PT723439E - Combinacao de antagonistas da progesterona e de antiestrogenios com accao parcialmente agonista para a terapia hormonal de substituicao em mulheres perimenopausicas e pos-menopausicas - Google Patents

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Description

/ΐ ΐ f/?. 1 DESCRIÇÃO “COMBINAÇÃO DE ANTAGONISTAS DA PROGESTERONA E DE ANTIESTROGÉNIOS COM ACÇÃO PARCIALMENTE AGONISTA PARA A TERAPIA HORMONAL DE SUBSTITUIÇÃO EM MULHERES PERIMENOPÁUSICAS E PÓS- MENOPÁ USICAS ” A presente invenção refere-se à utilização de, pelo menos, um composto com acção antagonista da progesterona (AP) assim como, pelo menos, um composto com acção antiestrogénica (AE) com acção agonística parcial simultânea para a preparação de produtos farmacêuticos para a terapia de substituição hormonal em mulheres perimenopáusicas e pós-menopáusicas.
Com o começo da menopausa (climatério) em mulheres devido à produção modificada de hormonas, aparecem as denominadas perturbações climatéricas. Devido à reduzida produção de estrogénio, aumenta simultaneamente o risco da osteoporose (redução do tecido ósseo na estrutura dos ossos resultante do aumento da degradação do tecido ósseo e/ou do crescimento reduzido dos ossos); assim, em mulheres pós-menopáusicas em comparação com mulheres pré-menopáusicas, observa-se uma taxa de enfarte cardíaco nitidamente maior, assim como uma elevada ocorrência de outras doenças cardiovasculares, o que também pode reconduzir à reduzida produção de estrogénio. A terapia de substituição hormonal (hormone replacement therapy = HRT) com estrogénios ou com uma combinação de estrogénios/gestagénios é, até ao momento, o método usual para tratar os sintomas ligados com a menopausa (Emster VL et al. (1988): Benefits and risks of menopausal estrogen and/or progestin hormone use; Prev. Med. 17:201-223). O estrogénio exerce uma acção protectora sobre o sistema cardiovascular, sobre os ossos (redução do risco da osteoporose) e sobre o sistema nervoso central (redução dos assim denominados “hot-flushes”). Por outro lado, a utilização crónica de estrogénios na terapia de substituição hormonal provoca o aumento do risco de formação de carcinoma do endométrio (Emster VL et al. (1988): Benefits and risks of menopausal estrogen and/or progestin hormone use; Prev. Med. 17:201 - 223).
Pela utilização simultânea de um gestagénio para a terapia de substituição hormonal, o efeito estimulador do estrogénio é efectivamente impedido (Gibbson WE, 1986, Biochemical and histologic effects of sequential estrogen/progestin therapy on the endometrium of postmenopausal women; Am. J. Obstet. Gynecol: 154:46 - 61) mas, por outro lado, os efeitos protectores dos componentes de estrogénio na terapia combinada com estrogénio e gestagénio no que se refere aos lípidos de plasma podem, pelo menos, ser enfraquecidos (Lobo R. (1992): The role of progestins in hormone replacement therapy; Am. J. Obstet. Gynecol. 166: 1997 - 2004).
Além disso, verificam-se perdas de sangue indesejadas com um tratamento com estrogénio/gestagénio devido a um doseamento de hormonas relativamente reduzido em comparação com um contraceptivo oral (Hillard TC et al. (1992): Continuous combined conjugated equine estrogen-progestagen therapy: Efects of medroxyprogesterone acetate and norethindrone acetate on bleeding pattems and endometrial histologic diagnosis; A. J. Obstet. Gynecol. 167: 1-7).
Finalmente, descobertas mais recentes mostram que alguns gestagénios aumentam o risco da formação de um cancro da mama (Staffa JA et al. (1992): Progestins and breast câncer: an epidemiologic review; 57: 473 - 491); King RJB (1991): A discussion of the roles of estrogen and progestin in human mammary carcinogenesisi; J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 39: 8111 - 8118). 3 Λ
l ' ??^-o.rL
Em resumo, surge a imagem de que as conhecidas terapias de combinação de mono-estrogénios, assim como, estrogénio/gestagénio não representam quaisquer possibilidades satisfatórias para tratamento dos sintomas ligados com a menopausa.
Recentemente, foi também proposta (EP-A-0 178 862) a utilização de antiestrogénios "genuínos" para a preparação de produtos farmacêuticos para a terapia de substituição hormonal (HRT). Como antiestrogénios genuínos entendem-se de acordo com (EP-A-0 178 862), por exemplo, tamoxifeno, nafoxidina, MER-25, portanto antiestrogénios que actuam como redutor de receptor e que possuem ainda simultaneamente uma acção de estrogénca (agonística) parcial.
Desvantajoso num produto farmacêutico deste tipo, contendo um antiestrogénio "genuínos" com acção estrogénica parcial, é o facto de, condicionado pela estimulação estrogénica crónica do endométrio tal como na utilização de estrogénios, haver um risco aumentado da formação do carcinoma de endométrio (Fomander T et al. (1989): Adjuvant tamoxifen in early breast câncer: occurence of new primary cancers; Lancet 21: 117-119).
Por outro lado, podem ver-se por meio da acção estrogénica parcial de tamoxifenos efeitos positivos nos ossos; os tamoxifenos parecem reduzir parcialmente a destruição da massa óssea nas mulheres (Love RR et al. (1992): Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast câncer; N. Engl. J. Med. 26:852-856).
Adicionalmente, as investigações com tamoxifeno mostraram que o seu componente antiestrogénico é responsável pela inibição de crescimento na utilização na terapia do carcinoma da mama em mulheres pós-menopáusicas (Buckley MMT et al. (1989); Tamoxifen: A reappraisal of its pharmocodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use; Drugs 37: 451 - 490). 4 r\ í
Por conseguinte, deve ser questionável a utilização crónica necessária de um antiestrogénio com acção agonística parcial na terapia de substituição hormonal, uma vez que uma estimulação do endométrio pode favorecer a formação de um carcinoma do endométrio. O objectivo da presente invenção consiste, portanto, em proporcionar um produto farmacêutico para a terapia de substituição hormonal (HRT), o qual evita as acções indesejadas da monoterapia crónica com antiestrogénios com acção agonística parcial (estimulação do endométrio) mas deixa simultaneamente inalterada a acção protectora dos ossos e do sistema cardiovascular (devido à acção agonística) assim como da mama (acção antagonística), ou que ainda reforça os efeitos protectores.
Este objectivo é alcançado por meio da presente invenção, nomeadamente pela utilização de, pelo menos, um composto com acção antagonista da progesterona (AP) assim como, pelo menos, um composto com acção antiestrogénica (AE) com simultânea acção agonística parcial para preparação de um produto farmacêutico deste tipo.
Descobriu-se que no produto farmacêutico preparado de acordo com a invenção, os componentes com acção antagonista da progesterona (AP) no útero inibem unicamente as modificações (estimulação do miométrio e do endométrio) causadas pela acção estrogénica parcial dos antiestrogénios, contudo e surpreendentemente, os outros efeitos (por exemplo, sobre os ossos e o sistema cardiovascular) bastante desejados na terapia de substituição hormonal permanecem retidos. A acção vantajosa do produto farmacêutico preparado de acordo com a invenção assim descoberta, é presumivelmente alcançada porque a acção estrogénica parcial do antiestrogénio (Jordan VC et al. (1979): Effects of oestradiol benzoate, tamoxifen and monohydroxytamoxifen on immature rat uterine progesterone receptor synthesis and endometrial cell division; J. Steroid. Biochem. 11: 285 - 291) é inibida por meio do efeito antiproliferativo do antagonista da progesterona competitivo (AP) (Wolf JP et al. (1989): Noncompetitive antiestrogenic effect of RU 486 in blocking the estrogen- 5 stimulated luteinizing hormone surge and the proliferative action of estradiol on endometrium in castrate monkeys; Fértil. Steril. 52: 1055 - 1060; Chwalisz K et al. (1992): Evaluation of the antiproliferative actions of the progesterone antagonists mifepristone (RU 486) and onapristone (ZK 98 299) on primate endometrium; Society of Gynecologic Investigation, 39lh Annual Meeting, San Antonio, Texas, Resumo). O antagonista de progesterona exerce selectivamente uma função de protecção sobre o endométrio. Pôde ser observado que, em ratazanas ovariectomizadas (como modelo de ensaio em animais para as mulheres pós-menopáusicas), a proliferação estimulada do miométrio ou do endométrio por meio de estradiol é inibida por antagonistas da progesterona competitivos. No entanto, no presente caso são sobretudo afectadas as zonas estromais ou miometriais, sendo-o menos o epitélio luminar. Na combinação de um antiestrogénio com acção estrogénica parcial (por exemplo, tamoxifeno) com um antagonista de progesterona competitivo (AP) (Onapristona), descobriu-se recentemente que tanto as zonas miometriais como também estromais e epiteliais do útero são inibidas.
Os medicamentos preparados de acordo com a invenção são, por conseguinte, adequados tanto para uma utilização preventiva como também para uma utilização curativa na terapia de substituição hormonal (HRT), porque por meio da acção parcial estrogénica do antiestrogénio se diminui a degradação de massa óssea, simultaneamente o componente estrogénico protector actua sobre o sistema cardiovascular e reduzem-se os efeitos estimulantes indesejados sobre o endométrio por meio de acção antiproliferativa dos antagonistas de progesterona competitivos, no sentido de uma função de protecção.
Estes produtos farmacêuticos são, por conseguinte, adequados para uma utilização durante um longo prazo na HRT e podem ser utilizados contínua ou intermitentemente. O facto de compostos antagonisticamente activos da progesterona; em combinação com compostos antiestrogenicamente activos, poderem ser utilizados para a preparação de 6 medicamentos para a indução do parto, para a interrupção da gravidez assim como para o tratamento de perturbações ginecológicas (dismenorreia e endometriose), é já conhecido na EP-A-0 310 541. A proporção em peso de ambos os componentes no novo produto farmacêutico pode, por conseguinte, variar dentro de largos limites. Assim, podem ser utilizados tanto quantidades iguais de AP e AE como um excesso de um dos dois componentes. O AP e o AE são utilizados em conjunto, separadamente, simultânea e/ou escalonadamente (sequencialmente) no tempo, numa proporção em peso de essencialmente 50:1 a 1:50, de preferência, de 25:1 a 1:25 e especialmente de 10:1 a 1:10. A administração simultânea é preferida. No caso da administração sequencial, o composto fornecido em segundo lugar pode ser administrado em qualquer momento após a administração do composto primeiramente administrado, desde que seja ainda biodisponível na paciente simultaneamente com uma quantidade eficaz do composto aplicado primeiramente. Por exemplo, o AE pode ser administrado a partir do 2o dia após a aplicação de PA, em que a partir do 3o dia podem ser aplicados tanto AP como também AÕ.
Preferencialmente, podem ser aplicados AP e AE combinados numa unidade de dosagem.
Em geral, é suficiente uma aplicação diária única de ambos os componentes. A duração do tratamento com o produto farmacêutico de acordo com a invenção não é limitada temporalmente; um tratamento crónico pode ser realizado também intermitentemente, isto é, num intervalo de tempo maior, no qual os componentes são aplicados, seguindo-se respectivamente uma pausa na administração relativamente curta; por exemplo, trata-se o paciente durante 3 a 6 meses, a que se segue uma pausa de administração de aproximadamente 2 meses.
Como antagonistas da progesterona competitivos interessam todos os compostos que bloqueiam competitívamente a acção da progesterona no receptor de gestagénio 7 (receptor de progesterona) e não mostram, assim, qualquer actividade gestagénica própria; este bloqueio pode ser provocado pela substância administrada em si ou pelos seus metabólitos. Por exemplo, interessam os seguintes esteróides: 11β-[(4-Ν,Ν-ΟϊηηβΙίΐ3ΐηϊηο)-ί6ηϊ1]-17β-Ηΐ0Γθχϊ-17α-ρΓορϊηϋ-4,9(10)-68Η^ϊεηο-3-οη3 (RU-38486), l^-[(4-N,N-Dimetilamino)-fenil]-^-hidroxi-18-metil-17a-propinil-4,9(10)-estradieno-3-ona e llβ-[(4-N,N-Dimetilamino)-feni]]-17aβ-hidroxi-17aα-propinil-D-homo-4,9(10),16- estratrieno-3-ona (todas na EP-A-0 057 115), ainda llβ-p-Metoxifenil-17β-hidroxi-17α-etiniI-4,9(10)-estradieno-3-ona (Steroids 37 (1981), 361-382), 11β-(4-ΑοεΐϋίεηΠ)-17β-Ι·^Γθχϊ-17(χ-(ρΓορ-1-ϊηΠ)-4,9(10)-ε8η^ΐεηο-3-οη3 (EP-A-0 190 759), assim como os 11β-Απ1-14β-ε5^^ίεηο8 e -trienos descritos na EP-A-0 277 676, os esteróides 19,11 β- ligados em ponte, que são o objecto da EP-A-0 283 428, os ΙΙβ-ΑπΙ-6-alquil (ou 6-alcenil ou 6-alcinil)-estradienos e - pregnadienos resultantes da EP-A-0 289 073 e os 11 β-ΑπΙ-7-metil (ou 7-etil)-estradienos conhecidos a partir da EP-A-0 321 010, assim como os esteróides ΙΟβ-H da EP-A-0 404 283, por exemplo (Ζ)-11β-[4-(ϋΐπΐ6ΰΐ3ΐτπηο)Γ6ηϋ]-17α-(3-1ιϊ0ΓθχίρΓορ-1-εηϊ1)-68η·-4-εηο-17β-ο1.
Ainda se podem referir, por exemplo, como representantes típicos de antagonistas da progesterona competitivos a utilizar de acordo com a invenção os seguintes: llβ-(4-Dimetilamino)-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-13α-metil-4,9-gonadieno-3-ona (EP-A-0 129 499); 11β-(4_Αθ6η1Γεηί1)-17β-1^Γθχί-17α-(3-1'^ΓθχϊρΓορ-1(Ζ)-εηϊ1)-4,9(10)-ε8ΐ^ίεηο-3-ona (EP-A-0 190 759); 11 β, 19-[4-(Cianofenil)-o-fenilen]-17β-1ιϊ<ΐΓθχί- 17a-(3-hidroxiprop-l (Z)-eni l)-4-androsteno-3-ona e
lip,19-[4-(3-Piridinil)-o-fenilen]-173-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-l(Z)-enil)-4-androsteno-3-ona (ambas na EP-A-0 283 428). A listagem dos AP não é final; também são apropriados outros antagonistas da progesterona competitivos descritos nas publicações mencionadas, assim como, também os das publicações mencionadas não referidos na presente descrição.
Os antagonistas de progesterona competitivos podem ser aplicados, por exemplo, local, tópica, entérica, transdérmica ou parentericamente.
Para a aplicação oral preferida interessam especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, suspensões ou soluções, que podem ser preparados de forma usual com os aditivos e substâncias veiculares correntemente utilizados em farmácia. Para a aplicação local ou tópica são adequados, por exemplo, supositórios vaginais, geles vaginais, implantes, anéis vaginais, dispositivos intra-uterinos (IUDs) ou sistemas transdérmicos como pensos para a pele.
Uma unidade de dosagem contém cerca de 0,25 a 50 mg de 11β-[(4-Ν,Ν-Dimetilamino)-fenil]-17a-hidroxi-17P-(3-hidroxipropil)-13a-metil-4,9(10)-gonadieno-3-ona ou uma quantidade biologicamente equivalente de um outro antagonista de progesterona competitivo.
Se a aplicação do agente farmacêutico preparado de acordo com a invenção se realizar por meio de um implante, um anel vaginal, um IUD ou um sistema transdérmico, então estes sistemas de aplicação devem ser formados de tal maneira que a dose diária do antagonista de progesterona competitivo por ele libertado diariamente se situe dentro desta gama de 0,25 a 50 mg.
Como antiestrogénios com acção agonística parcial (estrogénica) interessam todos os antiestrogénios usuais deste tipo. Eles podem ser utilizados em quantidades aproximadamente iguais tal como os antiestrogénios já comercial mente disponíveis, isto 9
é, a dose diária é igual a cerca de 5-100 mg para tamoxifeno ou quantidades biologicamente equivalentes de um outro antiestrogénio. A dose diária deve ser escolhida em cada caso, de modo que no endométrio se obtenha um estado atrófico, mas os efeitos do estrogénio sobre os ossos e o sistema cardiovascular permanecem retidos (substituição). Devido à sua elevada concentração de receptores de estrogénio, o endométrio responde de forma mais sensível aos estrogénios ou antiestrogénios do que outros órgãos alvo. Como antiestrogénios podem referir-se, por exemplo:
Tamoxifeno = (Z)-2-[p-(l,2-Difenil-l-butenil)-fenoxi]-N,N-dimetiletilamina,
Nafoxidina = Hidrocloreto de l-2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-di-hidro-l-naftil)- fenoxi]-etil-pirrolidina,
Mer 25
Raloxifeno = l-[p-(2-Dietilaminoetoxi)-fenil]-2-(p-metoxifenil)-l-feniletanol = Hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(p-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il-p-(2- piperidinoetoxi)fenilcetona
Os compostos activos como antagonistas de progesterona e antiestrogenicamente activos podem, por exemplo, ser aplicados local, tópica, entérica ou parentericamente.
Para a aplicação entérica preferida interessam especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, suspensões ou soluções, que podem ser preparadas de forma conhecida com os aditivos e substâncias veiculares habituais em farmácia. Para a utilização local ou tópica interessam, por exemplo, supositórios vaginais ou sistemas transdérmicos tais como pensos para a pele.
Uma unidade de dosagem de AE contém 1 - 100 mg de tamoxifeno ou uma quantidade biologicamente equivalente de um outro composto eficaz antiestrogenicamente.
Os exemplos que se seguem servem para o esclarecimento pormenorizado da invenção:
Exemplo 1 10.0 mg 140,5 mg 69,5 mg 2,5 mg 2,0 mg 0.5 mg 225.0 mg
Exemplo 2 11β-[(4-Ν,Ν-Οίιηεΐί^πιΐηο)-ίεηί1]-17α-1^Γθχϊ-17β-(3-1^ΓθχϊρΓορϋ)-13 oc-meti]-4,9-gonadieno-3-ona
Lactose
Amido de milho
Poli-N-vinilpirrolidona
Aerosil
Estearato de magnésio Peso total do comprimido 20.0 mg 50.0 mg 105.0 mg 40.0 mg 2,5 mg 2,0 mg 0,5 mg 220,0 mg
Tamoxifeno (antiestrogénio com acção agonística parcial) 1 iP-[(4-N,N-Dimetilamino)-fenil]-17a-hidroxi-173-(3-hidroxipropil)-13 a-metil-4,9-gonadieno-3-ona
Lactose
Amido de milho Poli-N-vinilpirrolidona 25 Aerosil
Estearato de magnésio
Peso total do comprimido que se prepara de forma conhecida numa prensa de comprimidos. Eventualmente, os compostos activos de acordo com a invenção também podem ser pressionados separadamente para fornecer um comprimido de duas camadas, em cada caso com a metade dos aditivos indicados acima.
Exemplo 3 10,0 mg Raloxifeno 30,0 mg 11β-[(4-Ν, N-Dimetilamino)-fenil]-17a-hidroxi-^-(3-hidroxipropil)- 13a-metil-4,9-gonadieno-3-ona 125,0 mg Lactose 50,0 mg Amido de milho 2,5 mg Poli-N-vinilpirrolidona 25 2,0 mg Aerosil 0.5 ma Estearato de magnésio 220,0 mg Peso total do comprimido que se prepara de forma conhecida numa prensa de comprimidos. Eventualmente, os compostos activos de acordo com a invenção também podem ser pressionados separadamente para fornecer um comprimido de duas camadas, em cada caso com a metade dos aditivos indicados acima. Exemplo 4
Composição de uma solução oleosa: 100,0 mg Tamoxifeno 343,4 mg Óleo de rícino 608,6 ms Benzoato de benzilo 1052,0 mg = 1 ml A solução é embalada numa ampola.
Observações farmacológicas
Os ensaios foram realizados em ratazanas ovarectomizadas (ovx) (n = 10 animais/gru-po) (grupo 1 a grupo 6). Os animais ovarectomizados foram tratados durante 3 a 8 dias 12
s s.c. com estradiol + onapristona (0,3 μg + 10,0 mg/dia/animal) ou com o antiestrogénio tamoxifeno (0,2 mg/dia/animal) + onapristona (10,0 mg/dia/animal). No fim do ensaio foram pesados os úteros e foi realizada uma avaliação histológica de rotina.
Resultados O tratamento com estradiol sozinho conduz a uma estimulação do miométrio, do tecido estromal e epitelial no útero (grupo 2). Por administração simultânea da onapristona antagonista da progesterona competitiva que inibe parcialmente a acção sobre o epitélio (grupo 4), os efeitos sobre o miométrio e o estroma são em grande parte inibidos. A onapristona sozinha não possui qualquer influência sobre o tecido uterino (grupo 3). O tratamento de ratazanas ovarectomizadas apenas com tamoxifeno (antiestrogénio com acção estrogénica parcial) conduz, tal como o tratamento com estradiol, a uma estimulação de diferentes componentes do tecido uterino e do peso do útero (grupo 5). Por meio da combinação com um antagonista de progesterona competitivo (onapristona), o efeito estimulador de tamoxifeno sobre o endométrio (estroma e epitélio) pode ser suprimido (grupo 6).
Tabela 1 Modificações morfológicas no útero Grupo Substância Miométrio Endométrio Peso do 1 Estroma Epitélio útero 1 ovx + veículo - - - - 2 ovx + estradiol +++ +++ +++ 3 ovx + onapristona - - - - 4 ovx + estradiol + onapristona + + ++ + 5 ovx + tamoxifeno ++ ++ ++ ++ 6 ovx + tamoxifeno + onapristona + - - + + = Estimulação - = Inibição
Lisboa, 1 1 01Π. 2000 jà-J— À li
Dr. Américo dr· Carvalho
AsanloCHiú' ' ····!=' R. Cadilho, ?:· ^ tiSBOA
Telefs. 213 8513S3-213 854 613

Claims (4)

1
REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de, pelo menos, um composto com acção antagonista de progesterona (AP) assim como, pelo menos, um composto com acção antiestrogénica (AE) com acção agonística parcial simultânea para a preparação de medicamentos para a terapia de substituição hormonal (HRT) em mulheres perimenopáusicas e pós-menopáusicas.
2. Utilização de liP-[(4-N,N-Dimetilamino)-fenil]-17P-hidroxi-17a-propinil-4,9(10)-estradieno-3-ona ou 1 l3-(4-Dimetilamino)-17a-hidroxi-17P-(3-hidroxi-propil)-13a-metiI-4,9-gonadieno-3-ona como composto com acção antagonística de progesterona (AP) de acordo com a reivindicação 1.
3. Utilização de (Z)-2-[p-(l,2-Difenil-l-butenil)-fenoxi]-N,N-dimetiletilamina, hidrocloreto de l-2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-di-hidro-l-naftilo)-fenoxi]-etil-pirrolidina, l-[p-(2-dietilaminoetoxi)-fenil]-2-(p-metoxifenil)-l-feniletanol ou hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(p-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il-p-(2- piperidinoetoxi)fenilcetona, como composto com acção antiestrogénica (AE) de acordo com a reivindicação 1.
4. Utilização de liP-(4-Dimetilamino)-17a-hidroxi-17P-(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9-gonadieno-3-ona (AP) e (Z)-2-[p-(l,2-difenil-l-butenil)-fenoxi]-N,N-dimetiletilamina (AE) de acordo com a reivindicação 1.
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