη§1. I. Меб. 2012; 366: 409-420) женщин с избыточным маточным кровотечением благодаря присутствию фиброзных опухолей случайным образом распределяли на группы, которые подвергали лечению при использовании улипристал ацетата (5 мг против 10 мг перорально один раз в день) по сравнению с плацебо или при использовании внутримышечных инъекций леупролид ацетата в течение до 13 недель.
- 1 032481
Было установлено, что изменения эндометрия наблюдали во время лечения при использовании большинства из приведенных выше антагонистов рецептора прогестерона.
Неожиданно было обнаружено, что (11р,17Р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он представляет собой эффективный конкурентный антагонист рецептора прогестерона и создает альтернативы для лечения гинекологических заболеваний. Аменорею наблюдали у здоровых субъектов, которых подвергали лечению при использовании указанного соединения. (11Р,17Р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он был изначально раскрыт в УО 2011/009531А1. Кроме того, неожиданно было установлено, что в дозировке примерно от 0,5 до 5 мг, в том числе 2 мг, (11р,17Р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он, который представляет собой эффективный антагонист рецептора прогестерона, является полезным для лечения некоторых гинекологических заболеваний, где гинекологическое заболевание преимущественно характеризуется чрезмерными маточными кровотечениями. Действительно, наблюдали аменорею (отсутствие кровотечения) у 92,5% здоровых субъектов, которым указанное соединение вводили в дозе 2 мг. Аменорея соответствует основной цели лечения, т.е. контролю избыточного маточного кровотечения.
В случае данного изобретения дополнительное улучшение наблюдали в отношении возврата кровотечения после окончания лечения и толщины эндометрия.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение относится к способу лечения или профилактики гинекологических заболеваний, включающему введение один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, включающей от 2 до 4 мг (11р,17Р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она, где гинекологическое заболевание характеризуется чрезмерным маточным кровотечением.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения или профилактики гинекологических заболеваний, включающему введение один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, пероральной дозированной формы, включающей от 2 до 4 мг (11р,17Р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она, где гинекологическое заболевание преимущественно характеризуется чрезмерным маточным кровотечением.
Соединение в соответствии с изобретением определяется как селективный модулятор рецептора прогестерона с хорошо подтвержденной антагонистической активностью.
Описание
В первом аспекте изобретение относится к способу лечения или профилактики гинекологических заболеваний, которые характеризуются чрезмерным маточным кровотечением, включающему введение один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, включающей от 2 до 4 мг (11р,17Р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы
или его физиологически безопасных солей, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Преимущественно фармацевтическая композиция включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале примерно от 2 до 4 мг, от 2 до 3,5 мг или от 2 до 3 мг, независимо от каждого другого. Более желательно, когда фармацевтическая композиция включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале примерно от 2 до 4 мг или от 2 до 3 мг, независимо от каждого другого. Даже более желательно, когда фармацевтическая композиция включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале от 2 до 4 мг.
Преимущественно фармацевтическая композиция включает 2, 3 или 4 мг упомянутого выше соединения или его соли.
Даже более желательно, когда в изобретении используется фармацевтическая композиция, включающая примерно 2 мг (11в,17в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра4,9-диен-3-она формулы
- 2 032481
или его солей.
В первом варианте реализации фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый эксципиент.
Фармацевтически приемлемый эксципиент определяется как наполнитель (такой как сахара, такие как лактоза, сахароза, декстроза и декстраты; сахарные спирты, такие как манит, сорбит и ксилит); карбонаты и фосфаты щелочно-земельных металлов, такие как карбонат кальция и фосфат кальция; целлюлозы, такие как порошкообразная целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза; коллоидный диоксид кремния; диоксид титана; каолин; тальк), или смазочные агенты (такие как стеарат магния).
Во втором варианте реализации фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый эксципиент и/или по крайней мере одно или более активных соединений, в частности активных соединений, известных для лечения или профилактики упомянутых выше заболеваний.
Для лечения фиброзных опухолей матки или эндометриоза соединение в соответствии с изобретением может сочетаться одновременно или последовательно с гестагенами или комбинацией эстрогенов и гестагенов.
Схемы лечения на основе антагонистов рецептора прогестерона/гестагена является раскрытыми в ШО 96/15794 (8р1еег и др., Ва1апсе РИагт. 1пс.), ШО 96/03130 (81бскетапп и др., 8сйепп§ АС) и РСТ/ЕР 2009/003249 (Мб11ег и др., Вауег 8сйепп§ РИагта АС). Схемы лечения - необязательно, повторяющиеся где антагонист рецептора прогестерона вводят в течение периода времени от двух до четырех месяцев, после чего вводят гестаген в течение от одного до четырех недель, очень подходят для лечения фиброзных опухолей матки и эндометриоза. Введение антагониста рецептора прогестерона в течение 84 дней с последующим введением гестагена в течение 14 дней - при необходимости, повторяющееся -являются особенно приемлемыми.
Одновременное или последовательное введение соединений в соответствии с изобретением, например с 8ЕКМ, 8ΕΚΏ и эстрогенами, может рассматриваться для лечения жалоб, связанных с менопаузой.
8ЕКМ (селективные модуляторы рецептора эстрогена) представляют собой соединения, которые являются селективными для ткани и проявляют или антиэстрогенную, или эстрогенную активность, например в отношении матки они ингибируют действие эстрогена, но в костях они обнаруживают нейтральное или подобное эстрогену действие. Примеры таких представляют собой кломифен, ралоксифен, тамоксифен, торимифен, базедоксифен, лазофоксифен и ормелоксифен.
Дестабилизаторы селективных рецепторов эстрогена (8ЕКП) представляют собой фармацевтические агенты, которые полностью антагонизируют рецептор эстрогена (чистые антиэстрогены без эстрогенно активного компонента) и приводят к понижающей регуляции рецептора (например, фулвестрант, ΖΚ-703 и ΖΚ-253 (Нойтапп 1. и др., 1. Иа11. Сапсег 1п§1. 2004, 96: 210-218), и соединения, описанные в ШО 98/007740, ШО 99/33855 и ШО 03/045972.
Антиэстрогены представляют собой соединения, которые полностью антагонизируют рецептор эстрогена, например фулвестрант.
Гестагены в понимании изобретения представляют собой либо природный прогестерон, либо синтетические производные, которые подобно прогестерону, сами связываются с рецепторами прогестерона при дозировках, превышающих дозу ингибирования овуляции, и ингибируют овуляцию. В качестве примеров синтетических производных следует вспомнить дроспиренон, гестоден, левоноргестрел, ципротерон ацетат, дезогестрел и 3-кетодезогестрел, норэтистерон, норэтистерон ацетат и диеногест.
Комбинации гестагенов и эстрогенов представляют собой комбинации активных веществ, которые содержатся в оральных контрацептивах, которые являются известными сами по себе, например Ясмин, Фемован, Триквилар, Марвелон, ΥΑΖ и т.д.
Изобретение охватывает все соли, сольваты или сольваты солей, включая все кристаллические модификации (11в,17в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстрих-4,9-диен-3она.
Фармацевтическая композиция находится в приемлемой форме для внутривенного (в.в.), внутримышечного (в.м.) или перорального введения. Желательно, когда форма для перорального введения представляет собой дозированную форму такую, как таблетка, капсула или раствор.
Несмотря на этот факт, может необязательно быть необходимым отклоняться от указанных количеств, в частности, в зависимости от массы тела, способа введения, индивидуального ответа на активное соединение, типа препарата и момента времени или интервала, когда происходит применение. Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточным использовать меньшее, чем указанное выше ми
- 3 032481 нимальное количество, в то время как в других случаях указанная верхняя граница может быть превышена. В случае введения больших количеств может быть целесообразным разделить их на несколько индивидуальных доз в течение дня.
(11 β ,17 β )-17-Г идрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил] -17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3 -он идентифицируется как соединение в соответствии с изобретением и называется соединением 1 в данном описании.
При этом будет понятным, что дозировка приблизительно 2 мг означает дозировку от 1,5 до 2,5 мг соединения 1. Желательно, когда дозировка составляет 2 мг соединения 1.
Соединение 1 в соответствии с изобретением демонстрирует неожиданный, ценный фармакологический, фармакокинетический и фармакодинамический профиль действия.
Желательно, когда гинекологическое заболевание представляет собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение. Даже более желательно, когда гинекологическое заболевание представляет собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки).
Преимущественно фармацевтическая композиция включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале примерно от 2 до 4 мг, от 2 до 3,5 мг или от 2 до 3 мг, независимо от каждого другого. Более желательно, когда фармацевтическая композиция включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале примерно от 2 до 4 мг или 2 до 3 мг, независимо от каждого другого. Даже более желательно, когда фармацевтическая композиция включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале примерно от 2 до 4 мг.
Преимущественно фармацевтическая композиция включает 2, 3 или 4 мг упомянутого выше соединения или его соли. В частности, изобретение относится к способу лечения или профилактики гинекологических заболеваний путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, включающей примерно 2 мг (11в,17в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она или его солей. Такое гинекологическое заболевание преимущественно характеризуется чрезмерным маточным кровотечением. Более желательно, когда гинекологическое заболевание представляет собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение. Даже более желательно, когда гинекологическое заболевание представляет собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки).
Во втором аспекте изобретение относится к способу лечения или профилактики гинекологических заболеваний, которые характеризуются чрезмерным маточным кровотечением, включающему введение один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, пероральной дозированной формы, включающей от 2 до 4 мг (11в,17в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы
или его физиологически безопасных солей, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Преимущественно пероральная дозированная форма включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале примерно от 2 до 4 мг, от 2 до 3,5 мг или от 2 до 3 мг независимо от каждого другого. Более желательно, когда пероральная дозированная форма включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале примерно от 2 до 4 мг или 2 до 3 мг независимо от каждого другого. Даже более желательно, когда пероральная дозированная форма включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале примерно от 2 до 4 мг.
В частности, в изобретение используется пероральная дозированная форма, которая включает приблизительно 2 мг (11β, 17в)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы
или его солей.
В первом варианте реализации пероральная дозированная форма дополнительно включает фарма
- 4 032481 цевтически приемлемый наполнитель.
Во втором варианте реализации пероральная дозированная форма дополнительно включает фармацевтически приемлемый наполнитель и/или по крайней мере одно или более активных соединений, в частности активных соединений, которые являются известными для лечения или профилактики упомянутых выше заболеваний.
Вариант реализации и желаемые признаки, как описывается выше, также включены в заявку.
Желательно, когда гинекологическое заболевание представляет собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение. Даже более желательно, когда гинекологическое заболевание представляет собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки).
Вариант реализации и желаемые признаки, как описывается выше, также включены в заявку.
Определения и желаемые признаки, применяемые в указанных аспектах.
Физиологически безопасные соли соединений в соответствии с изобретением являются желательными как соли в пределах объема данного изобретения. Однако соли, которые не являются приемлемыми сами по себе для фармацевтических целей, и могут, например, использоваться для выделения или очистки соединений в соответствии с изобретением, также находятся в пределах объема данного изобретения.
Физиологически безопасные соли соединений в соответствии с изобретением включают - когда они содержат основную функцию - соли с неорганическими или органическими кислотами, в частности минеральными кислотами, карбоновыми кислотами и сульфокислотами, например соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.
Физиологически безопасные соли соединений в соответствии с изобретением включают - когда они содержат кислотную функцию - соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов или аммонийные соли, такие, которые могут быть получены путем реакции с соответствующими неорганическими или органическими основаниями. Можно отметить, в качестве примера и преимущественно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния) и аммонийные соли, имеющие происхождение от аммония или органических аминов с 1-16 атомами углерода, такие как, в качестве примера и преимущественно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, бициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин, Νметил пиперидин, Ν-метил глюкамин, Ό-метил глюкамин, этил глюкамин, 1,6-гексадиамин, глюкозамин, Ν-метилглицин, 2-амино-1,3-пропандиол, трис-гидроксиметил аминометан и 1-амино-2,3,4-бутантриол. Эти формы соединений в соответствии с изобретением, которые демонстрируют, в твердом или жидком состоянии, образование аддукта с молекулами растворителя, обозначаются как сольваты в пределах объема данного изобретения. Растворитель может присутствовать в стехиометрическом или даже не в стехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов их также называют геми (полу-), моно-, сескви-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты. Гидраты являются особой формой сольватов, в которых имеет место взаимосвязь с водой.
Фармацевтическая эффективность соединения в соответствии с изобретением может быть объяснена их действием в качестве антагонистов рецептора прогестерона и, таким образом, их антагонизирующим влиянием на рецептор прогестерона.
Другой задачей данного изобретения является применение соединения в соответствии с изобретением для лечения и/или профилактики заболеваний, в основе которых лежат зависимые от гормонов гиперпролиферативные процессы, преимущественно гинекологических заболеваний, в частности фиброзных опухолей матки, эндометриоза или зависимого от гормонов рака молочной железы.
Соединения в соответствии с изобретением могут действовать системно и/или местно. С этой целью они могут применяться приемлемым образом, например при пероральном, внутриматочном, интравагинальном, парентеральном, назальном, легочном, сублингвальном, лингвальном, буккальном, ректальном, дермальном, трансдермальном введении, путем введения в конъюнктиву или ухо, или в виде имплантата или стента.
Внутриматочное введение означает, в частности, применение при использовании ВМС (внутриматочной системы) или ВМУ (внутриматочного устройства (спирали)). Внутривлагалищное применение может осуществляться, например, с помощью ГУЙ/УКБ (интравагинального кольца/вагинальной кольцевой системы). Формы для внутриматочного или интравагинального применения (см, например, \¥О 01/47490, особенно стр. 1, от строки 10 до 5, строка 13 и строка 7, от строки 19 до 58, строка 6, или для вагинальных колец: \¥О 06/010097, особенно стр. 10, строка 22 до страницы 14, строка 28) могут содержать соединения в соответствии с изобретением и силиконовые и/или несиликоновые полимеры, в частности, также эластомеры на основе силоксанов (см. \УО 01/474 90, особенно стр. 7, строка 19 - стр. 15,
- 5 032481 строка 15).
Для этих путей введения соединения в соответствии с изобретением можно вводить в приемлемых дозированных формах.
Лекарственные формы с быстрым высвобождением и/или модифицированным высвобождением, осуществляющие свои функции в соответствии с уровнем техники, являются приемлемыми для перорального введения и содержат соединение в соответствии с изобретением в кристаллической и/или аморфной, и/или растворенной форме, например таблетки (таблетки с покрытием или таблетки без покрытия, например с кишечным покрытием или с покрытием замедленного растворения, или нерастворимым покрытием, которые контролируют высвобождение соединения в соответствии с изобретением), таблетки или пленки/пластины, которые быстро распадаются в ротовой полости, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые желатиновые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с покрытием, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное применение может применяться при устранении этапа абсорбции (например, внутривенное, внутриартериальное, внутрисердечное, интраспинальное или интралюмбальное) или с включением этапа абсорбции (например, внутримышечное, подкожное, трансдермальное, перкутанное или интраперитонеальное). Инъекции и инфузионные препараты в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков, в частности, являются приемлемыми как лекарственные формы для парентерального введения. Для других способов введения приемлемыми являются, например, следующие: лекарственные формы для ингаляции, в том числе порошковые ингаляторы, аэрозольные аппараты), носовые капли, растворы, спреи; таблетки для лингвального, сублингвального или буккального введения, пленки/пластины или капсулы, суппозитории, ушные или глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, смеси, которые встряхиваются), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплантаты или стенты.
Соединения в соответствии с изобретением могут превращаться в указанные выше лекарственные формы. Это может осуществляться таким способом, который сам по себе является известным, путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями. Эти наполнители включают, среди прочих, вещества-носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгирующие и диспергирующие или увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия, полиоксисорбитан олеат), связующие агенты (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, например, аскорбиновая кислота), красящие вещества (например, неорганические пигменты, например, оксиды железа) агенты, которые корректируют вкус и/или запах.
Экспериментальная часть
Проценты в следующих анализах и примерах представляют собой, если не указано иное, весовые проценты от веса; части представляют собой весовые части. Пропорции растворителей, соотношение разведения и цифровые значения концентрации для жидкостей/жидких растворов всегда относятся к объему. Следующие примеры служат для объяснения изобретения без ограничения его каким-либо образом.
Пример 1. Способ синтеза соединения 1.
(11в,17в)-17-Гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он
г (5К,88,11К,13§,14§,17§)-5',5',13-триметил-11-[4-(метилсульфанил)фенил]-17-(пентафторэтил)1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]диоксан]-5,17(4Н)диола растворяют в смеси 140 мл ТГФ и 140 мл метанола. Раствор 20 г Охопе® в 94 мл воды медленно добавляли по каплям при температуре 0°С. Затем смесь перемешивали в течение дополнительных 3,5 ч при температуре 0°С. Потом смесь воды и дихлорметана добавляли к реакционной смеси. Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали несколько раз при использовании дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Сырьевой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. Это обеспечивало получение 3,8 г указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 7,86 б (2Н), 7,40 б (2Н), 5,81 5Ьг (1Н), 4,50 бЬг (1Н), 3,07 5 (3Н), 0,51 5 (3Н).
Пример 2. Эффект дозы при лечении в течение 84 дней с применением соединения 1.
Популяция рандомизированного исследования.
- 6 032481
1. Здоровые лица женского пола, стерилизованные путем перевязки маточных труб.
2. Возраст на момент отбора: 18-45 лет.
3. Индекс массы тела (ИМТ) на момент отбора: >18 и <32 кг/м2.
4. По крайней мере 3 последовательных регулярных менструальных цикла с продолжительностью цикла 24-35 дней перед первой проверкой для отбора в соответствии с медицинской историей субъекта.
5. Отсутствие клинически релевантных патологических показателей при биопсии эндометрия перед лечением.
6. Адекватная венозная катетеризация (частый забор крови).
Пропись.
Таблица 1. Дозировка для лечения при использовании соединения 1
Уровень дозы Лечение (доза соединения 1) в течение 84 дней Количество / путь введения Кумуля- тивная доза на субъекта Кол-во субъектов, которых подвергали лечению
А 0,1 мг 1 таблетка 0,1 мг соединения 1 и 3 таблетки плацебо один раз в день перорально 8,4 мг 10
В 0,5 мг 1 таблетка 0,5 мг соединения 1 и 3 таблетки плацебо один раз в день перорально 42 мг 10
С 1 мг 2 таблетки 0,5 мг соединения 1 и 2 таблетки плацебо один раз в день перорально 84 мг 10
ϋ 2 мг 4 таблетки 0,5 мг соединения 1 один раз в день перорально 168 мг 10
Е 5 мг 1 таблетка 5 мг соединения 1 и 3 таблетки плацебо один раз в день перорально 420 мг 10
Р Плацебо 4 таблетки плацебо один раз в день перорально 0 мг 10
Субъект должен был начать прием исследуемых препаратов на первый или второй день менструального кровотечения после цикла предварительного лечения. Цикл предварительного лечения начинался в первый день менструального кровотечения субъекта после скрининговых исследований, которые показали, что субъект соответствует критериям дальнейшего участия. После цикла предыдущего лечения начинался цикл лечения. Период лечения начинался с первого и заканчивался последним днем приема соединения 1. Для каждого дня приема субъект получал одну бутылочку, содержащую 4 таблетки. Количество принятых таблеток и время приема должны были записываться в дневник.
Оценка модели кровотечения базировалась на ежедневной самооценке интенсивности кровотечения субъектом. Эти оценки были категоризированы, как указано ниже. Субъектов обеспечивали разъяснениями по поводу отнесения к определенным категориям на местном языке и просили записывать интенсивность кровотечения в своих дневниках соответственно (один вход в день).
Введение соединения 1 проводили в течение 84 дней (введение множественных доз).
Таблица 2. Категории модели кровотечения
Код Категория Определение
1 Отсутствие Отсутствие кровотечения
2 Образование пятен Меньше, чем это ассоциируется с нормальной менструацией в соответствии с опытом субъекта, при отсутствии необходимости применения средств санитарной защиты (за исключением ежедневных прокладок)
3 Слабая Слабее, чем это ассоциируется с нормальной менструацией в соответствии с опытом субъекта, с необходимостью применения средств санитарной защиты
4 Нормальная Соответствующая нормальной менструация на основании опыта субъекта
5 Сильная Более сильная, чем нормальная менструация в соответствии с опытом субъекта
Результаты.
Результаты исследования модели кровотечения является представленными на фиг. 1 (дальнейшее отсутствие кровотечения (выборка пациентов, которые выполнили все требования прописи).
Наблюдали, что соединение 1 вызывало заметное и зависящее от дозы снижение количества дней кровотечения во время лечения. После введения 0,5 мг соединения 1, три (3) из одиннадцати (11) пациентов (27%) не имели никаких дальнейших кровотечений во время периода лечения 84 дня. 50%-ное зависящее от дозы уменьшение кровотечения наблюдалось при применении дозы 0,7 мг.
Явная стагнация появлялась при приеме примерно 2 мг, а при насыщении от 2 до 5 мг наблюдалась у приблизительно 95%.
Пример 3. Возврат кровотечения после окончания лечения (84 дня) при использовании соединения 1. Популяция рандомизированного исследования.
- 7 032481
Такая, как описано в примере 2.
Пропись.
Регистрировали первый день кровотечения после окончания лечения.
Результаты.
Субъекты исследования, которых подвергали лечению при использовании 2 мг соединения 1 в течение 84 дней, продемонстрировали отсроченное возвращения кровотечения со средним значением 25 дней. Отсроченное возвращение кровотечения после лечения приводило к более длительным периодам отсутствия кровотечения за год у субъекта. Один субъект продемонстрировал замедленное возвращение кровотечения после лечения в течение около 52 дней.
Все результаты являются представленными в табл. 3, приведенной ниже.
Т аблица 3. Количество дней до возвращения кровотечения после окончания лечения (среднее значение ± стандартное отклонение, минимум - максимум; выборка пациентов, выполнивших требования прописи, η = 67).
Плац, (п = 12) 0,1 мг (п = 11) 0,5 мг (п = 11) 1 мг (п = 10) 2 мг (п = 12) 5 мг (п=11)
Количество дней до возвращения кровотечения после окончания лечения 9,8 ± 8 (1-23) 12,2 ±9,9 (3-35) 14,8 ± 10,2 (1-28) 20,3 ± 6,2 (8-28) 25,8 ± 11,1 (9 - 52) 20,9 ± 10,9 (1-38)
Плац.: плацебо.
Пример 4. Измерение толщины эндометрия во время и после лечения при использовании соединения 1.
Популяция рандомизированного исследования.
Как описано в примере 2.
Пропись. Толщину эндометрия измеряли в медиа-сагиттальном гистологическом срезе как двойной слой в миллиметрах с использованием трансвагинального УЗИ.
Результаты.
Субъекты исследования, которых подвергали лечению при использовании 2 мг соединения 1 в течение 84 дней, продемонстрировали более низкую максимальную толщину эндометрия по сравнению с другими дозировками соединения 1. Кроме того, полученные результаты для субъектов указанной группы были более последовательными, чем для групп, которые получали другие дозировки.
См. фиг. 2 (диаграмма размаха для максимальной толщины эндометрия в течение периода лечения).
Соед.1 означает соединение 1.
Пример 5. Подавление овуляции: размер фолликулов, эстрадиол (Е2), прогестерон (П).
Пропись. Рандомизированное исследование популяции здоровых лиц женского пола, как описывается в примере, представленном выше.
Образцы крови получали от здоровых лиц женского пола для определения эстрадиола (Е2), прогестерона (П), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке, которую брали в те же моменты времени, как приведено ниже в период цикла предварительного лечения, лечения и последующего после этого цикла.
Трансвагинальное УЗИ использовали для мониторинга роста фолликулов в яичниках во время предыдущего лечения (дни 9 и 21), лечения (дни 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77 и 84) и последующего цикла (дни 9 и 21).
Результаты.
Табл. 4 показывает количество и процент субъектов, которые были классифицированы в соответствии с максимальным размером фолликулов и значениями эстрадиола (Е2) и прогестерона (П) в течение всего периода лечения (количество субъектов N = 69).
Во время лечения максимальный диаметр фолликулоподобных структур (ΞΈδ) составлял от 13 до 30 мм у большинства субъектов для всех групп лечения (включая плацебо).
Никакой овуляции не происходило в большинстве субъектов, которые получали дозы >0,5 мг соединения 1 в процессе лечения в течение 84 дней (т.е. значение прогестерона составляло <1,57 мкг/л).
- 8 032481
Таблица 4
Плацебо (и = 12) 0,1 мг (п = И) 0,5 мг (п = 11) 1 мг (и = 12) 2 мг (и = 12) 5 мг (и = 11)
Размер фолликулов <13 мм 2 (16%) 1 (19%) - 1 (8%) - 1 (9%)
Размер фолликулов > 13 мм Эстрадиол > 27,2 пг/мл Прогестерон < 1,57 мкг/л 6 (55%) 9 (75%) 11 (92%) 9 (82%)
Размер фолликулов > 13 мм Эстрадиол > 27,2 пг/мл Прогестерон > 1,57 мкг/л 10 (83%) 10 (91%) 5 (45%) 2 (17%) 1 (8%) 1 (9%)

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения или профилактики гинекологических заболеваний, которые характеризуются чрезмерным маточным кровотечением, включающий введение один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, включающей от 2 до 4 мг (113,173)-17-гидрокси-11-[4(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы или его физиологически безопасных солей и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  2. 2. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция включает 2, 3 или 4 мг (113,173)-17-гидрокси11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, где фармацевтическая композиция включает 2 мг (113,173)-17-гидрокси-11[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она.
  4. 4. Способ по пп.1, 2 или 3, где фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель.
  5. 5. Способ по любому по пп.1-4, где фармацевтическая композиция находится в пероральной дозированной форме, где дозированная форма представляет собой таблетку или капсулу.
  6. 6. Способ по любому по пп.1-5, где гинекологические заболевания представляют собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение.
  7. 7. Способ по п.6 для лечения фиброзных опухолей матки (миомы, лейомиомы матки).
  8. 8. Способ лечения или профилактики гинекологических заболеваний, которые характеризуются чрезмерным маточным кровотечением, включающий введение один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, пероральной дозированной формы, включающей от 2 до 4 мг (113,173)-17-гидрокси-11-[4(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы или его физиологически безопасных солей и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  9. 9. Способ по п.8, где пероральная дозированная форма включает 2 мг (113,173)-17-гидрокси-11-[4(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы или его физиологически безопасных солей.
  10. 10. Способ по п.8 или 9, где гинекологические заболевания представляют собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение.
  11. 11. Способ по п.10 для лечения фиброзных опухолей матки (миомы, лейомиомы матки).
    - 9 032481
    Показатель дальнейшего отсутствия кровотечения - полная предварительная информация (выборка пациентов, которые выполнили требования прописи) т
    т доза (мг)
EA201501011A 2013-04-11 2014-04-09 Дозированная форма антагониста рецептора прогестерона EA032481B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13163417 2013-04-11
PCT/EP2014/057101 WO2014166971A1 (en) 2013-04-11 2014-04-09 Progesterone receptor antagonist dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201501011A1 EA201501011A1 (ru) 2016-08-31
EA032481B1 true EA032481B1 (ru) 2019-06-28

Family

ID=48050601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201501011A EA032481B1 (ru) 2013-04-11 2014-04-09 Дозированная форма антагониста рецептора прогестерона

Country Status (35)

Country Link
US (2) US20160296534A1 (ru)
EP (1) EP2983671B1 (ru)
JP (2) JP6486900B2 (ru)
KR (1) KR102198059B1 (ru)
CN (2) CN110051619A (ru)
AP (1) AP2015008778A0 (ru)
AR (1) AR095834A1 (ru)
AU (1) AU2014253153B2 (ru)
BR (1) BR112015025706A2 (ru)
CA (1) CA2909121C (ru)
CL (1) CL2015003014A1 (ru)
CY (1) CY1121190T1 (ru)
DK (1) DK2983671T3 (ru)
EA (1) EA032481B1 (ru)
ES (1) ES2708351T3 (ru)
HK (1) HK1218069A1 (ru)
HR (1) HRP20190141T1 (ru)
HU (1) HUE042368T2 (ru)
IL (1) IL241815B (ru)
LT (1) LT2983671T (ru)
MA (1) MA38465A1 (ru)
MX (1) MX363979B (ru)
MY (1) MY188267A (ru)
PH (1) PH12015502326A1 (ru)
PL (1) PL2983671T3 (ru)
PT (1) PT2983671T (ru)
RS (1) RS58277B1 (ru)
SG (1) SG11201507935TA (ru)
SI (1) SI2983671T1 (ru)
TN (1) TN2015000454A1 (ru)
TR (1) TR201900954T4 (ru)
TW (2) TWI672142B (ru)
UA (1) UA116471C2 (ru)
WO (1) WO2014166971A1 (ru)
ZA (1) ZA201801736B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA46298A (fr) * 2015-05-18 2019-07-31 Bayer Pharma AG Modulateur sélectif du récepteur de la progestérone (sprm) pour son utilisation dans le traitement des saignements menstruels abondants
EP3214092A1 (en) 2016-03-04 2017-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrugs of the selective progesterone receptor modulator (sprm) (11.beta.,17.beta.)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one
EP3384913A1 (en) 2017-04-03 2018-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selective progesterone receptor modulators and stabilized estrogen level in patient

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120094969A1 (en) * 2009-07-20 2012-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 17-hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl derivatives, method of production thereof and use thereof for the treatment of diseases
US20120258941A1 (en) * 2009-07-21 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl derivatives, methods for the production thereof and the use thereof for treating diseases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426601A1 (de) 1994-07-27 1996-02-01 Schering Ag Verwendung eines Kombinationsproduktes enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten und ein Gestagen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose oder des Leiomyomata uteri
PT792152E (pt) 1994-11-22 2004-07-30 Balance Pharmaceuticals Inc Metodos de contracepcao
DE19635525A1 (de) 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19706061A1 (de) 1997-02-07 1998-08-13 Schering Ag Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette
PE20000129A1 (es) 1997-12-23 2000-03-11 Schering Ag 11 beta-halogeno-estratrienos sustituidos en 7 alfa, asi como el procedimiento para elaborar preparados farmaceuticos que contienen tales 11 beta-halogeno-estratrienos sustituidos en 7 alfa
US6476079B1 (en) 1999-12-23 2002-11-05 Leiras Oy Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties
DE10159217A1 (de) 2001-11-27 2003-06-05 Schering Ag 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate
US20040242551A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-02 Schering Ag Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases
US8088758B2 (en) * 2003-11-12 2012-01-03 Abbott Products Gmbh 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
JP5017109B2 (ja) 2004-07-09 2012-09-05 ザ・ポピュレイション・カウンシル，インコーポレイテッド プロゲステロン受容体モジュレーターを含有する徐放性組成物
DE102010007719A1 (de) * 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007722A1 (de) * 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120094969A1 (en) * 2009-07-20 2012-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 17-hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl derivatives, method of production thereof and use thereof for the treatment of diseases
US20120258941A1 (en) * 2009-07-21 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl derivatives, methods for the production thereof and the use thereof for treating diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MÖLLER C, HOFFMANN J, KIRKLAND T A, SCHWEDE W.: "Investigational developments for the treatment of progesterone dependent diseases", EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, INFORMA HEALTHCARE, UK, vol. 17, no. 4, 1 April 2008 (2008-04-01), UK, pages 469 - 479, XP002723960, ISSN: 1354-3784, DOI: 10.1517/13543784.17.4.469 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL2983671T4 (pl) 2019-04-30
JP2019034969A (ja) 2019-03-07
EP2983671A1 (en) 2016-02-17
RS58277B1 (sr) 2019-03-29
HRP20190141T1 (hr) 2019-03-22
NZ712670A (en) 2020-10-30
ZA201801736B (en) 2019-07-31
MX363979B (es) 2019-04-08
WO2014166971A1 (en) 2014-10-16
HK1218069A1 (zh) 2017-02-03
CA2909121C (en) 2021-02-09
CL2015003014A1 (es) 2016-04-15
LT2983671T (lt) 2019-02-11
JP6486900B2 (ja) 2019-03-20
TW201932116A (zh) 2019-08-16
PH12015502326A1 (en) 2016-02-10
TN2015000454A1 (en) 2017-04-06
PT2983671T (pt) 2019-02-25
TR201900954T4 (tr) 2019-02-21
MY188267A (en) 2021-11-24
CN105120873A (zh) 2015-12-02
AU2014253153A1 (en) 2015-10-15
MX2015014264A (es) 2016-03-01
PL2983671T3 (pl) 2019-04-30
KR102198059B1 (ko) 2021-01-05
TWI672142B (zh) 2019-09-21
JP2016515639A (ja) 2016-05-30
CA2909121A1 (en) 2014-10-16
MA38465A1 (fr) 2017-02-28
HUE042368T2 (hu) 2019-06-28
CN110051619A (zh) 2019-07-26
AR095834A1 (es) 2015-11-11
ES2708351T3 (es) 2019-04-09
KR20150143595A (ko) 2015-12-23
DK2983671T3 (en) 2019-02-18
SI2983671T1 (sl) 2020-06-30
IL241815B (en) 2019-11-28
SG11201507935TA (en) 2015-10-29
EA201501011A1 (ru) 2016-08-31
JP6691193B2 (ja) 2020-04-28
US20160296534A1 (en) 2016-10-13
AU2014253153B2 (en) 2019-05-30
AP2015008778A0 (en) 2015-09-30
UA116471C2 (uk) 2018-03-26
US20220143045A1 (en) 2022-05-12
EP2983671B1 (en) 2018-10-24
BR112015025706A2 (pt) 2017-07-18
TW201517910A (zh) 2015-05-16
CY1121190T1 (el) 2020-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2137476C1 (ru) Применение конкурентных антагонистов прогестерона для контрацепции, новые соединения ряда конкурентных антагонистов прогестерона
US20140288035A1 (en) 18-methyl-6,7-methylene-3-oxo-17-pregn-4-ene-21,17b-carbolactones, pharmaceutical preparations comprising said compounds and use thereof in the treatment of endometriosis
US20220143045A1 (en) Progesterone receptor antagonist dosage form
EA021946B1 (ru) (11β,17β)-17-ГИДРОКСИ-11-[4-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ]-17-(ПЕНТАФТОРЭТИЛ)ЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОН И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ЕГО СОДЕРЖАЩЕЕ
JP2021098702A (ja) 選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ｓｐｒｍ）レジメン
IE66196B1 (en) Antigestagens for the inhibition of uterine synthesis of prostaglandin
NZ712670B2 (en) Progesterone receptor antagonist dosage form
NZ750686B2 (en) Progesterone receptor antagonist dosage form
NZ750686A (en) Progesterone receptor antagonist dosage form
AU596988B2 (en) Oxytocin and antigestagen for inducing birth

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): BY