KR102198059B1

KR102198059B1 - 프로게스테론 수용체 길항제 투여 형태

Info

Publication number: KR102198059B1
Application number: KR1020157031928A
Authority: KR
Inventors: 바르바라 쉐트; 마르쿠스-힐레르트 슐츠-모스가우; 안드레아스 카이저
Original assignee: 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2013-04-11
Filing date: 2014-04-09
Publication date: 2021-01-05
Also published as: HUE042368T2; TW201517910A; LT2983671T; TWI672142B; SI2983671T1; CL2015003014A1; PL2983671T3; RS58277B1; AU2014253153A1; PT2983671T; NZ712670A; AU2014253153B2; CN110051619A; PL2983671T4; AR095834A1; KR20150143595A; MX363979B; PH12015502326A1; SG11201507935TA; TR201900954T4

Abstract

본 발명은 프로게스테론 수용체 길항제, 즉 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온을 약 0.5 내지 5 mg, 보다 특히 2 mg의 투여량으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 자궁 유섬유종 (근종, 자궁 평활근종), 자궁내막증 또는 과다 월경 출혈과 같은 부인과 질환의 치료 및/또는 그의 예방을 위한 신규 제약 조성물의 용도, 및 이러한 조성물 및 경구 투여 형태를 수득하는 방법에 관한 것이다.

Description

프로게스테론 수용체 길항제 투여 형태 {PROGESTERONE RECEPTOR ANTAGONIST DOSAGE FORM}

자궁 평활근종 (또한 "유섬유종" 또는 "근종"으로도 칭함)은 생식 연령의 모든 여성의 대략 30 내지 40%에서 발생하는 것으로 보고되고 있는 자궁근층의 일반적인 양성 종양이다. 이들은 무증상으로 유지될 수 있거나, 또는 이들의 수, 크기 및 위치에 따라 출혈 이상 및/또는 벌크-관련(bulk-related) 증상을 초래할 수 있다. 다양한 의약이 경미한 질환에서의 증상-지향적 요법을 위해 사용되고 있다 (예를 들어, 복합 경구 피임제, 프로게스토겐, 철 보충제). 단기 요법을 위해 및/또는 수술에 대한 전구요법으로서, 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제는 가장 효과적인 의학적 치료를 제공한다. 그러나, 이들의 사용은 저에스트로겐 부작용으로 인해 6개월로 제한된다. 증상성 평활근종의 확실한 치료를 위해, 치료 옵션은 지금까지는 주로 수술이다.

다양한 연구는 프로게스테론이 중요한 역할을 하는 유섬유종 성장의 스테로이드 의존성을 시사하였다. 이는 프로게스테론 수용체 (PR) 길항제 - 유사 미페프리스톤 (RU 486) -가 유섬유종의 크기 및 관련 증상을 감소시키는 것으로 나타났다는 사실에 의해 지지된다. 따라서, PR 길항제는 임상적으로 관련된 부작용이 없는 경구 유효제로의 증상성 유섬유종의 의학적 장기 치료에 대한 필요성을 충족시키는 유망한 치료적 대안을 제공할 수 있다. 미페프리스톤 (RU 486)은 EP 57115에 개시되어 있다. 추가의 경쟁적 프로게스테론 수용체 조절제를 하기에 나타낸다.

문헌 (Spitz et al., Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 2009, 21:318-324)으로부터의 (a) 미페프리스톤 (11β-4-디메틸아미노페닐-17β-히드록시-17α-프로피닐-4,9-에스트라디엔-3-온), (b) CDB-4124 (17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온), (c) CDB-2914 (17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온), (d) ZK-230211 (11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4,9-에스트라디엔-3-온) 및 (e) 아소프리스닐 (벤즈알데히드-4-[(11β,17β)-17-메톡시-17-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11-일]-1-옥심)의 구조 형상.

상기 열거된 바와 같은 모든 이들 화합물은 통증, 출혈의 감소 및 삶의 질의 개선 및 유섬유종 크기의 감소와 연관된 자궁 유섬유종의 치료에 효과적이다. 장기 치료는 자궁내막에서의 초음파 및 조직학적 변화에 대한 자궁내막 비후와 연관되어 있다. 자궁내막 비후와 같은 자궁내막 변화는 낭포성 선 확장과 결부된 것으로 보인다 (Spitz et al., Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 2009, 21:318-324).

플루오린화 17α 측쇄를 갖는 프로게스테론 수용체 길항제는 WO 98/34947 및 문헌 (Fuhrmann et al., J. Med. Chem. 43, 5010 - 5016 (2000))에서 공개되었다.

PEARL I 및 PEARL II 시험 (N Engl J Med. 2012;366:409-420)에서, 유섬유종의 존재로 인한 과다 자궁 출혈이 있는 여성을 13주까지 동안 울리프리스탈 아세테이트 (5 mg vs. 10 mg, 1일 1회 경구) vs. 류프롤리드 아세테이트의 위약 또는 근육내 주사로 무작위화하였다.

결론을 말하면, 대부분의 인용된 상기 프로게스테론 수용체 길항제로 처리하는 동안에 자궁내막 변화가 관찰되었다.

놀랍게도, (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온은 부인과 질환의 치료를 위한 대안을 생성하는 강력한 경쟁적 프로게스테론 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물로 처리한 건강한 대상체에서 무월경이 관찰되었다. (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온은 WO 2011/009531 A1에서 최초로 개시되었다. 추가로 놀랍게도, 강력한 프로게스테론 수용체 길항제인 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온의 약 0.5 내지 5 mg, 보다 특히 2 mg의 투여량은 특정 부인과 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌으며, 여기서 부인과 질환은 바람직하게는 과다 자궁 출혈을 특징으로 한다. 실제로, 상기 화합물이 2 mg의 투여량으로 투여된 건강한 대상체의 92.5%에서 무월경 (비-출혈)이 관찰되었다. 무월경은 치료의 주 목적, 즉 과다 자궁 출혈의 제어에 해당한다.

본 발명의 경우에 치료 종료 후 출혈의 회복 및 자궁내막 두께에 대해 추가 개선이 관찰되었다.

본 발명은 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온을 약 0.5 내지 5 mg으로 포함하는 제약 조성물, 및 바람직하게는 과다 자궁 출혈을 특징으로 하는 부인과 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서의 상기 부인과 질환의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.

본 발명은 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온을 약 2 mg으로 포함하는 제약 조성물, 및 바람직하게는 과다 자궁 출혈을 특징으로 하는 부인과 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서의 상기 부인과 질환의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온을 약 2 mg으로 포함하는 경구 투여 형태, 및 바람직하게는 과다 자궁 출혈을 특징으로 하는 부인과 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서의 상기 부인과 질환의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.

최종적으로, 본 발명은 상기 제약 조성물 또는 경구 투여 형태를 수득하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 잘 확인된 길항제 특성을 갖는 선택적 프로게스테론 수용체 조절제로서 정의된다.

제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 염을 약 0.5 내지 5 mg으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

바람직하게는, 제약 조성물은 서로 독립적으로 상기 언급된 화합물 또는 그의 염을 약 0.7 내지 5 mg, 0.7 내지 4.5 mg, 1 내지 4.5 mg, 1 내지 4 mg, 1.5 내지 3.5 mg 또는 1.5 내지 3 mg 범위로 포함한다. 보다 바람직하게는, 제약 조성물은 서로 독립적으로 상기 언급된 화합물 또는 그의 염을 약 0.7 내지 5 mg, 1 내지 4 mg 또는 1.5 내지 3 mg 범위로 포함한다. 더욱 바람직하게는, 제약 조성물은 상기 언급된 화합물 또는 그의 염을 약 1 내지 4 mg 범위로 포함한다.

바람직하게는, 제약 조성물은 상기 언급된 화합물 또는 그의 염을 0.5 mg, 0.7 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg 또는 5 mg으로 포함한다. 보다 바람직하게는, 제약 조성물은 상기 언급된 화합물 또는 그의 염을 2 mg, 3 mg 또는 4 mg으로 포함한다.

더욱 바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식의 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 염을 약 2 mg으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

제1 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.

제약상 허용되는 부형제는 충전제 (예컨대 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 덱스트로스 및 덱스트레이트; 당 알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨 및 크실리톨); 알칼리 토금속의 탄산염 및 인산염, 예컨대 탄산칼슘 및 인산칼슘; 셀룰로스, 예컨대 분말상 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스; 콜로이드성 실리카; 이산화티타늄; 카올린; 탈크), 또는 윤활제 (예컨대 스테아르산마그네슘)로서 정의된다.

제2 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 부형제 및/또는 적어도 1종 이상의 다른 활성 물질, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 공지된 활성 물질을 추가로 포함한다.

자궁 유섬유종 또는 자궁내막증의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 게스타겐 또는 에스트로겐과 게스타겐의 조합과 동시에 또는 순차적으로 조합될 수 있다.

프로게스테론 수용체 길항제/게스타겐 요법은 WO 96/15794 (Spicer et al., Balance Pharm. Inc.), WO 96/03130 (Stoeckemann et al., Schering AG) 및 PCT/EP2009/003249 (Moeller et al., Bayer Schering Pharma AG)에 개시되어 있다. 프로게스테론 수용체 길항제가 2 내지 4개월의 기간에 걸쳐 투여되고, 이어서 1 내지 4주의 기간 동안 게스타겐이 투여되는 요법 - 임의로 반복됨 -이 자궁 유섬유종 및 자궁내막증의 치료에 매우 적합하다. 84일 동안 프로게스테론 수용체 길항제의 투여, 이어서 14일 동안 게스타겐의 투여 - 임의로 반복됨 -가 특히 적합하다.

본 발명에 따른 화합물과 예를 들어 SERM, SERD 및 에스트로겐과의 동시 또는 순차적 투여가 폐경과 연관된 호소증상의 치료를 위해 고려될 수 있다.

SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절제)은 조직 선택적이고 항-에스트로겐 또는 에스트로겐 작용을 갖는 화합물이며, 예를 들어 자궁에 대해 이들은 에스트로겐의 작용을 억제하지만, 뼈에 대해 이들은 중성 또는 에스트로겐-유사 작용을 갖는다. 예로는 클로미펜, 랄록시펜, 타목시펜, 토리미펜, 바제독시펜, 라소폭시펜 및 오르멜록시펜이 있다.

선택적 에스트로겐 수용체 불안정화제 (SERD)는 에스트로겐 수용체를 완전히 길항시키고 (에스트로겐 활성성분이 없는 "순수한 항-에스트로겐") 수용체의 하향조절로 유도하는 제약 (예를 들어, 풀베스트란트, ZK-703 및 ZK-253 (Hoffmann J et al., J Natl Cancer Inst 2004, 96:210-218)) 및 WO 98/007740, WO 99/33855와 WO 03/045972에 기재된 화합물이다. 항-에스트로겐은 에스트로겐 수용체를 완전히 길항시키는 화합물, 예를 들어 풀베스트란트이다.

게스타겐은, 본 발명의 의미에서, 천연 프로게스테론 그 자체이거나, 또는 프로게스테론 그 자체와 마찬가지로 프로게스테론 수용체에 결합하고 배란 억제 용량 초과의 투여량에서 배란을 억제하는 합성 유도체이다. 합성 유도체의 예로서, 본 발명자들은 드로스피레논, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐 및 3-케토데소게스트렐, 노르에티스테론, 노르에티스테론 아세테이트 및 디에노게스트를 언급할 수 있다.

게스타겐과 에스트로겐의 조합은 그 자체로 공지된 경구 피임제, 예를 들어 야스민(Yasmin), 페모반(Femovan), 트리퀼라(Triquilar), 마벨론(Marvelon), 야즈(YAZ) 등에 함유되어 있는 활성 물질의 조합이다.

본 발명은 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온의 모든 결정 변형물을 비롯한 모든 염, 용매화물 또는 염의 용매화물을 포괄한다.

제약 조성물은 정맥내 (i.v.), 근육내 (i.m.) 또는 경구 투여에 적절한 형태로 존재한다. 바람직하게는, 경구 투여 형태는 정제, 캡슐 또는 용액과 같은 투여 형태이다. 그럼에도 불구하고, 임의로 규정된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있으며, 즉 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개별 반응, 제제 유형 및 적용이 일어나는 시점 또는 간격에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만으로 사용하는 것이 충분할 수 있고, 반면에 다른 경우에는 규정된 상한을 초과해야 한다. 보다 많은 양을 투여하는 경우에는 이들을 하루 전반에 걸쳐 수회의 개별 용량으로 분배하는 것이 바람직할 수 있다.

(11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온은 본 발명의 화합물로서 동정되고, 전체 명세서 내에서 화합물 1로서 언급된다.

투여량 "약 2 mg"은 1.5 내지 2.5 mg의 화합물 1 중 임의의 투여량을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는, 투여량은 2 mg의 화합물 1이다.

본 발명에 따른 화합물 1은 작용의 예견할 수 없고 가치있는 약리학적, 약동학적 및 약역학적 프로파일을 나타낸다.

제2 측면에서, 본 발명은 부인과 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 제1 측면에 기재된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다. 부인과 질환은 바람직하게는 과다 자궁 출혈을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 부인과 질환은 자궁 유섬유종 (근종, 자궁 평활근종), 자궁내막증 또는 과다 월경 출혈이다. 더욱 바람직하게는, 부인과 질환은 자궁 유섬유종 (근종, 자궁 평활근종)이다.

환언하면, 본 발명은 부인과 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 염을 약 0.5 내지 5 mg으로 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것에 의해, 부인과 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 부인과 질환은 바람직하게는 과다 자궁 출혈을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 부인과 질환은 자궁 유섬유종 (근종, 자궁 평활근종), 자궁내막증 또는 과다 월경 출혈이다. 더욱 바람직하게는, 부인과 질환은 자궁 유섬유종 (근종, 자궁 평활근종)이다.

보다 특히, 본 발명은 부인과 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 염을 약 2 mg으로 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것에 의해, 부인과 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 부인과 질환은 바람직하게는 과다 자궁 출혈을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 부인과 질환은 자궁 유섬유종 (근종, 자궁 평활근종), 자궁내막증 또는 과다 월경 출혈이다. 더욱 바람직하게는, 부인과 질환은 자궁 유섬유종 (근종, 자궁 평활근종)이다.

제3 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 염을 약 0.5 내지 5 mg으로 포함하는 경구 투여 형태에 관한 것이다.

보다 특히, 본 발명은 하기 화학식의 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 염을 약 2 mg으로 포함하는 경구 투여 형태에 관한 것이다.

제1 실시양태에서, 경구 투여 형태는 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.

제2 실시양태에서, 경구 투여 형태는 제약상 허용되는 부형제 및/또는 적어도 1종 이상의 다른 활성 물질, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 공지된 활성 물질을 추가로 포함한다.

상기 언급된 바와 같은 실시양태 및 바람직한 특징이 본원에 포함된다.

제4 측면에서, 본 발명은 부인과 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제3 측면에 기재된 바와 같은 경구 투여 형태에 관한 것이다. 부인과 질환은 바람직하게는 과다 자궁 출혈을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 부인과 질환은 자궁 유섬유종 (근종, 자궁 평활근종), 자궁내막증 또는 과다 월경 출혈이다. 더욱 바람직하게는, 부인과 질환은 자궁 유섬유종 (근종, 자궁 평활근종)이다.

제5 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 상기 제약 조성물 또는 경구 투여 형태를 수득하는 방법에 관한 것이다.

제1 내지 제4 측면에 적용가능한 정의 및 바람직한 특징:

본 발명에 따른 화합물의 생리학상 무해한 염이 본 발명의 범주 내인 염으로서 바람직하다. 그러나, 그 자체로는 제약상 용도로 적합하지 않지만 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다. 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 무해한 염은 - 이들이 염기 기능을 함유하는 경우에 - 무기 또는 유기 산, 특히 미네랄 산, 카르복실산 및 술폰산과의 염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌-디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물의 생리학상 무해한 염은 - 이들이 산 기능을 함유하는 경우에 - 상응하는 무기 또는 유기 염기와의 반응에 의해 수득될 수 있는 바와 같은 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염을 포함한다. 본 발명자들은 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대 예를 들어 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 비시클로-헥실아민, 디메틸아미노-에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민, N-메틸 피페리딘, N-메틸 글루카민, D-메틸 글루카민, 에틸 글루카민, 1,6-헥사디아민, 글루코사민, N-메틸글리신, 2-아미노-1,3-프로판디올, 트리스-히드록시메틸-아미노메탄 및 1-아미노-2,3,4-부탄트리올로부터 유도된, 예를 들어 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염) 및 암모늄 염을 언급할 수 있다.

고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와의 부가물 형성을 나타내는 본 발명에 따른 화합물의 형태는 본 발명의 범주 내인 용매화물로서 명시된다. 용매는 화학량론적 또는 심지어 비-화학량론적 비율로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물의 경우에, 이들은 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물로 또한 칭한다. 수화물은 물과의 배위가 일어난 특수한 형태의 용매화물이다.

본 발명에 따른 화합물의 제약적 효능은 프로게스테론 수용체 길항제로서의 이들의 작용, 및 그에 따른 프로게스테론 수용체에 대한 이들의 길항 작용에 의해 설명될 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 호르몬-의존성 과증식성 과정을 기반으로 하는 질환, 바람직하게는 부인과 질환, 특히 자궁 유섬유종, 자궁내막증 또는 호르몬-의존성 유방암을 치료 및/또는 예방하기 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.

본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 자궁내, 질내, 비경구, 폐, 코, 설하, 혀, 구강, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해 또는 임플란트 또는 스텐트로서 적용될 수 있다. "자궁내"는 특히 IUS (자궁내 시스템) 또는 IUD (자궁내 장치)에 의한 적용을 의미한다. 질내 적용은 그 중에서도 특히 IVR/VRS (질내 링/질 링 시스템)에 의해 달성될 수 있다.

자궁내 또는 질내 적용을 위한 형태 (참조: 예를 들어 WO 01/47490, 특히 page 1, line 10 내지 line 5, line 13 및 line 7, line 19 내지 line 58, line 6, 또는 질 링에 대해서는: WO 06/010097, 특히 page 10, line 22 내지 page 14, line 28)는 본 발명에 따른 화합물 및 비-실리콘 및/또는 실리콘 중합체, 특히 또한 실록산-기재 엘라스토머 (참조: WO 01/47490, 특히 page 7, line 19 - page 15, line 15)를 함유할 수 있다.

이들 투여 경로에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 선행 기술에 따라 기능하는 속방성 및/또는 변형-방출 투여 형태, 예를 들어 정제 (비-코팅 정제, 또는 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 장용 코팅 또는 지연-용해성 또는 불용성 코팅으로 코팅된 정제), 구강에서 급속 붕괴되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어, 경질-젤라틴 또는 연질-젤라틴 캡슐), 코팅 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 투여에 적합하다.

비경구 적용은 흡수 단계를 회피하면서 일어나거나 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내 또는 요추내), 또는 흡수를 포함하면서 일어날 수 있다 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복막내). 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제가 그 중에서도 특히 비경구 투여를 위한 투여 형태로서 적합하다.

다른 투여 경로에 대해서는, 예를 들어 흡입 투여 형태 (분말흡입기, 분무기 포함), 점비제, 용액 및 스프레이; 혀, 설하 또는 구강투여용 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이킹 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 폼, 살포제, 임플란트 또는 스텐트가 적합하다.

본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성이고 비-독성이고 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이들 부형제는 그 중에서도 특히 담체 물질 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산), 착색 물질 (예를 들어, 무기 안료, 예를 들어 철 산화물)과 맛 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.

실험 파트

특별히 명시되지 않는 한, 하기 시험과 실시예에서 백분율은 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 용매의 비율, 희석비 및 액체/액체 용액에 대한 농도 수치는 항상 부피를 참조한다.

하기 실시예는 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하지 않으면서 설명하는 기능을 한다.

실시예 1: 화합물 1의 합성 경로

(11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온

실시예 1b)에 기재된 화합물 5　g을 140　ml THF와 140　ml 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. 94　ml 물중 20　g 옥손(Oxone)^®의 용액을 0℃에서 서서히 적가하였다. 이어서 이를 추가 3.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 물과 디클로로메탄의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 병합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 미가공(raw) 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 함으로써 3.8　g의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 2: 화합물 1로의 84일 처리의 용량 효과

무작위화 연구 집단:

1. 건강한 여성 대상체, 난관 결찰에 의한 불임화

2. 스크리닝시 연령: 18 내지 45세

3. 스크리닝시 신체질량지수 (BMI): ≥ 18 및 ≤ 32 kg/m²

4. 대상체의 이력에 따른 1차 스크리닝 검사 전에 24 내지 35일의 주기 길이를 갖는 적어도 3연속 규칙적인 월경주기

5. 처리전 자궁내막 생검에서 임상적으로 관련된 이상 소견의 부재

6. 적절한 정맥 액세스 (빈번한 혈액 샘플링)

프로토콜:

<표 1>

화합물 1로의 처리 투여량

대상체는 처리전 주기 후 월경 출혈의 첫번째 또는 두번째 날에 연구 약물의 섭취를 개시하게 하였다. 처리전 주기는 대상체가 추가 참여에 적격하였음을 스크리닝 검사가 보여준 후에 대상체의 월경 출혈의 첫번째 날에 개시하였다. 처리전 주기 후에 처리를 개시하였다. 처리기간은 화합물 1의 첫번째 섭취로 개시하고 화합물 1의 마지막 섭취로 종료하였다. 각각의 섭취일에 대해 대상체는 4개 정제가 들어있는 1병을 수령하였다. 복용한 정제의 개수 및 섭취시간을 일지에 기록하게 하였다.

출혈 패턴의 평가는 대상체에 의한 출혈강도의 1일 자기평가에 기초하였다. 이들 평가를 하기 정의된 바와 같이 카테고리화하였다. 대상체에게는 현지어로 된 카테고리의 해설이 제공되었으며, 이에 따라 이들의 일지에 출혈강도를 기록하도록 요청하였다 (1일 1회 진입).

화합물 1의 투여는 84일 동안 일어났다 (다회 용량 투여).

<표 2>

출혈 패턴 카테고리

결과:

출혈 패턴의 결과를 도 1에 도시하였다 (사후의 비-출혈 (프로토콜 세트당)). 화합물 1이 처리 기간 동안 출혈 일수의 현저한 용량-의존성 감소를 초래하였음이 관찰되었다. 화합물 1의 0.5 mg 투여 후, 11인 대상체중의 3인 (27%)이 84일의 처리 기간 동안 추가 출혈이 없었다. 출혈의 용량-의존성 감소의 50%는 0.7 mg의 투여량으로 관찰되었다. 2 mg 부근에서 뚜렷한 혈류정체가 나타나고, 2 mg부터 5 mg까지에서는 포화가 약 95% 관찰되었다.

실시예 3: 화합물 1로의 처리 (84일)의 종료 후 출혈의 회복

무작위화 연구 집단:

실시예 2에 기재된 바와 같다.

프로토콜:

처리의 종료 후 출혈의 첫번째 날을 표시하였다.

결과

84일 동안 화합물 1의 2 mg으로 처리한 연구의 대상체는 25일의 평균을 갖는 출혈의 지연된 회복을 나타내었다. 처리 후 출혈의 지연된 회복은 대상체에 대해 연간 보다 긴 무-출혈 기간으로 인도한다. 1인의 대상체는 약 52일의 처리 후 출혈의 지연된 회복을 나타내었다. 모든 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

<표 3>

처리의 종료 후 출혈의 개시까지의 일수 (평균±SD, min - max; PPS, n = 67).

실시예 4: 화합물 1로의 처리 동안 및 처리 후 자궁내막 두께의 측정

무작위화 연구 집단

실시예 2에 기재된 바와 같다.

프로토콜:

경질 초음파검사를 사용하여 정중시상단면에서 이중층 (mm)으로서 자궁내막 두께를 측정하였다.

결과:

84일 동안 화합물 1의 2 mg으로 처리한 연구의 대상체는 화합물 1의 다른 투여량과 비교하여 자궁내막의 보다 작은 최대 두께를 나타내었다. 추가로, 상기 군의 대상체의 관찰 결과는 다른 투여군에 비해 보다 일관되었다.

도 2 참조 (처리 기간 내에서의 최대 자궁내막 두께에 대한 박스 플롯).

Bay는 화합물 1을 의미한다.

실시예 5: 배란 억제: 난포 크기, 에스트라디올 (E2), 프로게스테론 (P)

프로토콜: 상기 실시예 2에 기재된 바와 같은 건강한 여성 대상체의 무작위화 연구 집단.

혈액 샘플을 혈청중 에스트라디올 (E2), 프로게스테론 (P), 황체형성호르몬 (LH) 및 난포자극호르몬 (FSH)의 측정을 위해 건강한 여성 대상체로부터 수득하고, 처리전 주기, 처리 및 추적검사 주기 동안 하기 열거된 바와 같은 동일한 시점에서 취하였다. 경질 초음파검사 (TVU)를 사용하여 처리전 (제9 및 21일), 처리 (제7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84일) 및 추적검사 주기 (제9 및 21일) 동안 난포 성장을 모니터링하였다.

결과:

표 4에 처리 기간 동안 최대 난포 크기와 에스트라디올 (E2) 및 프로게스테론 (P) 값에 따라 분류한 대상체의 수 및 %를 나타내었다 (대상체의 수 n = 69).

처리 동안, 난포-유사 구조 (FLS)의 최대 직경은 모든 처리군 (위약 포함)의 대상체의 대다수에서 13 내지 30 mm이었다.

84일의 대상체 처리 동안 화합물 1의 투여량 ≥ 0.5 mg을 받은 대부분의 대상체에서 배란이 일어나지 않았다 (즉, 프로게스테론 값 < 1.57 ㎍/L).

<표 4>

Claims

부인과 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 부인과 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여되는 하기 화학식의 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 염을 1 내지 5 mg으로 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온을 1 내지 4 mg으로 포함하는 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온을 2 mg으로 포함하는 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 정제 또는 캡슐인 경구 투여 형태의 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 자궁 유섬유종, 자궁내막증 또는 과다 월경 출혈과 같은, 과다 자궁 출혈을 특징으로 하는 부인과 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제약 조성물이며, 여기서 자궁 유섬유종은 또한 근종 또는 자궁 평활근종으로도 칭하는 것인 제약 조성물.
제6항에 있어서, (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온을 2 mg으로 포함하는 제약 조성물.
제6항에 있어서, 자궁 유섬유종의 치료를 위한 제약 조성물.
하기 화학식의 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 염을 1 내지 5 mg으로 포함하는 경구 투여 형태.
제9항에 있어서, 하기 화학식의 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 염을 2 mg으로 포함하는 경구 투여 형태.
제9항 또는 제10항에 있어서, 자궁 유섬유종, 자궁내막증 또는 과다 월경 출혈과 같은, 과다 자궁 출혈을 특징으로 하는 부인과 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 경구 투여 형태이며, 여기서 자궁 유섬유종은 또한 근종 또는 자궁 평활근종으로도 칭하는 것인 경구 투여 형태.
제11항에 있어서, 자궁 유섬유종의 치료를 위한 경구 투여 형태.
1 내지 5 mg의 하기 화학식의 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온을 불활성이고 비-독성이고 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 제1항 또는 제2항에 기재된 제약 조성물을 수득하는 방법.
제13항에 있어서, 제약 조성물이 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온을 2 mg으로 포함하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 제약 조성물이 자궁 유섬유종, 자궁내막증 또는 과다 월경 출혈과 같은, 과다 자궁 출혈을 특징으로 하는 부인과 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 것이고, 여기서 자궁 유섬유종은 또한 근종 또는 자궁 평활근종으로도 칭하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 제약 조성물이 자궁 유섬유종의 치료를 위한 것이고, 여기서 자궁 유섬유종은 또한 근종 또는 자궁 평활근종으로도 칭하는 것인 방법.
1 내지 5 mg의 하기 화학식의 (11β,17β)-17-히드록시-11-[4-(메틸술포닐)페닐]-17-(펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온을 불활성이고 비-독성이고 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 제9항 또는 제10항에 기재된 경구 투여 형태를 수득하는 방법이며, 여기서 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐인 방법.
제17항에 있어서, 경구 투여 형태가 자궁 유섬유종, 자궁내막증 또는 과다 월경 출혈과 같은, 과다 자궁 출혈을 특징으로 하는 부인과 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 것이고, 여기서 자궁 유섬유종은 또한 근종 또는 자궁 평활근종으로도 칭하는 것인 방법.
제17항에 있어서, 경구 투여 형태가 자궁 유섬유종의 치료를 위한 것이고, 여기서 자궁 유섬유종은 또한 근종 또는 자궁 평활근종으로도 칭하는 것인 방법.