EA003371B1 - Применение биогенных сульфаматов эстрогенов для гормонзаместительной терапии - Google Patents
Применение биогенных сульфаматов эстрогенов для гормонзаместительной терапии Download PDFInfo
- Publication number
- EA003371B1 EA003371B1 EA200100108A EA200100108A EA003371B1 EA 003371 B1 EA003371 B1 EA 003371B1 EA 200100108 A EA200100108 A EA 200100108A EA 200100108 A EA200100108 A EA 200100108A EA 003371 B1 EA003371 B1 EA 003371B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sulfamate
- administration
- estradiol
- biogenic estrogen
- estrone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
описано применение биогенных сульфаматов эстрогена для периодического введения оральным путем при гормонзаместительной терапии (ГЗТ). Периодическое введение осуществляют с интервалами в 2-40 дней. Согласно изобретению предлагается также дополнительное введение гестагенов, предпочтительно непрерывное введение, осуществляемое с использованием имплантата или с использованием внутриматочной системы высвобождения (ВМСВ). В качестве биогенного сульфамата эстрогена могут применяться сульфамат эстрона, сульфамат эстрадиола, сульфамат эстриола или N-ацилсульфамат эстрона, эстрадиола или эстриола, имеющий до 7 атомов углерода в ацильной цепи, или комбинация, включающая два или большее количество из указанных действующих веществ.
Description
Настоящее изобретение относится к применению биогенных сульфаматов эстрогенов для гормонзаместительной терапии (ГЗТ) путем периодического орального введения.
Эстрогены образуются преимущественно в граафовых пузырьках и в желтом теле яичника. Наряду с этим многие органы и ткани в состоянии вырабатывать эстрогены, например, из андростендиона и дегидроэпиандростерона, которые выделяются в значительных количествах надпочечниками человека. В соответствующем превращении участвуют при определенных обстоятельствах многочисленные ферменты, а на заключительном этапе - ароматаза. Другим путем, ведущим к образованию эстрогенов в ткани, является гидролитическое расщепление конъюгатов природных эстрогенов, в первую очередь, сульфата эстрона. Отсюда следует, что образующиеся локально в ткани эстрогены играют важную роль в физиологических и патологических процессах. Однако они не в состоянии восполнить дефицит эстрогенов во всем организме, который наступает после угасания функции яичников примерно на 50-м году жизни.
Эстрогены играют существенную роль в гормональной контрацепции и в гормонзаместительной терапии (ГЗТ) при климаксе, а также при лечении гинекологических заболеваний (например, карциномы молочной железы) и андрологических заболеваний (например, карциномы простаты). В случае контрацепции эстрогены, с одной стороны, необходимы для надежного подавления созревания фолликул и овуляции, а с другой стороны, они восполняют сильно подавленную эндогенную секрецию эстрадиола яичниками. Это восполнение является существенным для поддержания искусственного менструального цикла и других функций половых органов, которые не обеспечиваются в удовлетворительной степени одним только гестагеном. Кроме того, эндогенные и экзогенные эстрогены выполняют важные функции в центральной нервной системе и участвуют в метаболизме в женском организме. Нормальный уровень эстрогенов имеет решающее значение для хорошего самочувствия. Присутствие эстрогенов противодействует возникновению сердечно-сосудистых заболеваний посредством различных механизмов, а именно, за счет создания благоприятного баланса липопротеинов в крови, ингибирования отложения липидов на стенках сосудов, снижения кровяного давления благодаря благоприятному воздействию на тонус сосудов, уменьшения перфузионного сопротивления в важных областях сосудов, подавления сократительных раздражений в мышечной ткани сосудов. Под воздействием эстрогенов стенки сосудов высвобождают факторы, которые противодействуют образованию сгустков крови. Эстрогены необходимы женщине для поддержания структуры костной ткани. Их потеря может привести к развитию рассасывания костной ткани (остеопорозу). С точки зрения ГЗТ существенными являются и последние из перечисленных воздействий эстрогенов, а именно, воздействия на центральную нервную систему и метаболизм.
При всех положительных аспектах терапии с использованием эстрогенов существует нерешенная проблема, которая ограничивает терапевтическое применение эстрогенов или вызывает неблагоприятные действия и которая более подробно рассмотрена в последующем применительно к объекту изобретения.
Природные эстрогены (эстрадиол, эстрон, сульфат эстрона, сложный эфир эстрадиола, эстриол) при оральном введении обладают очень низкой биологической доступностью. Эта биологическая доступность настолько сильно варьируется в зависимости от индивидуума, что разработать общие рекомендации по дозировке оказывается невозможным. Дозу эстрогена при ГЗТ очень часто необходимо подбирать индивидуально в каждом отдельном случае. Проблемой является и быстрое выведение вещества из крови. Даже при ежедневном оральном приеме препаратов действующее вещество и соответствующие метаболиты за период времени между двумя приемами выводятся настолько быстро, что невозможно исключить возможное ухудшение действия эстрогена. В исследованиях Кийлх и др. (^. Κιιΐιπζ. С. Оапкаи, М. МаЫет: Рйаттасоктейск о! Екйабю1, Ртее апб То1а1 Екйопе, Уоипд ХУотеп Ео11о\\йщ 8ищ1е 1п1тауепоик апб Ога1 АбтЫкйайоп о! 17 в-Екйабю1, Лтчепп.Рогксй./Ошд Кек., 43 (2), 9, 966-973 (1993)) было установлено, что концентрации эстрадиола и эстрона через 24 ч после введения различных доз эстрадиола (2, 4 и 8 мг путем однократного введения) снизились до менее 50% от максимального уровня. Это наблюдение свидетельствует о том, что повышение дозы никоим образом не позволяет решить проблему значительного колебания уровня гормонов в течение 24часового цикла при ежедневном приеме. Правильность этого вывода также может быть подтверждена и другими наблюдениями. Эстриол даже в очень высоких дозах при оральном приеме женщинами, находящимися в постменопаузальной фазе, оказался неэффективным с точки зрения защиты от остеопороза (К. Ьшбкау, Б.М. Нал, А. Мас1еап, 1. Оагоооб, А.С. С1агк, А. К^акζе^кк^: Вопе 1окк бштпд ек1по1 Шетару ш рок1тепораика1 теотеп, МаШгйак 1ип 1 (4), 279-285 (1979)). Оказалось, что в женском организме он имеет особенно короткое время полужизни, составляющее приблизительно 1,5-
5,3 ч (К. Неййескет, А.К. Аебо, В.М. Еапбдгеп, 8.Ζ. Секап: Р1акта Ек1по1 Ьеуе1к айет 1пйатикси1аг 1п_)есйоп о! Ек1по1 апб Ттео о! Нк Ек1етк, Ногт. Кек., 35, 234-238 (1991)). Было установлено, что этот эстроген оказывает защитное действие в отношении костной ткани после удаления яичников в том случае, если в крови под держивается постоянный уровень действующего вещества (V. Е1дег, В. 8сйпе1йег, М. Оейе1, М. Ετηκΐ, Ό. НйЫег, М. Н1йдеп: Уепуепйипд νοη Оек1по1 ζηγ Вейапй1ипд νοη к1ипак1епкс11ег Ок1еорогоке, ΌΕ-Ά 4209295).
В последние годы развиваются методы трансдермальной терапии. Таким путем можно снизить флуктуации уровня эстрогена в крови, однако, полностью устранить их не удается. Существенный недостаток этого метода введения заключается, по-видимому, в более сложном применении по сравнению с простым оральным введением. Препараты для орального введения, несмотря на все их недостатки, как и прежде, преобладают на рынке лекарственных средств для ГЗТ. Кроме того, женщины в целом прекращают курс трансдермальной терапии, не доводя его до конца, ранее по сравнению с курсом терапии, предполагающей оральное введение препаратов.
Медицинская наука не позволяла применять их в области ГЗТ, ссылаясь на их способность образовывать метаболиты. Важнейшим синтетически модифицированным эстрогенным стероидом является этинилэстрадиол (ЭЭ). Этот эстроген преобладает в области оральной гормональной контрацепции. Наряду с ЭЭ в некоторых продуктах применяют местранол, представляющий собой пролекарство, которое в организме в результате обмена веществ превращается в ЭЭ. ЭЭ при оральном введении (человеку) обладает намного большей биологической доступностью, чем вышеназванные природные эстрогены, однако его биологическая доступность чрезвычайно сильно варьируется на уровне индивидуума. Различные авторы указывали на это обстоятельство и отчасти на нерегулярный характер изменения уровня в крови после орального введения этого вещества (ΐ.ν. Со1йζ^еΗе^: РНагшасо1оду оГ сопВасерШе йегспйк: А ЬпеГ ге\зе\\· Ат. Г ОЬк1е1. Супаесо1. 160, 12601264 (1989); ΐ.ν. Со1^1е11ег: 8е1ес1ей акрес1к оГ Не рйатшасокшейск апй те1аЬойкт оГ е1йпу1 ейгодепк апй 1Не1г сйшса1 трйсайопк, Ат. 1. ОЬк1е1. Супаесо1. 163, 318-322 (1990); М. Нитре1, и. ТаиЬег, V. ΚυΠοζ, М. РГеГГег, К. Вп11, В. Неййеккег, Т. Ьои1оп, В. 81ешЬегд: Сотрапкоп оГ 8егит Е1Ыпу1 Ек1гайю1, 8ех-Ногтопе-Втйшд О1оЬи1ш, Сой1со1й-Вшйшд О1оЬи1ш апй Сой1ко1 Ее\'е1к ш ХУотап Икшд Т\го Ьоте-Ооке СотЬшей Ога1 СопйасерШек Ногт. Век. 33, 35-39 (1990); V. ΚυΗπζ, Т. Ьои1оп, Ό.Ι. Васк, К. МкйаеНк: Вайю1ттипо1од1са1 Апа1ук1к оГ Е1Ыпу1ек1гайю1 ш Нитап 8ешт, Агепе1т.-Еогксй./Пгид Век. 43 (1), № 1, 16-21 (1993)).
При оральном введении действующие вещества после поглощения из просвета кишки через печень попадают в организм. Для эстрогенных действующих веществ этот факт имеет особое значение, т.к. печень представляет собой орган-мишень для эстрогенов, а их оральное введение и обусловленное им прохождение че рез печень подвергает печень сильному эстрогенному действию.
К секреторным активностям печени человека, которые регулируются эстрогенами, относятся среди прочего синтез транспортных протеинов, СВС (кортикостероидсвязывающий глобулин), 8НВС (8Н-связывающий глобулин), ТВ С (тироксинсвязывающий глобулин), ангиотензиногена, различных факторов, которые играют важную роль в физиологии свертывания крови, и липопротеинов.
Если в женский организм ввести природные эстрогены в обход печени, например трансдермально, то указанные функции печени остаются практически без изменения. Терапевтически эквивалентные дозы природных эстрогенов при оральном введении вызывают выраженные изменения параметров, связанных с деятельностью печени: увеличение уровней 8НВС, СВС, ангиотензиногена, НЭЕ (липопротеинов высокой плотности). В случае применения смесей эстрогенов лошади, так называемых конъюгированных эстрогенов, при этом соответствующие воздействия на печень выражены намного сильнее, чем в случае введения природных эстрогенов (8. СатрЬе11, М.1. \У1Ше11еай: Ро1епсу апй Йера1осе11и1аг еГГес1к оГ ей годе пек айег ога1, регси1апеоик апй киЬси1апеоик айт1шкйайоп, 3-й Международный конгресс по менопаузе (Остенд, Бельгия, 1981), Семинар 12, 103-125, Т1е соп1готегк1а1 с11тас1ейс, изд-во МТР Ргекк Ьапсайег 1982, под ред. Р.А. Уап Кеер, №.Н. Ийап, Уегтеи1еп). Еще более сильными эстрогенными свойствами в отношении печени обладают этинилэстрадиол и ДЭС (диэтилстилбестерол). Благодаря антигонадотропным свойствам ЭЭ оказывает приблизительно в 4-18 раз более сильное эстрогенное действие на печень, чем в случае вводимых оральным путем природных эстрогенов (8. СатрЬе11 и др., там же). При этом наблюдается также крайне нежелательное разделение свойств, поскольку целевое системное действие (воздействие на половые органы, костную ткань, центральную нервную систему) сопровождается нежелательными воздействиями на печень.
При ГЗТ и для целей контрацепции эстрогены применяют в основном в сочетании с гестагеном, например левоноргестрелом, дезогестрелом, норэтистероном, медроксипрогестеронацетатом, мегестролом, ципротеронацетатом, хлормадинонацетатом, диеногестом, дроспиреноном. Одна из таких композиций, включающая эстроген в сочетании с одним из гестагенов, описана, например, в И8 5633242. При контрацепции композиция, содержащая эстроген и гестаген, позволяет достичь синергетического действия в отношении подавления овуляции. Второй важный аспект действия композиции, включающей эстроген и гестаген, заключается в изменении слизистой оболочки матки аналогично тому, как это происходит при нормальном цикле физиологическим путем на фазе желтого тела.
Взаимодействие обоих типов гормонов препятствует переносу действий эстрогена на ту ткань, в которой, как доказано, имеются благоприятные условия для возникновения карцином эндометрия. Кроме того, эндометрий переходит в такое состояние, которое после прекращения лечения приводит к менструальному кровотечению.
При ГЗТ важнейшим аспектом действия комбинации, включающей гестаген, является ингибирование пролиферации эндометрия. Прочие особенности взаимодействия этой комбинации действующих веществ не требуются для терапевтических целей, или они даже являются нежелательными. В медицинской науке общепризнанным фактом является то, что у предрасположенных к этому женщин комбинация с гестагеном может существенно ухудшить положительный эффект от лечения эстрогеном (Вгсек\уо1б1 и др.: Сопкепкик бег Мепораике СекеИксНаП беибсбкргасЫдег Ьаибег, Мепораике 6, изд-во Аекорик Уегкщ СшЬН Ваке1, 173177 (1993), под ред. С. Бангй/еп). Примером этого может служить наступление депрессивного состояния. Возможные отрицательные действия комбинации по сравнению с терапией с применением только эстрогена являются предметом длительных дискуссий в связи с проблемами заболеваемости и смертности от сердечнососудистых болезней (К.А. ЬоЬо, М. ^ййейеаб: Тоо шисй оГ а дооб 1Ыпд? Ике оГ ргодекЮдепк ίη Ле шепораике: ап ш1егпабопа1 сопкепкик к!а!ешеп1, ЕегШбу апб 81еб1йу 51, № 2, февраль 1989; Н. КиЫ: Ногтопа1е КогИга/ербоп ипб 8иЬкйибопШегар1е: Б1е Вебеи1ипд бек Сек1адепк Гиг кагбюуакси1аге Егкгапкипдеп, СеЬибк. и. Ргаиепкебк. 52, 653-662 (1992)). Другой проблемой является влияние комбинации эстрогена и гестагена на стимулирование находящейся в латентном состоянии карциномы молочной железы. В молочной железе прогестерон влияет на перестройку железы в период беременности. Соответственно его роль в качестве вызывающего митоз фактора для этого органа может рассматриваться как частично сходная с ролью эстрогена для матки (В. 2итоЕГ Вю1ощса1 апб епбосгшо1ощса1 б1кщ1Ик ш!о 1йе рокк1Ь1е Ьгеак! сапсег пкк Ггот тепораика1 екбодеп гер1асетеп1 Легару, 81его1бк 58, 196-204 (1993); Т.К. 8а1б, О.М. Соппее1у, Ό. Мебша, В.XV. О'Ма1еу, ГР. Ьубоп: Ргодек1егопе, ш Лббйюп 1о Екбодеп, 1пбисек Сусйп Ό1 Ехргеккюп ш 1йе Мигше Маттагу Ерййейа1 Се11, ш У1уо Епбосбпо1оду 138, № 9, стр. 3933 (1997); В. 8с1юи11/. С. 8ббещу1к1, Е. Таш, Ь. 8коод: ЕГГес1к оГ Гета1е кех к1егснбк оп Ьгеак! бккие, Еигореап 1оит. оГ ОЬк1е1. & Супаесо1. апб Кергобисбуе Вю1. 49, стр. 55 (1993).
Для устранения обнаруженных недостатков и указанных неопределенных последствий, связанных с применением гестагена при ГЗТ, необходима разработка новых стратегий лечения, которые нацелены на применение гестагена в минимально возможных количествах и по возможности локально, причем следует отметить, что принципиальная необходимость применения добавки в виде гестагена не вызывает сомнений.
Недостатки природных и синтетических эстрогенов с точки зрения их фармакокинетических и фармакодинамических свойств имеют важное клиническое значение. В случае терапии с использованием высоких доз эстрогена проявляются такие осложнения, как тромбоэмболия, сопровождающаяся летальным исходом. В ослабленной форме это возможное побочное действие обычных эстрогенов определяет стратегию оральной гормональной контрацепции. С учетом ожидаемого контрацептивного действия поддержание ежемесячного менструального цикла, учитывая возможные побочные воздействия, напоминает хождение по лезвию ножа.
Терапевтическое лечение природными эстрогенами с использованием современных технологий требует индивидуального подбора доз. Соответствующая терапия связана со значительными неопределенностями и конкретно сопряжена с опасностью передозировки или недостаточной дозировки. Было установлено, что терапия с использованием вводимых оральным путем природных эстрогенов (эстрадиола, валерата эстрадиола, сульфата эстрона, так называемых конъюгированных эстрогенов) также сопровождается нежелательными действиями на печень. Также следует исходить из того, что не свойственные физиологическим условиям сильные колебания уровня применяемого эстрогена в крови и его активных метаболитов оказывают негативное влияние на достижение терапевтического эффекта. Это, в частности, означает, что эффективность общепринятой ГЗТ с использованием орального пути введения остается ниже ее теоретических возможностей.
ГЗТ, основанная на трансдермальном введении, или другие методы парентерального введения гормонов (имплантаты, инъекции) позволяют решить некоторые из проблем, характерных для ГЗТ, основанной на оральном введении. Однако недостаток подобных методов состоит в том, что они требуют участия квалифицированного медперсонала (для введения инъекций, имплантатов) или их применение сопровождается повышенной нагрузкой, которая заставляет отказаться от терапии, в результате чего польза от ГЗТ для здоровья и качества жизни теряется.
В νθ 95/01161 описана система, предназначенная для применения в гормонзаместительной терапии, при которой эстроген, прежде всего эстрадиол, вводится в форме подкожного имплантата совместно с прогестином, который вводится с помощью внутриматочной системы высвобождения. Недостаток такой системы со003371 стоит в том, что каждый раз имплантат должен вводиться врачом.
В XVО 97/33589 предложен еще один способ решения проблем гормонзаместительной терапии, заключающийся в применении биогенных сульфаматов эстрогена. Их положительные свойства описаны в Ехрей Ορίηίοη Ιηνβδΐ. Эгидк, 7 (4), стр. 575-589 (1989) и в 1оитпа1 о£ 81ето1б ВюсБешЩту апб Мо1еси1аг Вю1оду, 55 (3-4), стр. 395-403 (1995), при этом все выводы основаны на результатах опытов на крысах. Однако результаты опытов свидетельствуют и о наличии недостатка, связанного с необходимостью ежедневного введения лекарства или даже введения его несколько раз в день.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача разработать эффективную схему введения биогенного сульфамата эстрогена и предложить соответствующую фармацевтическую композицию, предназначенную для применения на людях при гормонзаместительной терапии (ГЗТ).
Указанная задача решается согласно изобретению за счет применения биогенных сульфаматов эстрогена при оральной гормонзаместительной терапии с интервалами от 2 до 40 дней и с помощью соответствующей фармацевтической композиции, одна стандартная дозируемая форма которой содержит 20-300 мкг биогенного сульфамата эстрогена в случае применения с интервалом 1-3 дня, 0,5-5,0 мг биогенного сульфамата эстрогена в случае применения с интервалом 5-10 дней или 2,0-20 мг биогенного сульфамата эстрогена в случае применения с интервалом 2-40 дней.
Предпочтительным согласно изобретению биогенным сульфаматом эстрогена является сульфамат эстрона, сульфамат эстрадиола, сульфамат эстриола или Ν-ацилсульфамат эстрона, эстрадиола или эстриола, содержащий до 7 атомов углерода в ацильной цепи, или комбинация двух или большего количества указанных действующих веществ. Наиболее предпочтительными являются Ν-ацетильные и Νпропионильные производные сульфаматов.
При применении согласно изобретению сульфаматов эстрогена, соответственно их Νацильных производных предпочтительно дополнительно вводить, по крайней мере, один из гестагенов.
В данном случае в качестве гестагена предпочтительными согласно изобретению являются левоноргестрел, дезогестрел, норэтистерон, медроксипрогестеронацетат, мегестрол, ципротеронацетат, хлормадинонацетат, диеногест, дроспиренон или комбинация, включающая два или большее количество указанных действующих веществ.
При этом согласно изобретению наиболее предпочтительно вводить гестаген непрерывно с помощью имплантата или с помощью внутриматочной системы высвобождения (ВМСВ), соответственно внутриматочного устройства (ВМУ) или с использованием комбинации указанных форм введения.
У подвергнутых овариэктомии крыс после орального введения сульфамата эстрадиола наблюдалось сильное эстрогенное действие. По сравнению с эстрадиолом, взятым в эквимолярной дозе, сульфамат эстрадиола (1995) приводил к появлению более высокого и более длительно сохраняющегося уровня эстрадиола и эстрона в крови. Эти процессы высвобождения заканчивались через 24 ч. Даже очень высокие дозы 1995 не приводили к увеличению продолжительности действия эстрогена.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что высвобождение указанных гормонов из сульфаматного пролекарства у людей протекает намного медленнее, чем у крыс.
Кроме того, неожиданно было установлено, что на продолжительность высвобождения эстрогена и действия гормона можно влиять варьированием дозы, не вызывая при этом избыточного уровня действующего вещества или побочных действий.
Даже через 4 недели после однократного введения был выявлен значимый с точки зрения фармакодинамики уровень в крови.
При ежедневном введении низких доз (100 мкг 1995/день) оказалось возможным добиться постоянного уровня действующего вещества (эстрадиола, эстрона) и подтвердить их биологическую значимость.
Неожиданно было установлено, что при сопоставимых уровнях эстрона и эстрадиола в крови женщин после орального введения валерата эстрадиола, соответственно сульфамата эстрадиола последний приводил к появлению приблизительно в 10 раз более низкого уровня сульфата эстрона. Поскольку существует предположение, что этот метаболит эстрогена вызывает рост находившейся в латентном состоянии карциномы молочной железы, обнаруженный низкий уровень сульфата эстрона представляет собой неожиданное преимущество перед общепринятой ГЗТ с использованием орального пути введения. В отношении увеличения уровня сульфата эстрона действие сульфамата эстрадиола сопоставимо с терапией, основанной на трансдермальном пути введения, что можно рассматривать как существенное улучшение терапевтических возможностей с использованием орального пути введения.
Настоящее изобретение по сравнению с известным уровнем техники обладает рядом преимуществ. Настоящее изобретение позволяет улучшить общепринятые стратегии ГЗТ во всех рассмотренных во вводной части описания проблемных областях общепринятой ГЗТ.
Предлагаемое в изобретении решение позволяет улучшить соблюдение пациентом предписанного режима лечения. Согласно изобрете9 нию может быть определена ГЗТ, которая сохраняет преимущества введения, характерные для ГЗТ с использованием орального пути введения, или даже улучшает режим введения благодаря применению периодической терапии, например путем приема лекарства с недельным или месячным интервалами в качестве альтернативы ежедневному введению.
При осуществлении изобретения также может быть существенно улучшена фармакодинамика. Высвобождение эстрадиола или эстрона из сульфаматного пролекарства приводит к тому, что при использовании терапевтических доз не следует ожидать воздействия эстрогена на печень. Исключение подобного воздействия на печень является существенным прогрессом по сравнению с общепринятой ГЗТ с использованием орального пути введения.
Кроме того, уровни сульфата эстрона находятся существенно ниже соответствующих величин, характерных при общепринятой ГЗТ с использованием орального пути введения. Сульфат эстрона в случае наличия карциномы молочной железы (в латентном состоянии) расщепляется благодаря высокой активности ее сульфатазы. При этом в случае общепринятой ГЗТ с использованием орального пути введения существует опасность возникновения стимулирующего действия. При осуществлении же настоящего изобретения эта опасность снижается.
Настоящее изобретение обладает существенными преимуществами и с точки зрения фармакокинетики. Благодаря медленному высвобождению из сульфаматного пролекарства согласно изобретению в организме человека могут быть достигнуты очень равномерные строго определенные уровни природного эстрогена в крови.
Медленное высвобождение природных эстрогенов в сочетании с высокой согласно изобретению биологической доступностью при оральном введении стероидного компонента введенного сульфамата эстрадиола позволяет осуществлять введение через более продолжительные интервалы.
Согласно изобретению путем варьирования дозы можно регулировать продолжительность действия гормона. Очень низкие дозы (20300 мкг) оптимальны для введения с 1-3дневными интервалами, средние дозы (0,5-5,0 мг/день) пригодны согласно изобретению для введения с 5-10-дневными интервалами, а более высокие дозы (2,0-20 мг/день) пригодны согласно изобретению для введения с 20-40-дневными интервалами.
Помимо этого, изобретение позволяет также улучшить соблюдение пациентом предписанного режима лечения в случае дополнительного введения гестагена. Приемлемость ГЗТ по изобретению может быть улучшена за счет введения гестагена с помощью ВМСВ или имплантата с непрерывным высвобождением гестаге нового действующего вещества в течение длительного времени после однократного введения врачом. Поэтому при осуществлении изобретения сохраняется преимущество, заключающееся в возможности применения периодического введения эстрогена. В случае общепринятой терапии с использованием эстрогена соответствующее преимущество не может быть достигнуто.
При введении гестагена согласно изобретению также может быть улучшена фармакодинамика. Благодаря низкой скорости системного высвобождения действующего вещества (имплантат) или благодаря тому, что высвобождение действующего вещества ограничено областью матки, благоприятное действие эстрогена при ГЗТ не ухудшается, а проблемы, которые могут возникать при системных воздействиях гестагена, сводятся к минимуму.
Сульфаматы биогенных эстрогенов и их Νацильные производные являются известными. Эти соединения получают известным методом путем синтеза из биогенных эстрогенов. При этом при необходимости часть свободных ОНгрупп или других реакционноспособных групп может быть защищена соответствующими защитными группами, которые можно снова отщепить по завершении синтеза. Для получения Ν-ацильных производных сульфаматов при синтезе применяют соответствующие Νацилированные производные амидосерной кислоты.
Специалистам в данной области известны методы приготовления фармацевтических композиций, необходимых для применения согласно изобретению. Они представляют собой методы, применяемые, например, для приготовления лекарственных средств, вводимых оральным путем при гормональной контрацепции.
Лекарственные средства приготавливают по известной технологии с использованием обычных твердых или жидких носителей или разбавителей и обычно применяемых фармацевтических вспомогательных веществ, соответствующих требуемому пути введения, с соответствующей дозировкой. Предпочтительные композиции получают в форме, пригодной для орального введения. Такими формами, предназначенными для орального введения, являются, например, таблетки, таблетки с покрытием (филмтаблетки), драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы или суспензии либо депоформы.
Соответствующие таблетки могут быть, например, изготовлены путем смешения действующего вещества с известными вспомогательными веществами, например с инертными разбавителями, такими как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими веществами, такими как крахмал или желатин, замасливате11 лями, такими как стеарат магния или тальк, и/или веществами, позволяющими получить депо-форму, такими как карбоксиполиме-тилен, карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут состоять из нескольких слоев.
Драже соответственно могут быть изготовлены путем нанесения покрытия на ядра, приготовленные аналогично таблеткам, из веществ, общепринятых для нанесения покрытий на драже, таких как поливинилпирролидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, диоксид титана или сахар. При этом оболочка драже также может состоять из нескольких слоев, для чего могут применяться вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток.
Кроме того, методы изготовления имплантатов или внутриматочных систем высвобождения (ВМСВ) для введения гестагена также известны.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах.
В приведенных ниже примерах уровень эстрогена в плазме определяли с помощью известных и общепринятых стандартных методов.
Пример 1. Сравнение действия валерата эстрадиола и сульфамата эстрадиола в отношении уровней сульфата эстрона, индуцированных у женщин в постменопаузальной фазе (фиг. 1).
После однократного введения оральным путем 2 мг валерата эстрадиола (ВЭ), соответственно 2 мг сульфамата эстрадиола уровни сульфата эстрона в плазме повышаются. Это возрастание происходит намного интенсивнее при введении ВЭ, однако, оно также быстрее прекращается, так что через 48 ч после введения уровни сульфата эстрона при введении сульфата эстрадиола оказываются более высокими, чем при введения ВЭ.
Пример 2. Сравнение действия валерата эстрадиола и сульфамата эстрадиола в отношении уровней эстрона, индуцированных у женщин в постменопаузальной фазе (фиг. 2).
После однократного введения оральным путем 2 мг валерата эстрадиола (ВЭ), соответственно 2 мг сульфамата эстрадиола, уровни эстрона в плазме повышаются. Это возрастание происходит при введении ВЭ сначала более интенсивно, однако, также быстрее прекращается. Уже через 24 ч после введения уровни эстрона при введении сульфамата эстрадиола оказываются более высокими, чем при введении ВЭ. Этот повышенный уровень сохраняется в течение длительного периода времени.
Пример 3. Сравнение действия валерата эстрадиола и сульфамата эстрадиола в отношении уровней эстрадиола, индуцированных у женщин в постменопаузальной фазе (фиг. 3).
После однократного введения оральным путем 2 мг валерата эстрадиола (ВЭ), соответственно 2 мг сульфамата эстрадиола уровни эстрадиола в плазме повышаются. Это возрастание происходит при введении ВЭ слабее и также намного быстрее прекращается. Через неделю после введения сохраняются определенные уровни эстрадиола, которые существенно превышают исходные значения.
Пример 4. Механизм образования эстрона и эстрадиола после орального введения валерата эстрадиола и сульфамата эстрадиола (фиг. 4).
Из ВЭ в крови образуется пул сульфата эстрона. Из него в результате гидролиза высвобождается эстрон, который, в свою очередь, в результате метаболизма приводит к образованию небольшого количества эстрадиола. Очень низкий по сравнению с ВЭ уровень сульфата эстрона, наблюдаемый после введения сульфамата эстрадиола, но в целом более высокий уровень высвобождения (площадь под кривой) эстрона после введения сульфамата эстрадиола обусловлен прямым превращением сульфамата в такие имеющие терапевтическое значение эстрогены, как эстрон и эстрадиол. В этом случае сульфат эстрона является лишь основным метаболитом образующихся из сульфамата эстрогенов.
Пример 5. Длительность высвобождения эстрогенов из сульфамата эстрадиола проявляется в повышенных уровнях сульфата эстрона у женщин в постменопаузальной фазе (фиг. 5).
Средние уровни сульфата эстрона после однократного введения 2 мг у трех женщин в постменопаузальной фазе на протяжении более чем 600 ч остаются существенно более высокими, чем исходные значения.
Пример 6. Высвобождение эстрогенов из сульфамата эстрадиола проявляется в повышенных уровнях сульфата эстрона при ежедневном введении очень низких доз женщинам в постменопаузальной фазе (фиг. 6).
На фиг. 6 показаны уровни сульфата эстрона при ежедневном введении 0,1 мг сульфамата эстрадиола. В первые 24 ч после начала курса не зафиксировано выраженного повышения уровней сульфата эстрона. В конце курса наблюдается выраженное повышение его уровней. Последние 14 введений приводят к заметному повышению уровня сульфата эстрона в плазме. Этот повышенный уровень не исчезает даже спустя 6 дней. Одновременно наблюдаются также соответствующие повышенные уровни эстрона в плазме. В конце курса наблюдается выраженный рост эндометрия по сравнению с исходной величиной.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение биогенных сульфаматов эстрогена для получения лекарственного средства, предназначенного для периодического введения оральным путем при гормонзаместительной терапии, при этом интервал между отдельными введениями составляет от 2 до 40 дней.
- 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что биогенный сульфамат эстрогена представляет собой сульфамат эстрона, сульфамат эстрадиола, сульфамат эстриола или Ν-ацилсульфамат эстрона, эстрадиола или эстриола, имеющий до 7 атомов углерода в ацильной цепи, или комбинацию, включающую два или большее количество указанных действующих веществ.
- 3. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что дополнительно вводят, по крайней мере, один из гестагенов.
- 4. Применение по п.3, отличающееся тем, что гестаген представляет собой левоноргестрел, дезогестрел, норэтистерон, медроксипрогестеронацетат, мегестрол, ципротеронацетат, хлормадинонацетат, диеногест, дроспиренон или комбинацию, включающую два или большее количество указанных действующих веществ.
- 5. Применение по п.4, отличающееся тем, что гестаген вводят непрерывно с использованием имплантата или с использованием внутриматочной системы высвобождения (ВМСВ) либо с использованием комбинации указанных средств введения.
- 6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что интервалы между введениями составляют 5-10 дней, а отдельная стандартная доза для одного введения составляет 0,5-5,0 мг биогенного сульфамата эстрогена.
- 7. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что интервалы между введениями составляют 20-40 дней, а отдельная стандартная доза для одного введения составляет 2,0-20,0 мг биогенного сульфамата эстрогена.
- 8. Фармацевтическая композиция, содержащая, по крайней мере, один биогенный эстроген, при необходимости в сочетании с фарма- * Ε2ν(1χ) ' Е2У(14х)- Й995/О,1 мг(1х) +· Л995/0.1 мг(14х) ··»· Й995/2 мг(1х)Фиг. 1Уровни сульфата эстрона (Е18) после однократного введения, соответственно в фазе вымывания после 14-дневного ежедневного введения сульфамата эстрадиола (1995), соответственно валерата эстрадиола (Е2У): повышенные уровни сульфата эстрона отражают продолжающееся гидролитическое расщепление сульфамата эстрона, в результате которого обра цевтически приемлемыми вспомогательными веществами и носителями, отличающаяся тем, что отдельная стандартная доза содержит 20300 мкг биогенного сульфамата эстрогена для введения с интервалами в 1-3 дня, 0,5-5,0 мг биогенного сульфамата эстрогена для введения с интервалами в 5-10 дней или 2,0-20 мг биогенного сульфамата эстрогена для введения с интервалами в 20-40 дней.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что биогенный сульфамат эстрогена представляет собой сульфамат эстрона, сульфамат эстрадиола, сульфамат эстриола или Ν-ацилсульфамат эстрона, эстрадиола или эстриола, имеющий до 7 атомов углерода в ацильной цепи, или комбинацию, включающую два или большее количество из указанных действующих веществ.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.8 и/или 9, отличающаяся тем, что пациенту дополнительно вводят, по крайней мере, один из гестагенов.
- 11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что гестаген представляет собой левоноргестрел, дезогестрел, норэтистерон, медроксипрогестеронацетат, мегестрол, ципротеронацетат, хлормадинонацетат, диеногест, дроспиренон или комбинацию, включающую два или большее количество из указанных действующих веществ.
- 12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что гестаген вводят непрерывно с использованием имплантата или с использованием внутриматочной системы высвобождения (ВМСВ) либо с использованием комбинации указанных средств введения.Эстрон (пг/мл плазмы)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19834931A DE19834931A1 (de) | 1998-07-28 | 1998-07-28 | Verwendung von biogenen Estrogenen zur Hormonsubstitutionstherapie |
PCT/DE1999/001496 WO2000006175A1 (de) | 1998-07-28 | 1999-05-13 | Verwendung von biogenen estrogenssulfamaten zur hormonsubstitutionstherapie |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200100108A1 EA200100108A1 (ru) | 2001-12-24 |
EA003371B1 true EA003371B1 (ru) | 2003-04-24 |
Family
ID=7876248
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200100108A EA003371B1 (ru) | 1998-07-28 | 1999-05-13 | Применение биогенных сульфаматов эстрогенов для гормонзаместительной терапии |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7053077B1 (ru) |
EP (1) | EP1100509B1 (ru) |
JP (1) | JP4891479B2 (ru) |
KR (1) | KR20010072082A (ru) |
CN (1) | CN1311683A (ru) |
AP (1) | AP2001002054A0 (ru) |
AR (1) | AR016502A1 (ru) |
AT (1) | ATE292468T1 (ru) |
AU (1) | AU766019B2 (ru) |
BG (1) | BG105171A (ru) |
BR (1) | BR9912466A (ru) |
CA (1) | CA2338558A1 (ru) |
CO (1) | CO5261567A1 (ru) |
DE (2) | DE19834931A1 (ru) |
EA (1) | EA003371B1 (ru) |
EE (1) | EE200100053A (ru) |
HK (1) | HK1040192A1 (ru) |
HU (1) | HUP0102913A3 (ru) |
IL (1) | IL141081A0 (ru) |
IS (1) | IS5819A (ru) |
MX (1) | MXPA01000548A (ru) |
NO (1) | NO20010468L (ru) |
NZ (1) | NZ509521A (ru) |
PL (1) | PL345588A1 (ru) |
SK (1) | SK1292001A3 (ru) |
TR (1) | TR200100234T2 (ru) |
WO (1) | WO2000006175A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200100743B (ru) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003006027A1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Combination of drospirenone and an estrogen sulphamate for hrt |
US8026229B2 (en) | 2001-08-13 | 2011-09-27 | Sterix Limited | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates |
US8282612B1 (en) | 2008-03-07 | 2012-10-09 | Denise H. Miller | Methods and devices for intrauterine absorption |
EP3936133A1 (en) | 2011-11-23 | 2022-01-12 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
EP2647379A1 (en) * | 2012-04-05 | 2013-10-09 | PregLem S.A. | Combined use of a steroid sulfatase inhibitor for the treatment of endometriosis |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US9078786B1 (en) | 2012-10-19 | 2015-07-14 | Denise H. Miller | Methods and devices for collecting body fluids |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
CA2947767A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
BR112018070199A2 (pt) | 2016-04-01 | 2019-01-29 | Therapeuticsmd Inc | composição farmacêutica de hormônio esteroide |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995001161A1 (en) * | 1993-06-29 | 1995-01-12 | Leiras Oy | Pack for use in, and method of hormonal replacement therapy |
US5633242A (en) * | 1994-08-12 | 1997-05-27 | Oettel; Michael | Pharmaceuticals for contraception/hormone substitution containing a biogenous estrogen component |
WO1997033589A1 (de) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sequentielle estrogen/progesteronantagonist-kombination für die hormonersatz-therapie |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5314694A (en) * | 1990-10-29 | 1994-05-24 | Alza Corporation | Transdermal formulations, methods and devices |
DE4429397C2 (de) * | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
DE4429398C2 (de) * | 1994-08-09 | 1997-09-11 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Kontrazeption |
IL123422A (en) * | 1997-03-05 | 2003-05-29 | Akzo Nobel Nv | USE OF 7alpha-METHYL-17alpha-ETHYNYL-ESTRANE DERIVATIVES FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICAMENT FOR THE PROPHYLAXIS OR THE TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS |
EP1098653A2 (en) * | 1998-07-17 | 2001-05-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Subcutaneous medroxyprogesterone acetate for contraception |
-
1998
- 1998-07-28 DE DE19834931A patent/DE19834931A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-05-13 CN CN99809213A patent/CN1311683A/zh active Pending
- 1999-05-13 EA EA200100108A patent/EA003371B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-13 NZ NZ509521A patent/NZ509521A/en unknown
- 1999-05-13 EP EP99936276A patent/EP1100509B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-13 AU AU51481/99A patent/AU766019B2/en not_active Ceased
- 1999-05-13 IL IL14108199A patent/IL141081A0/xx unknown
- 1999-05-13 CA CA002338558A patent/CA2338558A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-13 AP APAP/P/2001/002054A patent/AP2001002054A0/en unknown
- 1999-05-13 EE EEP200100053A patent/EE200100053A/xx unknown
- 1999-05-13 JP JP2000562029A patent/JP4891479B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-13 SK SK129-2001A patent/SK1292001A3/sk unknown
- 1999-05-13 BR BR9912466-1A patent/BR9912466A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-13 PL PL99345588A patent/PL345588A1/xx unknown
- 1999-05-13 DE DE59911879T patent/DE59911879D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-13 TR TR2001/00234T patent/TR200100234T2/xx unknown
- 1999-05-13 US US09/744,574 patent/US7053077B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-13 WO PCT/DE1999/001496 patent/WO2000006175A1/de active IP Right Grant
- 1999-05-13 MX MXPA01000548A patent/MXPA01000548A/es unknown
- 1999-05-13 KR KR1020017001165A patent/KR20010072082A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-05-13 AT AT99936276T patent/ATE292468T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-13 HU HU0102913A patent/HUP0102913A3/hu unknown
- 1999-07-26 CO CO99046902A patent/CO5261567A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-27 AR ARP990103678A patent/AR016502A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-19 IS IS5819A patent/IS5819A/is unknown
- 2001-01-23 BG BG105171A patent/BG105171A/bg unknown
- 2001-01-25 ZA ZA200100743A patent/ZA200100743B/en unknown
- 2001-01-26 NO NO20010468A patent/NO20010468L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-03-01 HK HK02101596.4A patent/HK1040192A1/zh unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995001161A1 (en) * | 1993-06-29 | 1995-01-12 | Leiras Oy | Pack for use in, and method of hormonal replacement therapy |
US5633242A (en) * | 1994-08-12 | 1997-05-27 | Oettel; Michael | Pharmaceuticals for contraception/hormone substitution containing a biogenous estrogen component |
WO1997033589A1 (de) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sequentielle estrogen/progesteronantagonist-kombination für die hormonersatz-therapie |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ELGER W. ET AL.: "Novel oestrogen sulfamates: a new approach to oral hormone therapy" EXPERT OPINION INVEST. DRUGS, vol. 7, no. 4. 1998, pages 575-589, XP002121926 page 578 page 586; figures 9,10 page 587, right-hand column page 588 * |
ELGER W. ET AL.: "Sulfamates of various estrogens are prodrugs with increased systemic and reduced hepatic estrogenicity at oral application." JOURNAL OF STEROID BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY, vol. 55, no. 3-4, 1995, pages 395-403, XP002026379 abstract page 398, left-hand column; table 1 page 402, left-hand column * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IS5819A (is) | 2001-01-19 |
HUP0102913A3 (en) | 2002-03-28 |
NZ509521A (en) | 2003-11-28 |
HUP0102913A2 (hu) | 2002-01-28 |
EE200100053A (et) | 2002-06-17 |
CN1311683A (zh) | 2001-09-05 |
ZA200100743B (en) | 2002-05-08 |
DE59911879D1 (de) | 2005-05-12 |
JP2002521452A (ja) | 2002-07-16 |
PL345588A1 (en) | 2001-12-17 |
KR20010072082A (ko) | 2001-07-31 |
AP2001002054A0 (en) | 2001-03-31 |
HK1040192A1 (zh) | 2002-05-31 |
EA200100108A1 (ru) | 2001-12-24 |
MXPA01000548A (es) | 2002-04-08 |
WO2000006175A1 (de) | 2000-02-10 |
BG105171A (bg) | 2001-07-31 |
DE19834931A1 (de) | 2000-02-24 |
EP1100509B1 (de) | 2005-04-06 |
TR200100234T2 (tr) | 2001-06-21 |
NO20010468D0 (no) | 2001-01-26 |
NO20010468L (no) | 2001-03-27 |
CA2338558A1 (en) | 2000-02-10 |
AU766019B2 (en) | 2003-10-09 |
US7053077B1 (en) | 2006-05-30 |
EP1100509A1 (de) | 2001-05-23 |
CO5261567A1 (es) | 2003-03-31 |
JP4891479B2 (ja) | 2012-03-07 |
AR016502A1 (es) | 2001-07-04 |
SK1292001A3 (en) | 2001-07-10 |
IL141081A0 (en) | 2002-02-10 |
ATE292468T1 (de) | 2005-04-15 |
AU5148199A (en) | 2000-02-21 |
BR9912466A (pt) | 2001-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA003371B1 (ru) | Применение биогенных сульфаматов эстрогенов для гормонзаместительной терапии | |
US6451779B1 (en) | Composition and method for contraception and treatment of tumors of the mammary glands | |
ES2200384T3 (es) | Medio anticonceptivo hormonal. | |
ES2704999T3 (es) | Tratamiento de hemorragia por disrupción en regímenes anticonceptivos hormonales prolongados | |
BG63273B1 (bg) | Фармацевтичен препарат съдържащ естра-1,3,5(10)-tриенови производни | |
PT87053B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes contraceptivas contendo meletonina e metodo para efectuar a contracepcao | |
HU221169B1 (en) | Use of estrogen and antiprogestin for producing pharmaceutical compositions useful in hormon replacement therapy and kit containing the same | |
RU2005140938A (ru) | Дроспиренон для гормональной заместительной терапии | |
ES2397983T3 (es) | Procedimiento anticonceptivo oral multifásico de ciclo prolongado | |
RU2215540C2 (ru) | Схемы приема гестаген-антигестагена | |
CA2248841C (en) | Sequential oestrogen/progesterone antagonist combination for hormone replacement therapy | |
IE66196B1 (en) | Antigestagens for the inhibition of uterine synthesis of prostaglandin | |
EP0566566B1 (en) | Compositions and methods for alleviating menopausal symptoms | |
JP2716461B2 (ja) | プロゲステロン合成阻害剤及び抗ゲスタゲンを含有する医薬及びその製法 | |
EP1178807B1 (en) | Use of org 33245 in combined intermittent hormone therapy and contraception | |
Inoue et al. | Therapeutic Value of Mepitiostane in the Treatment of Advanced Breast Cancer 1, 2 | |
AU2003206424B2 (en) | Sequential estrogen/progesterone antagonist combination for hormone replacement therapy | |
Nomura et al. | Therapeutic Value of Mepitiostane in the Treatment of Advanced Breast Cancer 1, 2 | |
Panay et al. | Pulsed estrogen therapy: a new concept in hormone replacement therapy | |
PT96127A (pt) | Metodos para o alivio dos sintomas da menopausa processo para a preparacao das respectivas composicoes a base de melatonina em combinacao com estrogenios | |
CZ2001364A3 (cs) | Použití biogenních estrogensulfamátů k hormonální substituční terapii | |
MXPA01008772A (en) | Use of sex hormones to obtain a nasal pharmaceutical composition that is useful in the treatment of undesirable uterine bleeding | |
MXPA98007513A (en) | Sequencial combination of estrogen / antagonist of progesterone for therapy of replacement of hormo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |