ES2708351T3 - Forma de dosificación de un antagonista del receptor de progesterona - Google Patents

Forma de dosificación de un antagonista del receptor de progesterona Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 5 mg de (11ß,17ß)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, que tiene la siguiente fórmula:**Fórmula** o una sal de ésta a administrarse a pacientes en necesidad de su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad ginecológica.

Description

DESCRIPCION
Forma de dosificacion de un antagonista del receptor de progesterona
La presente invencion esta relacionada con una composicion farmaceutica que comprende un antagonista espedfico de los receptores de progesterona, la (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, en una dosis de entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 mg, y mas particularmente en una dosis de 2 mg. Este compuesto es para el uso de esta nueva composicion farmaceutica en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad ginecologica como los fibroides en el utero (miomas, leiomiomas uterinos), la endometriosis o las hemorragias menstruales excesivas, y con un metodo para obtener una composicion y una forma de dosificacion oral como las que se han descripto.
Antecedentes
Los leiomiomas uterinos (que tambien se conocen como fibroides o miomas) son tumores benignos que se localizan en el miometrio de aproximadamente 30-40% de las mujeres que tienen una edad apropiada para la reproduccion. Pueden no presentar smtomas o pueden provocar anormalidades relacionadas con las hemorragias y/o con la presencia de bultos, en funcion de su cantidad, su tamano y su localizacion. Para tratar los smtomas mas leves, pueden usarse diversas medicaciones (tales como los anticonceptivos orales combinados, los progestogenos o los suplementos con hierro). En el contexto de una terapia a largo plazo y/o de un tratamiento previo a una cirugfa, suelen usarse agonistas de la hormona liberadora de la gonadotrofina. Sin embargo, los agentes de este tipo solamente pueden usarse durante un penodo de no mas de 6 meses, debido a que tienden a presentar efectos colaterales hipoestrogenicos. En la actualidad, el tratamiento definitivo de los leiomiomas sintomaticos solamente puede realizarse con un abordaje quirurgico.
En diversos estudios, se ha sugerido la posibilidad de que el crecimiento de los fibroides dependa de los esteroides, particularmente de la progesterona. Esto ha sido fundamentado con el descubrimiento de que los agonistas de los receptores de progesterona (PR), tales como la mifepristona (RU 486), pueden dar como resultado una disminucion en el tamano de los fibroides y en la intensidad de los smtomas relacionados. En este contexto, los antagonistas de los PR podnan ser una alternativa terapeutica prometedora para efectuar el tratamiento a largo plazo de los fibroides sintomaticos. A esto puede agregarsele el hecho de que se trata de agentes eficaces que pueden ser administrados por via oral y que carecen de efectos colaterales de relevancia clmica. La mifepristona (RU 486) se describe en EP 57115. A continuacion se representan otros moduladores competitivos de los receptores de progesterona.
Figure imgf000002_0001
En la figura anterior, que proviene de Spitz et al., Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 2009, 21: 318-324, se representa la configuracion estructural (a) de la mifepristona (la (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona), (b) de CDB-4124 (la 17a-acetoxi-11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona), (c) de CDB-2914 (la 17a-acetoxi-11p-(4-(N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona), (d) de ZK-230211 (la 11p-(4-acetilfenil)-17p-hidroxi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil-4,9-estra-dien-3-ona) y (e) del asoprisnil (la benzaldetndo-4-[(11p,17p)-17-metoxi-17-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11-il]-oxima). Todos los compuestos que se han mencionado pueden resultar eficaces para disminuir el tamano de los fibroides en el utero y para tratar smtomas como el dolor o las hemorragias, por lo que podnan dar como resultado una mejora en la calidad de vida. Para determinar el desempeno de los tratamientos a largo plazo, puede analizarse el grosor del endometrio con ultrasonido y los cambios en el tejido con evaluaciones histologicas apropiadas. En este contexto, puede mencionarse que los cambios en el grosor del endometrio parecen estar relacionados con la dilatacion de las glandulas qrnsticas (Spitz et al., Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 2009, 21: 318-324). Los antagonistas de los receptores de progesterona que comprenden cadenas laterales 17a fluoradas se describen en WO 98/34947 y en Fuhrmann et al., J. Med. Chem. 43, 5010 -5016 (2000).
En diversos analisis de los tipos Pearl I y Pearl II (N. Engl. J Med., 2012; 366: 409-420), se distribuyeron al azar mujeres que padedan hemorragias uterinas excesivas a causa de la presencia de fibroides en tratamientos que estuvieron basados en la administracion oral de acetato de ulipristal (en una dosis diaria de 5 mg o de 10 mg) o de un placebo apropiado o en la inyeccion intramuscular de acetato de leuprolide durante un periodo de hasta 13 semanas.
Se determino que los antagonistas de los receptores de progesterona que se han descripto dieron como resultado cambios en el endometrio.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona puede ser un antagonista competitivo potente de los receptores de progesterona, que puede constituir una alternativa util para tratar las enfermedades ginecologicas. A modo de ejemplo, puede mencionarse que se ha observado la amenorrea en los sujetos saludables que han sido tratados con este compuesto. Originalmente, la (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona fue descripta en WO 2011/009531A1. Por otro lado, se ha descubierto que, cuando se emplea una dosis de entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 mg de la (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, y mas particularmente una dosis de 2 mg, puede obtenerse un efecto de antagonismo potente sobre los receptores de progesterona, que puede resultar util para tratar las enfermedades ginecologicas, y que preferiblemente puede resultar util para tratar aquellas enfermedades ginecologicas que se caracterizan por una hemorragia uterina excesiva. Mas precisamente, fue posible observar la amenorrea (la ausencia de hemorragias) en 92,5% de los sujetos saludables que fueron tratados con una dosis de 2 mg del compuesto que se ha mencionado, donde la amenorrea, es decir, el control de las hemorragias uterinas excesivas, suele ser el objetivo mas importante del tratamiento.
En el contexto de la presente invencion, tambien fue posible obtener mejoras relacionadas con la reaparicion de las hemorragias despues del tratamiento y con la disminucion del grosor del endometrio.
Resumen
La presente invencion esta relacionada con una composicion farmaceutica que comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 mg de (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, que es util para tratar y/o prevenir una enfermedad ginecologica en un paciente, preferiblemente una enfermedad ginecologica que se caracteriza por una hemorragia uterina excesiva.
Por otro lado, la presente invencion esta relacionada con una composicion farmaceutica que comprende aproximadamente 2 mg de (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, que es util para tratar y/o prevenir una enfermedad ginecologica en un paciente, preferiblemente una enfermedad ginecologica que se caracteriza por una hemorragia uterina excesiva. La presente invencion tambien esta relacionada con una forma de dosificacion oral que comprende aproximadamente 2 mg de (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, que es util para tratar y/o prevenir una enfermedad ginecologica en un paciente, preferiblemente una enfermedad ginecologica que se caracteriza por una hemorragia uterina excesiva.
Finalmente, la presente invencion esta relacionada con un metodo para obtener una composicion farmaceutica o una forma de dosificacion oral como las que se han descripto.
El compuesto de la invencion se define como un modulador selectivo de los receptores de progesterona, que presenta propiedades de antagonismo bien confirmadas.
Descripcion
En un primer aspecto, la presente invencion esta relacionada con una composicion farmaceutica que comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 mg de (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, que tiene la siguiente formula:
Figure imgf000003_0001
o una sal de esta.
Preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende entre aproximadamente 0,7 mg y aproximadamente 5 mg, entre aproximadamente 0,7 mg y aproximadamente 4,5 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 4,5 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 4 mg, entre aproximadamente 1,5 mg y aproximadamente 3,5 mg o entre aproximadamente 1,5 mg y aproximadamente 3 mg de un compuesto como el que se describio con anterioridad, o bien de una sal de este. Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende entre aproximadamente 0,7 mg y aproximadamente 5 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 4 mg o entre aproximadamente 1,5 mg y aproximadamente 3 mg de un compuesto como el que se describio con anterioridad, o bien de una sal de este. Aun mas preferiblemente, la composition farmaceutica comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2 mg de un compuesto como el que se describio con anterioridad, o bien de una sal de este.
Preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende 0,5 mg, 0,7 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg o 5 mg de un compuesto como el que se describio con anterioridad, o bien de una sal de este. Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende 2 mg, 3 mg o 4 mg de un compuesto como el que se describio con anterioridad, o bien de una sal de este.
Aun mas preferiblemente, la presente invention esta relacionada con una composicion farmaceutica que comprende aproximadamente 2 mg de (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, que tiene la siguiente formula:
Figure imgf000004_0001
o una sal de esta.
En una primera forma de realization de este aspecto, la composicion farmaceutica tambien comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable. Tal como se los define en el contexto de la presente invencion, los excipientes farmaceuticamente aceptables abarcan los rellenos, tales como los azucares, como es el caso de la lactosa, la sacarosa, la dextrosa o los dextratos, los alcoholes derivados de azucares, entre los que puede mencionarse a modo de ejemplo el manitol, el sorbitol y el xilitol, los carbonatos o los fosfatos de metales alcalinos terreos, tales como el carbonato de calcio o el fosfato de calcio, las celulosas, tales como la celulosa en polvo o la celulosa microcristalina, la sflice coloidal, el dioxido de titanio, el caolm o el talco, y los lubricantes, tales como el estearato de magnesio.
En una segunda forma de realizacion de este aspecto, la forma de dosificacion oral tambien comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable y/o al menos una o mas sustancias activas adicionales, que en particular pueden ser sustancias activas conocidas como apropiadas para tratar y/o prevenir enfermedades como las que se mencionaron con anterioridad.
Para tratar los fibroides en el utero o la endometriosis, un compuesto de acuerdo con la presente invencion puede administrarse de manera simultanea o consecutiva con un agente gestagenico o con una combination de agentes estrogenicos y agentes gestagenicos.
Los agonistas de los receptores de progesterona y los regimenes de tratamiento basados en el uso de agentes gestagenicos se describen en WO 96/15794 (de Spicer et al., Balance Pharm., inc.), en WO 96/03130 (de Stockemann et al., Schering, AG) y en PCT/EP2009/003249 (de Moller et al., Bayer Schering Pharma, AG). Los regimenes basados en la administration opcionalmente repetitiva de antagonistas apropiados de los receptores de progesterona durante periodos de entre dos y cuatro meses, seguida por la administracion de agentes gestagenicos apropiados durante periodos de entre una y cuatro semanas, pueden resultar apropiados para tratar los fibroides en el utero o la endometriosis. En este contexto, se ha determinado que la administracion opcionalmente repetitiva de antagonistas apropiados de los receptores de progesterona durante 84 dias, seguida por la administracion de agentes gestagenicos apropiados, resulta especialmente eficaz.
Para tratar los smtomas propios de la menopausia, puede recurrirse a una administracion simultanea o consecutiva de los compuestos de acuerdo con la presente invencion. Por ejemplo, con SERM, con SERD o con agentes estrogenicos apropiados.
Los moduladores selectivos de los receptores de estrogenos (SERM) son compuestos que presentan selectividad por tejidos espedficos y que se caracterizan por una action antiestrogenica o estrogenica. A modo de ejemplo, pueden inhibir la accion del estrogeno en el utero pero pueden presentar una accion neutra o estrogenica en los huesos. Entre los ejemplos de estos agentes, puede mencionarse el clomifeno, el raloxifeno, el tamoxifeno, el torimifeno, el bazedoxifeno, el lasofoxifeno y el ormeloxifeno.
Los desestabilizadores selectivos de los receptores de estrogenos (SERD) son farmacos que pueden antagonizar de manera completa los receptores de estrogenos (por lo que se caracterizan por una accion completamente antiestrogenica, es decir, carecen de actividad estrogenica), por lo que pueden ser utiles para regularlos negativamente. Entre los ejemplos de estos agentes, puede mencionarse el fulvestrant, ZK-703, ZK-253 (Hoffmann, J., et al., J. Natl. Cancer. Inst., 2004, 96: 210-218) y los compuestos que se describen en WO 98/007740, en WO 99/33855 y en WO 03/045972. Los agentes antiestrogenicos en general son compuestos que pueden antagonizar de manera completa los receptores de estrogenos. Entre los ejemplos de estos agentes, tambien puede mencionarse el fulvestrant.
En el contexto de la presente invencion, los agentes gestagenicos abarcan la progesterona natural y sus derivados sinteticos que tambien pueden unirse a los receptores de progesterona y que pueden inhibir la ovulacion en dosis mas elevadas que las usuales. Entre los ejemplos de los derivados sinteticos de la progesterona natural, puede mencionarse la drospirenona, el gestodeno, el levonorgestrel, el acetato de ciproterona, el desogestrel, el 3-cetodesogestrel, la noretisterona, el acetato de norethisterona y el dienogest.
Diversos anticonceptivos disponibles comercialmente, tales como Yasmin, Femovan, Triquilar, Marvelon o YAZ, estan compuestos por combinaciones de agentes gestagenicos y agentes estrogenicos.
Dentro del alcance de la invencion tambien han de quedar incluidas todas las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de la (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, asf como todas sus variantes cristalinas.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion pueden administrarse por via intravenosa, intramuscular u oral. Cuando la administracion se lleva a cabo por via oral, preferiblemente se recurre al uso de tabletas, de capsulas o de soluciones.
En cualquier caso, la dosis que se emplee, que podra diferir de las que se indican en otras partes de la presente, dependera del peso corporal del paciente, de la ruta a traves de la cual se desee efectuar la administracion, de la respuesta que presente el paciente ante la sustancia activa que se emplee, del tipo de preparacion que se use y del cronograma con el cual se realice la administracion. Como consecuencia, en algunos casos podran usarse cantidades menores que las cantidades que representan el lfmite inferior de los rangos que se proveen en la presente, o bien cantidades mayores que las cantidades que representan el lfmite superior de los mismos rangos. Cuando se desee administrar cantidades mas grandes, podra resultar conveniente distribuirlas en una pluralidad de administraciones en el transcurso del dfa.
En el contexto de la presente invencion, la (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona se conoce como el compuesto 1.
El termino “aproximadamente 2 mg”, tal como se lo emplea en la presente, aplicado al compuesto 1, hace referencia a un rango de entre 1,5 y 2,5 mg. Preferiblemente, la dosis del compuesto 1 es de 2 mg.
El compuesto 1 de acuerdo con la presente invencion se caracteriza por un perfil de accion farmacocinetico y farmacodinamico inesperado y por propiedades farmacologicas valiosas.
En un segundo aspecto, la presente invencion esta relacionada con una composicion farmaceutica que es como la que se describio en el contexto del primer aspecto de la invencion, que es util para tratar y/o prevenir una enfermedad ginecologica. La enfermedad ginecologica preferiblemente se caracteriza por una hemorragia uterina excesiva. Mas preferiblemente, la enfermedad ginecologica es una enfermedad como los fibroides en el utero (miomas, leiomiomas uterinos), la endometriosis o las hemorragias menstruales excesivas. Aun mas preferiblemente, la enfermedad ginecologica es una enfermedad como los fibroides en el utero (miomas, leiomiomas uterinos).
En otras palabras, la presente invencion esta relacionada con un metodo para tratar y/o prevenir una enfermedad ginecologica, que comprende administrarle al paciente que lo necesita una composicion farmaceutica que comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 mg de (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona o de una sal de esta. La enfermedad ginecologica preferiblemente se caracteriza por una hemorragia uterina excesiva. Mas preferiblemente, la enfermedad ginecologica es una enfermedad como los fibroides en el utero (miomas, leiomiomas uterinos), la endometriosis o las hemorragias menstruales excesivas. Aun mas preferiblemente, la enfermedad ginecologica es una enfermedad como los fibroides en el utero (miomas, leiomiomas uterinos).
Segun se ha indicado, la composicion farmaceutica preferiblemente comprende entre aproximadamente 0,7 mg y aproximadamente 5 mg, entre aproximadamente 0,7 mg y aproximadamente 4,5 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 4,5 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 4 mg, entre aproximadamente 1,5 mg y aproximadamente 3,5 mg o entre aproximadamente 1,5 mg y aproximadamente 3 mg de un compuesto como el que se describio con anterioridad, o bien de una sal de este. Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende entre aproximadamente 0,7 mg y aproximadamente 5 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 4 mg o entre aproximadamente 1,5 mg y aproximadamente 3 mg de un compuesto como el que se describio con anterioridad, o bien de una sal de este. Aun mas preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2 mg de un compuesto como el que se describio con anterioridad, o bien de una sal de este.
Preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende 0,5 mg, 0,7 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg o 5 mg de un compuesto como el que se describio con anterioridad, o bien de una sal de este. Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende 2 mg, 3 mg o 4 mg de un compuesto como el que se describio con anterioridad, o bien de una sal de este.
Mas particularmente, la presente invencion esta relacionada con un metodo para tratar y/o prevenir una enfermedad ginecologica, que comprende administrarle al paciente que lo necesita una composicion farmaceutica que comprende aproximadamente 2 mg de (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona o de una sal de esta. La enfermedad ginecologica preferiblemente se caracteriza por una hemorragia uterina excesiva. Mas preferiblemente, la enfermedad ginecologica es una enfermedad como los fibroides en el utero (miomas, leiomiomas uterinos), la endometriosis o las hemorragias menstruales excesivas. Aun mas preferiblemente, la enfermedad ginecologica es una enfermedad como los fibroides en el utero (miomas, leiomiomas uterinos).
En un tercer aspecto, la presente invencion esta relacionada con una forma de dosificacion oral que comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 mg de (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, que tiene la siguiente formula:
Figure imgf000006_0001
o una sal de esta.
Segun se ha indicado, la composicion farmaceutica preferiblemente comprende entre aproximadamente 0,7 mg y aproximadamente 5 mg, entre aproximadamente 0,7 mg y aproximadamente 4,5 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 4,5 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 4 mg, entre aproximadamente 1,5 mg y aproximadamente 3,5 mg o entre aproximadamente 1,5 mg y aproximadamente 3 mg de un compuesto como el que se describio con anterioridad, o bien de una sal de este. Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende entre aproximadamente 0,7 mg y aproximadamente 5 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 4 mg o entre aproximadamente 1,5 mg y aproximadamente 3 mg de un compuesto como el que se describio con anterioridad, o bien de una sal de este. Aun mas preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2 mg de un compuesto como el que se describio con anterioridad, o bien de una sal de este.
Preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende 0,5 mg, 0,7 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg o 5 mg de un compuesto como el que se describio con anterioridad, o bien de una sal de este. Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende 2 mg, 3 mg o 4 mg de un compuesto como el que se describio con anterioridad, o bien de una sal de este.
Mas particularmente, la presente invencion esta relacionada con una forma de dosificacion oral que comprende aproximadamente 2 mg de (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, que tiene la siguiente formula:
Figure imgf000006_0002
o una sal de esta.
En una primera forma de realizacion de este aspecto, la forma de dosificacion oral tambien comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En una segunda forma de realizacion de este aspecto, la forma de dosificacion oral tambien comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable y/o al menos una o mas sustancias activas adicionales, que en particular pueden ser sustancias activas conocidas como apropiadas para tratar y/o prevenir enfermedades como las que se mencionaron con anterioridad.
Las formas de realizacion y las caractensticas preferidas que se describieron en conexion con los aspectos precedentes de la presente invencion tambien se aplican a este aspecto.
En un cuarto aspecto, la presente invencion esta relacionada con una forma de dosificacion oral que es como la que se describio en el contexto del tercer aspecto de la invencion, que es util para tratar y/o prevenir una enfermedad ginecologica. La enfermedad ginecologica preferiblemente se caracteriza por una hemorragia uterina excesiva. Mas preferiblemente, la enfermedad ginecologica es una enfermedad como los fibroides en el utero (miomas, leiomiomas uterinos), la endometriosis o las hemorragias menstruales excesivas. Aun mas preferiblemente, la enfermedad ginecologica es una enfermedad como los fibroides en el utero (miomas, leiomiomas uterinos).
Las formas de realizacion y las caractensticas preferidas que se describieron en conexion con los aspectos precedentes de la presente invencion tambien se aplican a este aspecto.
En un quinto aspecto, la presente invencion esta relacionada con un metodo para obtener una composicion farmaceutica o una forma de dosificacion oral como las que se describieron con anterioridad.
Las formas de realizacion y las caractensticas preferidas que se describieron en conexion con los aspectos precedentes de la presente invencion tambien se aplican a este aspecto.
A continuacion se detallan las definiciones y las caractensticas preferidas relacionadas con los aspectos primero a cuarto de la presente invencion:
Las sales que se encuentran dentro del alcance de la invencion preferiblemente abarcan las sales de los compuestos de acuerdo con la presente invencion que resultan inocuas desde el punto de vista fisiologico. Sin embargo, dentro del alcance de la invencion tambien han de quedar incluidas aquellas sales que no son farmaceuticamente aceptables, pero que por ejemplo, pueden resultar utiles para aislar o purificar los compuestos de acuerdo con la presente invencion. Las sales de los compuestos de acuerdo con la presente invencion que resultan inocuas desde el punto de vista fisiologico abarcan aquellas sales que pueden formarse con los compuestos que presentan funciones basicas y acidos inorganicos u organicos apropiados, particularmente con acidos minerales, con acidos carboxflicos o con acidos sulfonicos, entre las que pueden mencionarse a modo de ejemplo las sales que pueden formarse con acido clorlmdrico, con acido bromhudrico, con acido sulfurico, con acido fosforico, con acido metanosulfonico, con acido etanosulfonico, con acido toluenosulfonico, con acido bencenosulfonico, con acido naftaleno-disulfonico, con acido acetico, con acido trifluoroacetico, con acido propionico, con acido lactico, con acido tartarico, con acido malico, con acido cftrico, con acido fumarico, con acido maleico o con acido benzoico. Las sales de los compuestos de acuerdo con la presente invencion que resultan inocuas desde el punto de vista fisiologico tambien abarcan aquellas sales que pueden formarse con los compuestos que presentan funciones acidas y bases inorganicas u organicas apropiadas, entre las que pueden mencionarse a modo de ejemplo las sales que pueden formarse con metales alcalinos como el sodio o el potasio, con metales alcalinos terreos como el calcio o el magnesio, o con amonio, el cual puede derivar del amomaco o de aminas organicas apropiadas compuestas por entre 1 y 16 atomos de carbono, entre las que pueden mencionarse a modo de ejemplos preferidos la etilamina, la dietilamina, la trietilamina, la etildiisopropilamina, la monoetanolamina, la dietanolamina, la trietanolamina, la biciclohexilamina, el dimetilamino-etanol, la procama, la dibencilamina, la N-metilmorfolina, la arginine, la lisina, la etilendiamina, la N-metil piperidina, la N-metil glucamina, la D-metil glucamina, la etil glucamina, la 1,6-hexadiamina, la glucosamina, la N-metilglicina, el 2-amino-1,3-propanodiol, el tris-hidroximetil-aminometano y el 1-amino-2,3,4-butanotriol.
En el contexto de la presente invencion, los solvatos se definen como el resultado de la formacion de aductos entre determinados compuestos de acuerdo con la presente invencion, en estado solido o lfquido, y moleculas de solventes apropiados. Los solventes pueden estar presentes en proporciones estequiometricas o no estequiometricas. Cuando los solventes estan presentes en proporciones estequiometricas, y en funcion de la proporcion de cada caso, al solvato puede darsele el nombre de un hemisolvato (semisolvato), de un monosolvato, de un sesquisolvato, de un disolvato, de un trisolvato, de un tetrasolvato o de un pentasolvato, entre otras posibilidades. Los hidratos son formas especiales de los solvatos donde el solvente es el agua.
La eficacia farmaceutica de los compuestos de acuerdo con la presente invencion puede determinarse en funcion de su capacidad de antagonizar los receptores de progesterona.
Un objetivo de la presente invencion fue hallar una modalidad para usar los compuestos de acuerdo con la presente invencion en el tratamiento y/o la profilaxis de aquellas enfermedades que se caracterizan por procesos hiperproliferativos que dependen de determinadas hormonas, y preferiblemente de las enfermedades ginecologicas, como es el caso de los fibroides en el utero, la endometriosis o los canceres de mama dependientes de hormonas. Los compuestos de acuerdo con la presente invencion pueden presentar una accion sistemica y/o local. Para este proposito, es posible administrarlos a traves de rutas apropiadas, como es el caso de las rutas oral, intrauterina, intravaginal, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dermica, transdermica, conjuntiva y otica. Tambien ha de ser posible recurrir al uso de implantes o de stents. La administracion intrauterina puede llevarse a cabo con un IUS (un sistema intrauterino) o con un IUD (un dispositivo intrauterino). La administracion intravaginal puede ponerse en practica con un IVR (un anillo intravaginal) o con un VRS (un sistema de anillos intravaginales), entre otras posibilidades.
Las formas que pueden usarse para llevar a cabo una administracion por via intrauterina o intravaginal (que por ejemplo, se describen en WO 01/47490, especialmente entre la lmea l0 y la lmea 5, en la lmea 13, en la lmea 7, entre la lmea 19 y la lmea 58 y en la lmea 6, aparentemente todo en la pagina 1, o en WO 06/010097, donde se describen los anillos vaginales, especialmente entre la lmea 22 de la pagina 10 y la lmea 28 de la pagina 14) pueden comprender los compuestos de acuerdo con la presente invencion y una variedad de polfmeros no siliconados o siliconados apropiados, que en particular pueden tomar la forma de elastomeros apropiados basados en el siloxano (vease WO 01/47490, especialmente entre la lmea 19 de la pagina 7 y la lmea 15 de la pagina 15).
Cuando se recurre a las rutas de administracion que se han enumerado, los compuestos de acuerdo con la presente invencion pueden usarse en formas de dosificacion apropiadas.
En el contexto de una administracion oral, pueden emplearse diversas formas de dosificacion de liberacion rapida y/o de liberacion modificada de acuerdo con los antecedentes tecnicos. Estas formas de dosificacion pueden comprender los compuestos de acuerdo con la presente invencion en formas cristalinas, amorfas o disueltas, y por ejemplo, pueden tomar la forma de tabletas (que pueden no estar recubiertas o pueden comprender recubrimientos entericos, recubrimientos apropiados para efectuar una liberacion demorada o recubrimientos insolubles, los cuales evidentemente han de resultar apropiados para controlar la liberacion de los compuestos de acuerdo con la presente invencion), de pastillas, de pelmulas, de obleas (todas las cuales pueden desintegrarse rapidamente en la cavidad), de pelmulas, de formas liofilizadas, de capsulas (lo que abarca las capsulas de gelatina duras y las capsulas de gelatina blandas), de grageas recubiertas, de granulos, de pellets, de polvos, de emulsiones, de suspensiones, de aerosoles o de soluciones.
Una administracion por via parenteral puede no comprender una etapa de absorcion, en cuyo caso, por ejemplo, puede llevarse a cabo por via intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal o intralumbar, o efectivamente puede comprender una etapa de absorcion, en cuyo caso, por ejemplo, puede ponerse en practica por via intramuscular, subcutanea, intradermica, percutanea o intraperitoneal. Para llevar a cabo la administracion por via parenteral, puede recurrirse a la inyeccion o la infusion de preparaciones en forma de soluciones, de suspensiones, de emulsiones, de formas liofilizadas o de polvos esteriles, entre otras posibilidades.
Cuando la administracion se efectua a traves de otras rutas, puede recurrirse, por ejemplo, a una aplicacion basada en una inhalacion (en cuyo caso pueden emplearse, por ejemplo, polvos, formas inhalables, formas nebulizables, gotas nasales, soluciones o atomizaciones), a una aplicacion lingual, sublingual o bucal (en cuyo caso pueden emplearse, por ejemplo, tabletas, pelmulas, obleas o capsulas), a una aplicacion rectal (en cuyo caso pueden emplearse, por ejemplo, supositorios), a una aplicacion otica u ocular, mediante el uso de formas apropiadas, a una aplicacion vaginal, mediante el uso de capsulas apropiadas o a una aplicacion por otras vfas, en cuyo caso puede recurrirse al uso de suspensiones acuosas como las lociones o las mezclas agitadas, de suspensiones lipofflicas, de unguentos, de cremas, de sistemas terapeuticos transdermicos como los parches, de elementos del tipo de la leche, de pastas, de espumas, de polvos esparcibles, de implantes o de stents.
Una vez mas, los compuestos de acuerdo con la presente invencion pueden emplearse en formas de dosificacion como las que se han descripto, cuya elaboracion puede basarse en procedimientos conocidos en la tecnica, que por ejemplo, pueden estar basados en la mezcla de los compuestos con excipientes farmaceuticamente aceptables, que en cualquier caso han de ser inertes y no han de resultar toxicos. Entre los ejemplos no limitativos de los excipientes que pueden usarse para poner en practica la invencion, pueden mencionarse las sustancias que pueden resultar utiles como vehmulos (como es el caso de la celulosa microcristalina, la lactosa o el manitol), los solventes (tales como los polietilenglicoles lfquidos), los agentes emulsionantes, dispersantes o humectantes (entre los que puede mencionarse a modo de ejemplo el dodecil sulfato de sodio y el oleato de polioxietilen sorbitan), los aglutinantes (tales como la polivinilpirrolidone), los polfmeros naturales o sinteticos (tales como la albumina), los estabilizadores (como es el caso de los antioxidantes, tales como el acido ascorbico), los agentes colorantes (entre los que pueden mencionarse diversos pigmentos inorganicos, tales como los oxidos de hierro) y los agentes utiles para modificar el sabor y/o el aroma.
Parte experimental
A menos que se indique lo contrario, los porcentajes que se proveen en los analisis y los ejemplos mas adelante son porcentajes en peso, y las partes son partes en peso. Las proporciones de los solventes, las proporciones de las diluciones y las cifras asociadas a la concentracion de las soluciones compuestas solamente por lfquidos estan expresadas con relacion al volumen.
Los siguientes ejemplos tienen por objeto detallar la invencion sin limitarla de modo alguno.
Ejemplo 1. Procedimiento para sintetizar el compuesto 1
(11p,17p)-17-hidroxM1-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona
Figure imgf000008_0001
Se disolvieron 5 g de un compuesto que se describio en un ejemplo 1b en una mezcla compuesta por 140 ml de THF y 140 ml de metanol. Por goteo, se agrego lentamente una solucion de 20 g de Oxone® en 94 ml de agua, a 0°C. Luego se la agito durante otras 3,5 a 0°C y se le agrego una mezcla de agua y diclorometano a la mezcla de reaccion. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa varias veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vado. El producto en bruto se purifico por medio de una cromatograffa en gel de sflice. De esta manera, se obtuvieron 3,8 g del compuesto del tttulo.
1H-NMR (300 MHz, CDCl): 8= 7,86 d (2H); 7,40 d (2H); 5,81 3 sbr (1H); 4,50 dbr (1H); 3,07 s (3H); 0,51 s (3H). Ejemplo 2. Analisis del efecto del tratamiento con una dosis determinada del compuesto 1 durante 84 dias Poblacion que fue distribuida al azar durante el estudio:
1. Se trato de sujetos femeninos saludables que habfan sido esterilizados por medio de una ligadura de trompas.
2. Su edad cuando se realizo el analisis preliminar fue de entre 18 y 45 anos
3. Su mdice de masa corporal (BMI) cuando se realizo el analisis preliminar fue de entre 18 y 32 kg/m2, inclusive.
4. Los sujetos debieron haber experimentado al menos 3 ciclos menstruales regulares consecutivos, cada uno con una duracion de entre 24 y 35 dfas, antes del primer examen correspondiente al analisis preliminar, lo cual se determino en funcion del historial de cada sujeto.
5. No debio haber anormalidades en los parametros clmicamente relevantes que se analizaron en la biopsia del endometrio que se realizo antes del tratamiento.
6. Los sujetos debieron presentar un acceso venoso apropiado (para poder tomar muestras de sangre con frecuencia).
Protocolo
Tabla 1. Dosis del compuesto 1 que se emplearon en el tratamiento
Figure imgf000009_0001
Los sujetos debieron comenzar a tomar las drogas que se usaron en este estudio durante el primer o el segundo dfa de la primera hemorragia menstrual que tuvo lugar una vez completo el ciclo previo al tratamiento. A su vez, el ciclo previo al tratamiento comenzo el primer dfa de la primera menstrual hemorragia que experimento el sujeto una vez terminado el analisis preliminar donde se lo selecciono para participar en el estudio. El tratamiento se inicio una vez completo el ciclo previo al tratamiento, y abarco desde la primera administracion del compuesto 1 hasta la ultima administracion del compuesto 1. Para tomar el compuesto 1, los sujetos usaron una botella con 4 tabletas por dfa. Los sujetos debieron mantener un registro con la cantidad de tabletas tomadas y con el momento en el que se las tomo.
El analisis del patron de las hemorragias se baso en una evaluacion de la intensidad que llevaron a cabo los propios sujetos, en funcion de la clasificacion que se provee mas adelante. Para ello, a los sujetos se les proporciono una explicacion de las categonas en su idioma, y tambien se les indico que documentaran la intensidad de las hemorragias de manera acorde (un ingreso por dfa). Segun se ha indicado, la administracion del compuesto 1 se llevo a cabo durante 84 dfas (se administraron multiples dosis).
Tabla 2. Categonas para clasificar las hemorragias
Figure imgf000010_0001
Resultados
Los resultados del analisis del patron de las hemorragias se representan en la figura 1 (analisis detallado de la frecuencia de la ausencia de hemorragias de acuerdo con el protocolo establecido).
Se determino que el compuesto 1 dio como resultado una disminucion notable en la cantidad de dfas en los que se observaron hemorragias durante el penodo de tratamiento, donde dicha disminucion dependio de la dosis. Cuando se administraron 0,5 mg del compuesto 1, tres (3) de los once (11) sujetos que se analizaron (27%) no experimentaron mas hemorragias durante el penodo de tratamiento de 84 dfas. Fue posible observar una disminucion de 50% en la intensidad de las hemorragias con una dosis de 0,7 mg, y segun se ha indicado, dicha disminucion dependio de la dosis. Se observo una atenuacion del efecto a partir de la dosis de 2 mg, y con las dosis de entre 2 mg y 5 mg, se observo una saturacion en un nivel de aproximadamente 95%.
Ejemplo 3. Reaparicion de las hemorragias una vez terminado el tratamiento (de 84 dias) con el compuesto 1 Poblacion que fue distribuida al azar durante el estudio:
La poblacion fue como la que se describio en el ejemplo 2.
Protocolo
Se registro el primer dfa en el que se observo una hemorragia una vez terminado el tratamiento.
Resultados
En los sujetos que fueron tratados con 2 mg del compuesto 1 durante 84 dfas, se observo una demora en la reaparicion de las hemorragias que tuvo una media de 25 dfas, lo cual se tradujo en un penodo libre de hemorragias mas prolongado en el ano. En un sujeto, se observo una demora en la reaparicion de las hemorragias posterior al tratamiento de aproximadamente 52 dfas. Los resultados se proveen en la tabla 3 a continuacion.
Tabla 3. Cantidad de dfas que transcurrieron hasta que reaparecieron las hemorragias despues del tratamiento (media ± desviacion estandar; mmimo-maximo; PPS; n = 67)
Figure imgf000010_0002
Ejemplo 4. Determinacion del grosor del endometrio durante el tratamiento con el compuesto 1 y despues de el Poblacion que fue distribuida al azar durante el estudio
La poblacion fue como la que se describio en el ejemplo 2.
Protocolo
Por medio de un analisis ultrasonico transvaginal, se determino el grosor del endometrio en la seccion correspondiente a la capa doble, en la posicion mediana-sagital, y se lo expreso en milfmetros.
Resultados
En los sujetos que fueron tratados con 2 mg del compuesto 1 durante 84 dfas, se observo un grosor maximo del endometrio que fue menor que el que se determino en los sujetos que fueron tratados con las otras dosis. Por otro lado, los resultados que se observaron en estos sujetos fueron mas consistentes que los que se determinaron en los otros grupos.
Los resultados se representan en la figura 2 (representacion en recuadros del grosor maximo del endometrio (en mm) en cada penodo de tratamiento).
Bay significa Compuesto 1.
Ejemplo 5. Analisis de la inhibicion de la ovulacion en funcion del tamano de los folfculos y del nivel del estradiol (E2) y de la progesterona (P)
Protocolo: La poblacion de sujetos femeninos saludables que fueron distribuidos al azar durante el estudio fue como la que se describio en el ejemplo 2. Se tomaron muestras de sangre de los sujetos femeninos saludables para determinar el nivel del estradiol (E2), de la progesterona (P), de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona estimuladora de los folfculos (FSH) en el suero. En este contexto, vale aclarar que la toma de las muestras se realizo en puntos de tiempo identicos en el ciclo previo al tratamiento, durante el tratamiento y en el ciclo posterior al tratamiento. Por medio de un analisis ultrasonico transvaginal (TVU), se monitoreo el crecimiento de los folfculos ovaricos en el ciclo previo al tratamiento (los dfas 9 y 21), durante el tratamiento (los dfas 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77 y 84) y en el ciclo posterior al tratamiento (los dfas 9 y 21).
Resultados
En la tabla 4 se representa la cantidad y el porcentaje de sujetos que presentaron folfculos con tamanos espedficos y que presentaron niveles espedficos de estradiol (E2) y de progesterona (P) durante el penodo de tratamiento (n = 69).
En el transcurso del tratamiento, el diametro maximo de las estructuras similares a los folfculos (FLS) fue de entre 13 y 30 mm en la mayona de los sujetos en todos los grupos (incluso los que tomaron el placebo).
No se observo la ovulacion en la mayona de los sujetos que fueron tratados con dosis del compuesto 1 de 0,5 mg o mas durante el penodo de tratamiento de 84 dfas (es decir, el nivel de la progesterona en ellos fue inferior a 1,57 pg/l).
Tabla 4
Figure imgf000011_0001

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composicion farmaceutica que comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 5 mg de (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, que tiene la siguiente formula:
Figure imgf000012_0001
o una sal de esta a administrate a pacientes en necesidad de su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad ginecologica.
2. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 4 mg de (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona.
3. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 a 2, que comprende aproximadamente 2 mg de (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona.
4. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, 2 o 3, que tambien comprende un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
5. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, que es una forma de dosificacion oral, particularmente una tableta o una capsula.
6. La composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 para su uso para tratar y/o prevenir una enfermedad ginecologica, preferiblemente una enfermedad ginecologica que se caracteriza por una hemorragia uterina excesiva, tal como los fibroides en el utero (miomas, leiomiomas uterinos), la endometriosis o las hemorragias menstruales excesivas.
7. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 6 para su uso para tratar los fibroides en el utero (miomas, leiomiomas uterinos).
8. Una forma de dosificacion oral que comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 5 mg de (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, que tiene la siguiente formula:
Figure imgf000012_0002
o una sal de esta.
9. La forma de dosificacion oral de acuerdo con la reivindicacion 8, que comprende aproximadamente 2 mg de (11p,17p)-17-hidroxi-11 -[4-o(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, que tiene la siguiente formula:
Figure imgf000012_0003
o una sal de esta.
10. La forma de dosificacion oral de acuerdo con la reivindicacion 8 o 9, que es util para tratar y/o prevenir una enfermedad ginecologica, preferiblemente una enfermedad ginecologica que se caracteriza por una hemorragia uterina excesiva, tal como los fibroides en el utero (miomas, leiomiomas uterinos), la endometriosis o las hemorragias menstruales excesivas.
11. La forma de dosificacion oral de acuerdo con la reivindicacion 10, que es util para tratar los fibroides en el utero (miomas, leiomiomas uterinos).
12. Un metodo que es util para obtener una composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7 mezclando 1 a 5 mg de (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, que tiene la siguiente formula:
Figure imgf000013_0001
con un excipiente inerte, no toxico, farmaceuticamente adecuado.
13. Un metodo que es util para obtener una forma de dosificacion oral de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 11 mezclando 1 a 5 mg de (11p,17p)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, que tiene la siguiente formula:
Figure imgf000013_0002
con un excipiente inerte, no toxico, farmaceuticamente adecuado donde la forma de dosificacion oral es un comprimido o una capsula.
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