JPH09503774A - 閉経直前及び閉経後の女性に対するホルモン置換療法用の黄体ホルモン拮抗物質及び部分的アゴニスト作用を有する抗エストロゲンの組合わせ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は閉経直前及び閉鎖後の女性に対するホルモン置換療法（HRT）のための薬剤の製造を目的とする、少なくとも１つの黄体ホルモン拮抗（PA）化合物及び部分的にはアゴニスト作用をも有する少 ゴニスト作用によって起こる子宮内膜の刺激がPAによって抑制される。本発明の薬剤は例えばオナプリストン（PA）及びタモキシフェ

Description

【発明の詳細な説明】 閉経直前及び閉経後の女性に対するホルモン置換療法用の黄体ホルモン拮抗物質 及び部分的アゴニスト作用を有する抗エストロゲンの組合わせ 本発明は閉経直前及び閉経後の女性に対するホルモン置換療法用の薬剤の製造 を目的とする少なくとも１つの黄体ホルモン拮抗（PA）化合物及び部分的にはア ゴニスト作用を有する少なくとも１つの 女性が閉経期（更年期）に入ると、ホルモン生成が変化するためいわゆる更年 期障害が現われる。エストロゲン生成が減少することによって骨粗鬆症の危険性 が増大する（残っている骨構造の骨萎縮及び／または成長の鈍化による骨組織の 減少）；同様に、閉経後の女性では月経前の女性よりもはるかに高い心筋梗塞発 生率及びその他の心臓血管疾患発生率が観察され、これもエストロゲン生成の減 少に起因する。 エストロゲンまたはエストロゲン／ゲスタゲン複合剤によるホルモン置換療法 （hormon replacement therapy＝HRT）は従来閉経に伴う症候の治療に広く採用 されている（Ernster VL等（1988）；“Benefits and risks of menopausal est rogen and／or progestin hormone use；Prev．Med．17：201-223）。 エストロゲンは心臓血管系、骨（骨粗鬆症発生率を減少させる）及び中枢神経 系（いわゆる“顔面潮紅を防止する）を保護する作用を果す。ただし、ホルモン 置換療法にエストロゲンを持続的に使用すると子宮内膜癌を形成する危険が増大 する（Ernster VL等（1988）：Benefits and risks of menopausal estrogen an d／or proge stin hormone use；Prev．Med．17：201-223）。 ホルモン置換療法にゲスタゲンを併用することによって子宮内膜に対するエス トロゲンの刺激効果を抑止することができる（Gibbson WE，1986，“Biochemica l and histologic effects of sequential estrogen／progestin therapy on th e endometrium of postmenopausal women；Am．J．Obstet．Gynecol：154：46-6 1）反面、エストロゲンとゲスタゲン併用による療法では血漿脂質に対するエス トロゲン成分の保護効果が少なくとも低下するおそれがある（LoboR．（1992） ：“The role of progestins in hormone replacement therapy；Am．J．Obstet ．Gynecol．166：1997−2004）。 エストロゲン／ゲスタゲン併用の場合、経口避妊薬よりもホルモン投与量が少 ないから、望ましくない中間出血が起こる（Hillard TC等（1992）：“Continuo us combined conjugated equine estrogen-progestagen therapy；Effects of m edroxyprogesterone acetate and norethindrone acetate on bleeding pattern s and endometrial histologic diagosis；A．J．Obstet．Gynecol．167：１− ７）。 新しい所見によれば、多量のゲスタゲンは乳癌発症率を高める（Staffa JA等 （1992）：“Progestins and breast cancer”：an epidemiologic review；57 ：473-491）；King RJB（1991）：“A discussion of the roles of estrogen a nd progestin in human mammary carcinogenesisi”；J．Ster．Biochem．Molec ．Bio．39：8111−8118）。 要するに、閉経に伴なう症状を治療する上で公知のエストロゲン単独及びエス トロゲン／ゲスタゲン併用療法に充分な可能性はない。 最近、ホルモン置換療法（HRT）用の薬剤の製造に“真正な”抗エ ストロゲンを使用することが提案された（EP−Ａ−0178862）。EP−Ａ−0178862 によれば“真正な”抗エストロゲンとは例えばタモキシフェン、ナフォキシデン 、MER-25などであり、従ってこのような抗エストロゲンは受容体を介して作用し 、同時に部分的にはエストロゲン（アゴニスト）作用も持っている。 このような部分的にエストロゲン作用をも有する“真正の”抗エストロゲンを 含有する薬剤では、エストロゲンを使用する場合と同様にエストロゲンによって 子宮内膜が慢性的に刺激され、子宮内膜癌発生率が高くなる（Fornander Ｔ等（ 1989）：“Adjuvant tamoxifen in early breast cancer occurence of new pri mary cancers；Lancet 21：117-119）。 タモキシフェンの部分的なエストロゲン作用は骨に対してポジティブに作用し 、女性における骨量の減少を部分的に抑制することが判明している（Love RR等 （1992）：“Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopaus al women with breast cancer；N．Engl．J．Med．26：52-856）。 また、タモキシフェンによる実験の結果、閉経後の女性の乳癌治療にタモキシ フェンを使用すると、その抗エストロゲン成分が成長を抑止することが判明して いる（Buckley MMT等（1989）：“Tamoxifen：A reappraisal of its pharmocod ynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use；Drugs 37：451 -490）。 従って、ホルモン置換療法に部分アゴニスト作用を有する抗エストロゲンを必 要に迫られて長期使用することは、子宮内膜の刺激が内膜癌の発生を助長するお それがあることから危険であると考えられる。 そこで本発明の目的は部分的なアゴニスト作用を有する抗エストロゲンによる 長期の単一治療法に伴なう好ましくない作用（子宮内 膜の刺激）を防止すると同時に骨、心臓血管系に対する（アゴニスト作用による ）保護効果及び乳房に対する（拮抗作用による）保護効果を妨げないか、むしろ 保護効果を増強するホルモン療法（HRT）用の薬剤を提供することにある。 本発明は少なくとも１つの黄体ホルモン拮抗（PA）化合物及び部分的にはアゴ ニスト作用をも有する少なくと１つの抗エストロゲン 実験によって判明した本発明の薬剤の好ましい作用はおそらく抗エストロゲン の部分エストロゲン作用（Jordan VC等。（1979）：“Effects of oestradiol b enzoate，tamoxifen and monohydroxytamoxifen on immature rat utercne prog esterone receptor synthesis and endometrial cell division”；J．Steroid ．Biochem 11：285-291）が競合黄体ホルモン拮抗物質（PA）の抗増殖効果によ って抑制される（Wolf JP等。（1989）：“Noncompetitive antiestrogenic eff ect of RU486 in blocking the estrogen-stimulated Iuteinizing hormone sur ge and proliferative action of estradiol on endometrium in castrate monk eys”；Fertil．Steril．52：1055−1060；Chwalisz K等。（1992）：“Evaluat ion of the antlProliferative actions of the progesterone antagonist mife pristone（RU486）and onapristone（ZK 98 299）on primate endornetrium”； Society of Gynecologic Investigation，39th Annual Meeting，San Antonio， Texas，Abstract）。黄体ホルモン拮抗物質は子宮内膜に対して選択的に保護機 能を果す。 （閉経後の女性の動物モデルとしての）卵巣摘出ラットにおいて、エストラジ オールによって刺激される子宮筋層及び子宮内膜の増殖が競合黄体ホルモン拮抗 物質によって抑制されることが判明した。ただし、この現象は主として皮質及び 筋層域において起こり、管 腟上皮では軽微である。（例えばタモキシフェンのような）部分エストロゲン作 用を有する抗エストロゲンを競合する黄体ホルモン拮抗物質（PA）（オナプリス トン）と併用すれば子宮筋層だけでなく皮質や上皮域も抑制されることが判明し た。 抗エストロゲンの部分的エストロゲン作用によって骨量の減少が抑止されると 同時にエストロゲン成分が心臓血管系を保護し、子宮内膜に対する好ましくない 刺激効果が競合黄体ホルモン拮抗物質の抗増殖作用、即ち、保護機能によって防 止されるから、本発明の薬剤は予防目的及び治療目的でホルモン置換療法（HRT ）に使用するのに好適である。 従って、この薬剤はHRTに長期使用するのに好適であり、連続的に投与しても 間歇的に投与してもよい。 抗エストロゲン化合物と黄体ホルモン拮抗化合物との組合わせを分娩誘発、妊 娠中絶及び婦人科疾患（月経困難及び子宮内膜症）の治療を目的とする薬剤の調 製に利用できることはEP−Ａ−0310541からすでに公知である。 本発明の薬剤中の両成分の重量比は広い範囲で調整できる。PAと しくは25：１ないし１：25、特に好ましくは10：１ないし１：10の重量比で同時 に及び／または時間を置いて（順次）別々に使用する。同時投与の方が好ましい 。順次投与の場合、最初に投与された化合物の有効量と同時に患者の体内で作用 するのであれば、２回目に投与される化合物は最初の化合物が投与されたのちい かなる時点で い。 一般的には両成分を１日１回投与すれは充分である。 本発明の薬剤による処置期間に特に制限はない：長期に亘る処置は間歇的に実 施してもよい。即ち、比較的長期間に亘って成分を投与したのち、短い投与期間 を設ければよく、例えば、３〜６カ月に亘って処置したのち、約２カ月間投与を 控えればよい。 競合黄体ホルモン拮抗物質としてはゲスタゲン受容体（黄体ホルモン受容体） における黄体ホルモンの作用を競合的に抑制し、本来の黄体ホルモン作用を示さ ず、この抑制が投与される物質自体またはその代謝物によって行われるものであ ればいかなる化合物も利用できる。例えば下記ステロイドが考えられる： 11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル〕−17β−ヒドロキシ− 17α−プロピニル−４，９（10）−エストラジエン−３−オン（RU-38486）、 11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル〕−17β−ヒドロキシ− 18−メチル−17α−プロピニル−４，９（10）−エストラジエン−３−オン、 11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル〕−17ａβ−ヒドロキシ −17ａα−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（10），16−エストラトリエン−３オ ン（以上はすべてEP−Ａ−0057115）、 11β−ｐ−メトキシフェニル−17β−ヒドロキシ−17α−エチニル−４，９（ 10）−エストラジエン−３−オン（ステロイド37（1981），361-382）、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（プロピ−１− ニル）−４，９（10）−エストラジエン−３−オン（EP-Ａ−0190759）、及び EP−Ａ−0277676に記載されている11β−アリール−14β−エス トラジエン及び−トリエン、EP−Ａ−0283428が開示している19，11β−架橋ス テロイド、EP−Ａ−0289073が開示している11β−アリール−６−アルキル（な いしは６−アルケニルまたは６−アルキニル）−エストラジエン及び−プレグナ ジエン、及びEP−Ａ−0404283の10β−Ｈ−ステロイド、例えば（Ｚ）−11β〔 ４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−（３−ヒドロキシプロペ−１−ニル ）エストル−４−エン−17β−オール。 また、典型的な代替え物として本発明が使用できる競合黄体ホルモン拮抗物質 としては例えば下記の化合物がある： 11β−（４−ジメチルアミノ）−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシ −プロピル）−13α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン（EP-Ａ−0129499 ）； 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキ シプロプ−１（Ｚ）−エニル）−４，９（10）−エストラジエン−３−オン（EP −Ａ−0190759）； 11β，19−〔４−（シアンフェニル）−Ｏ−フェニレン〕−17β−ヒドロキシ −17α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン− ３−オン及び 11β，19−〔４−（３−ピリジニル）−Ｏ−フェニレン〕−17β−ヒドロキシ −17α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン− ３−オン（共にEP−Ａ−0283428）。 PAの列挙は以上で完結したわけではなく、上記公知例に記載されているその他 の競合黄体ホルモン拮抗物質のほかここには引用しない公知例に開示されている 競合黄体ホルモン拮抗物質も本発明に好適である。 競合黄体ホルモン拮抗物質は例えば局所、経腸、経皮または腸管外投与するこ とができる。 経口投与に好ましいのは錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸濁剤、または溶液 であり、これらは製薬に通常使用される添加物及び賦形物質と共に調製すること ができる。局所投与には例えば腟坐剤、腟ゲル、移植組織、腟リング、子宮内溶 出系（IUDs）または経皮系、例えは皮フ硬膏剤が考えられる。 単位用量には約0.25ないし50mgの11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）− フェニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メ チル−４，９（10）−ゴナジエン−３−オンまたは生物学的に等価量の他の競合 黄体ホルモン拮抗物質を含有する。 本発明の薬剤の投与が移植組織、腟リング、IUDまたは経皮系によって行われ る場合、これらの投与系を、競合黄体ホルモン拮抗物質の１日の溶出量が0.25な いし50mgとなるように配合しなければならない。 部分的アゴニスト（エストロゲン）作用を有する抗エストロゲンとしては慣用 されているいかなる抗エストロゲンを利用することができる。このような抗エス トロゲンは従来使用されている抗エストロゲンとほぼ同量を、即ち、タモキシフ ェンなら約５−100mgまたは他の抗エストロゲンならタモキンフェンと生物学等 価量を１日の用量とすればよい。いかなる場合にも、子宮内膜が萎縮状態となり 、しかも骨及び心臓血管系に対するエストロゲン効果はそのまま維持されるよう に１日の用量を設定しなければならない（置換）。エストロゲン受容体濃度が高 いから、他の器官よりも敏感に子宮内膜がエストロゲンないし抗エストロゲンに 反応する。抗エストロゲンとしては例えば下記化合物が考えられる： タモキシフェン＝（Ｚ）−２−〔ｐ−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル） −フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、 ナフォキシジン＝１−２−〔４−（６−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジ ヒドロ−１−ナフチル）−フェノキシ〕−エチル−ピロリジン、塩酸塩、 Mer25＝１−〔ｐ−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニル〕−２−（ｐ −メトキシフェニル）−１−フェニルエタノール ラフォキシフェン＝６−ヒドロキシ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）ベンゾ 〔ｂ〕チエン−３−イル−ｐ−（２−ピペリジノ−エトキシ）フェニルケトン、 塩酸塩 黄体ホルモン拮抗及び抗エストロゲン作用を有する化合物は例えば局所、経腸 または腸管外投与することができる。 経腸投与に好ましいのは錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸濁剤または溶液で あり、これらは製薬に慣用されている添加物及び賦形物質と共に公知の方法で調 製できる。局所用としては例えば腟坐剤または皮フ硬膏剤のような経皮系が考え られる。 トロゲン性化合物ならタモキシフェンと生物学的等価量が含有される。 以下は本発明をさらに具体的に説明するための実施例である：例１． 例２． 例３． 例４． 薬理学的観察 卵巣を摘出した（OVX）ラット（ｎ＝10ラット／グループ）を対象に実験した （グループ１〜グループ６）。卵巣を摘出したラットに、３〜８日間に亘ってエ ストラジオール＋オナプリストン（0.3μｇ＋10.0mg／日／ラット）または抗エ ストロゲンタモキシフェン（0.2mg／日／ラット）＋オナプリストン（10.0mg／ 日／ラット）を皮下投与した。実験終了時に子宮を精査し、通常の手順に従って 組織学的な検討を加えた。 結果 エストラジオールだけを投与した場合、子宮の筋層、皮質組織及び上皮組織が 刺激される（グループ２）。競合的な黄体ホルモン拮抗物質であるオナプリスト ンを同時に投与すると、筋層や皮質に対する作用は大部分、上皮に対する作用は 一部それぞれ抑制される（グループ４）。オナプリストンだけでは子宮組織に全 く作用しない （グループ３）。卵巣摘出したラットにタモキシフェン（部分的にはエストロゲ ン作用を有する抗エストロゲン）だけを投与した場合の結果はエストラジオール を投与した場合と同様であり、種々の子宮組織成分及び子宮重量が刺激を受ける （グループ５）。競合的黄体ホルモン拮抗物質（オナプリストン）と組合わせる ことによって子宮内膜（皮質及び上皮）に対するタモキシフェンの刺激作用を相 殺することができる（グループ６）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/575 ＡＢＮ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/575 ＡＢＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．閉経直前及び閉経後の女性に対するホルモン置換療法（HRT）のための薬 剤の製造を目的とする少なくとも１つの黄体ホルモン拮抗（PA）化合物及び部分 的にはアゴニスト作用をも有する少なくと ２．請求の範囲第１項に記載の黄体ホルモン拮抗（PA）作用を有する化合物と しての11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル〕−17β−ヒドロキ シ−17α−プロピニル−４，９（10）−エストラジエシ−３−オンまたは11β− （４−ジメチルアミノ）−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシ−プロピ ル−13α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オンの利用。 る化合物としての（Ｚ）−２−〔ｐ−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）− フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、１，２−〔４−（６−メトキ シ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−ナフチル）−フェノキシ〕−エチル −ピロリドン、塩酸塩、１−〔ｐ−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニル 〕−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−フェニルエタノール、または６−ヒド ロキシ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル−Ｐ− （２−ピペリジノエトキシ）フェニルケトン、塩酸塩の利用。 −ジメチルアミノ）−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシ−プロピル） −13α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン（PA）及び（Ｚ）−２−〔ｐ− （１，２−ジフェニル−１−ブテニル）−フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エ チルアミンの利用。