SK1292001A3

SK1292001A3 - Use of biogenic estrogen sulfamates for hormone replacement therapy

Info

Publication number: SK1292001A3
Application number: SK129-2001A
Authority: SK
Inventors: Walter Elger; Pekka Lahteenmaki; Matti Lehtinen; Gudrun Reddersen; Holger Zimmermann; Michael Oettel; Sigfrid Schwarz
Original assignee: Jenapharm Gmbh
Priority date: 1998-07-28
Filing date: 1999-05-13
Publication date: 2001-07-10
Also published as: BG105171A; CO5261567A1; US7053077B1; PL345588A1; DE19834931A1; AU766019B2; HUP0102913A2; DE59911879D1; EE200100053A; NO20010468L; WO2000006175A1; ATE292468T1; EA200100108A1; EA003371B1; JP2002521452A; AU5148199A; ZA200100743B; BR9912466A; AR016502A1; HK1040192A1

Description

Vynález sa týka použitia biogénnych estrogénsulfamátov na orálnu diskontinuálnu aplikáciu pre hormonálnu substitučnú terapiu (HRT).

Doterajší stav techniky

Estrogény sa prevažne tvoria vGraafových folikuloch a vžitých telieskach vo vaječníkoch. Okrem toho sú mnohé orgány a tkanivá schopné generovať estrogény, napríklad z androstendiónov a dehydroepiandrosterónov, ktoré sa môžu secernovať vo významnom množstve. Na príslušnej premene sa podľa okolností podieľa viacero enzýmov a na konci reťazca aromatáza. Ďalšou cestou vzniku estrogénov v tkanivách je hydrolytické štiepenie konjugátov prirodzených estrogénov, predovšetkým estrogénov z estrónsulfátov. Je preto zrejmé, že estrogény vznikajúce lokálne v tkanivách majú dôležitú úlohu pri fyziologických a patologických procesoch. Nie sú však schopné zabrániť deficitu estrogénu v organizme, ktorý nastupuje s ukončením funkcie vaječníka okolo 50. roka života.

Estrogény majú v hormonálnej kontracepcii a klimakterickej hormonálnej substitučnej terapii Hormon - Replacement - Therapie (HRT) a rovnako pri ošetrovaní gynekologických (napríklad karcinóm prsníka) a andrologických (napríklad karcinóm prostaty) obrazov choroby podstatnú úlohu. V prípade kontracepcie sa estrogény jednorazovo využívajú na bezpečné potlačenie zrenia folikulu a ovulácie, na druhej strane potom substituujú významne potlačenú endogénnu ovariálnu sekréciu estradiolu. Táto substitúcia je podstatná pre udržanie artificiálneho menštruačného cyklu a ďalších funkcií sexuálnych orgánov, ktoré sa nedarí udržať iba s pomocou gestagénu

31644 T • · ··· • · · · • · · ··· ·· ·· ·· ···· • · · • · • · · • · · · ·· ·· samotného. Okrem toho majú endogénne a exogénne estrogény významnú funkciu v centrálnej nervovej sústave a metabolizme ženského organizmu. Normálna hladina estrogénu rozhodujúcim spôsobom prispieva k pocitu spokojnosti. Jeho prítomnosť bráni vzniku ochorenia srdca a krvného obehu rozdielnymi mechanizmami: generácia priaznivých” vzoriek lipoproteínov v krvi, zníženie ukladania lipidov na stenách ciev, pokles krvného tlaku priaznivým ovplyvnením tonusu ciev, redukcia perfúzneho odporu v dôležitých oblastiach ciev, tlmenie kontraktilného dráždenia v cievnom svalstve. Za pôsobenia estrogénov uvoľňujú vnútorné steny ciev faktory, ktoré pôsobia proti vzniku ostrovčekov krvných zrazenín. Estrogény sú u žien nenahraditeľné kvôli zachovaniu štruktúry kostí. Ich strata môže spôsobiť vývoj degradácie kostí (osteoporéza). Naposledy menované účinky estragónov na centrálnu nervovú sústavu a metabolizmus” sú podstatné hľadiská HRT.

U všetkých pozitívnych aspektov estrogénovej terapie sa jedná o neriešené problémy, ktoré obmedzujú terapeutické použitie estrogénu alebo zahrňujú nežiaduce účinky, o ktorých sa bude so zreteľom na predmet vynálezu v nasledujúcich kapitolách pojednávať.

Prirodzené estrogény (estradiol, estrón, estrónsulfát, estery estradiolu, estriolu) nie sú pri orálnom použití ani v najmenšom biologicky dostupné. Tento podiel je individuálne natoľko variabilný, že nie je možné všeobecné odporučenie dávok. Dávky estrogénu v HRT sa musia veľmi často individuálne prispôsobovať. Problematická je tiež rýchla eliminácia substancií z krvi. Dokonca i pri dennom príjme orálneho preparátu je účinná látka a jej relevantné metabolity medzi dvoma príjmami natoľko eliminovaná, že sa z toho nedá usudzovať, či to nevedie k narušeniu účinnosti estrogénu. V prácach Kuhnz a spol. (Kuhnz, W., Gansau, C. a Mahler, M.: Pharmacokinetics of Estradiol, Free and Total Estrone, in Young Women Following Single Intravenous and Oral Administration of 17 beta-Estradioľ, Arzneim. - Forsch./Drug Res., 43, 2, 9, 966 - 973 (1993)) sa zistilo, že hodnoty estradiolu a estrónu 24 hodín po

31644 T

• ··	··		···«		··
• ·	•	•	•	•	•
• ···	•	•	•	•	•
• · ·	•	•	• ·	•	•
• · · ·	• ·		•		• ·

aplikácii rozdielnych dávok estradiolu (2, 4 a 8 mg ako jednorazová aplikácia) klesli na menej ako 50 % maximálnej hladiny. Toto pozorovanie ukazuje, že zvýšenie dávky nie je v žiadnom prípade dostatočné na zvládnutie problému výrazného kolísania hladiny hormónu v 24-hodinovom rytme pri dennom príjme. Významnosť tohto príjmu možno podporiť tiež ďalšími pozorovaniami. Estrioi nebol u postmenopauzálnych žien ani pri veľmi vysokých orálnych dávkach osteoprotektívne účinný (Lindsay R., Hart D. M., Maclean A., Garwood J., Clark A. C., Kraszewski A.: Bone loss during estrioi therapy in postmenopausal women”, Maturitas Jun 1 (4), 279 - 285 (1979)). U žien sa prejavil obzvlášť krátky polčas účinnosti asi 1,5 - 5,3 hodín (Heithecker R., Aedo A. R., Landgren B. M., Cekan S. Z.: Plasma Estrioi Levels after Intramuscular Injection of Estrioi and Two of Its Esters, Horm. Res., 35, 234 - 238 (1991)). Preukázalo sa, že tento estrogén pôsobí po ovarektómii v kostiach protektívne, pokiaľ sa riadne udržiava rovnomerná hladina účinnej látky v krvi (Elger W., Schneider B., Oettel M., Ernst M., Hubler D., Dittgen M.: Verwendung von Oestriol zúr Behandlung von klimakterischer Osteoporose”, patent DE-A 42 09 295).

V posledných rokoch sa vyvinuli transdermálne terapeutické postupy. Tieto postupy redukujú fluktuáciu hladiny estrogénu v krvi, nemôžu jej ale celkom zabrániť. Podstatnou nevýhodou týchto aplikačných technológií je údajne komplikovanejšie použitie v porovnaní s jednoduchou orálnou aplikáciou. Orálne preparáty napriek týmto diskutovaným nevýhodám v minulosti i súčasnosti ovládajú trh HRT. Transdermálne formy použitia bývajú v priemere ich užívateľkami prv zanechané ako je to v prípade orálnych preparátov.

Tieto sú odmietané lekárskou vedou s poukázaním na ich metabolické efekty pre oblasť použitia HRT. Najdôležitejším synteticky zmeneným estrogénnym steroidom je etinylestradiol (EE). Tento estrogén prevláda pri orálnej hormonálnej kontracepcii. Okrem EE sa v menšom podiele produktov

31644 T • · ··· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · * ·· ·· ·· · používa mestranol, ktorý je formou Prodrug” a v organizme sa premieňa látkovo na EE. EE je pri orálnej aplikácii (človek) oveľa lepšie biologicky dostupný ako vyššie uvedené prirodzené estrogény, orálna biologická dostupnosť však mimoriadne silne individuálne kolíše. Rôzni autori poukázali na túto okolnosť a čiastočne neregulovateľné správanie priebehu hladiny v krvi po orálnej aplikácii týchto substancií (Goldzieher J. W.: Pharmacology of contraceptive steroids: A brief review”, Am. f. Obstet. Gynaecol., 160, 1260 1264 (1989); Goldzieher J. W.: “Selected aspects of the pharmacokinetics and metabolism of ethinyl estrogens and their clinical implications”, Am. J. Obstet. Gynaecol., 163, 318 - 322 (1990); Humpel M., Täuber U., Kuhnz W., Pfeffer M., Brill K., Heithekker R., Louton T., Steinberg B.: Comparison of Sérum Ethinyl Estradiol., Sex-Hormone-Binding Globulín, Corticoid - Binding Globulín and Cortisol Levels in Women Using Two Low-Dose Combined Oral Contraceptives, Horm. Res., 33, 35 - 39 (1990); Kuhnz, W., Louton, T., Back, D. J., Michaelis, K.: Radioimmunological Analysis of Ethinylestradiol in Human Sérum”, Arzneim.-Forsch./Drug Res., 43, 1, č. 1, 16-21 (1993)).

Pri orálnom podaní sa dostanú účinné látky po resorpcii v črevných záhyboch cez pečeň do organizmu. Pre estrogénne účinné látky má táto skutočnosť mimoriadny význam, pretože pečeň je účinný orgán pre estrogény a ich orálne podanie a stým spojená pečeňová pasáž vedie k výrazným estrogénnym efektom v pečeni.

K sekrečným aktivitám ľudskej pečene, ktoré sú regulované estrogénmi, patrí okrem iného syntéza transportných proteínov CBG, SHBG, TBG, angiotenzinogény, rôzne faktory, ktoré zohrávajú vo fyziológii zrážanlivosti krvi významnú úlohu a lipoproteíny.

Ak sa dodajú ženskému organizmu prirodzené estrogény mimo pečeňovú pasáž, napríklad transdermálnou aplikáciou, potom zostanú uvedené funkcie pečene prakticky nezmenené. Terapeuticky ekvivalentné dávky prirodzených estrogénov vedú pri orálnej aplikácii k významným reakciám

31644 T • e ···· • ·· ·· · · · · • ··· · · · . í fíähfodrtá,SlŤarta ·· hepatického parametra: vzostup SHBG, CBG, angiotenzinogénov, HDL (high density lipoproteins). Výrazne významnejšie ako v prípade prirodzených estrogénov sú zodpovedajúce efekty estrogénov u zmesí konských estragónov, tzv. konjugovaných estrogénov (Campbell S., Whitehead M. I.: Potency and hepato-cellular effects of estrogens after oral, percutaneous, and subcutaneous administration”, International Congress on the Menopause (3^rd.: Ostend, Belgicko, 1981), Workshop 12, 103- 125 v The controversial climacteric/MTP Press Lancaster 1982, ed. Van Keep P. A., Utian W. H., Vermeulen). Ešte vyššiu hepatetickú estrogenitu má etinyl - estradiol a DES. Vzťahujúc na antigonádotropné vlastnosti je EE v pečeni asi 4 - 18 krát silnejšie estrogénne účinný ako orálne podaný prirodzený estrogén (Campbell S. a spol., tiež tam). Existuje teda veľmi nepríjemná disociácia vlastností, pretože požadované systemické efekty (účinky v genitálnych oblastiach, kostiach, centrálnom nervovom systéme) ustupujú oproti nežiaducim hepatickým účinkom.

Pre HRV a pre kontracepciu sa používajú estragóny prevažne v kombinácii s gestagénom, napríklad s levonorgestrelom, dezogestrelom, noretisterónom, medroxyprogesterónacetátom, megestrolom, cyproterónacetátom, chlórmadino-acetátom, dienogestom, drospirenónom. Takáto kombinácia estrogénov s gestagénom sa opisuje napríklad v US-PS 5 633 242. V prípade kontraceptívnej stratégie sa kombináciou estragónu a gestagénu dosiahne synergický účinok pri potlačení ovulácie. Druhým významným aspektom kombinácie estragónu a gestagénu je premena sliznice maternice na predchádzajúce fázy, ktoré fyziologicky prebiehajú v luteálnej fáze normálneho cyklu.

Interakcia oboch typov hormónov bráni prevýšeniu efektov estragónu v tomto tkanive, ktoré, ako je známe, podporuje vznik karcinómov endometria. Navyše vedie endometrium k stavu, ktorý po vysadení ošetrovania vedie k “menštruačnému krvácaniu.

31644nsT • · ··· ·· ···· ·· ···· • · · • e e ·· • · • ·

Pri HRT je rozhodujúcim aspektom kombinácie s gestagénom útlm proliferačného účinku v endometriu. Ďalšie interakcie týchto kombinácií nemajú pre dosiahnutie terapeutických cieľov význam alebo sú dokonca problematické.

V lekárskej vede nie je nezvyčajné, že u disponovaných žien sa môže nasadením estrogénu v kombinácii s gestagénom dosiahnuť výrazný pozitívny efekt (Breckwoldt a spol.: Consensus der Menopause Gesellschaft deutschsprachiger Länder in Menopause 6/Aesopus Verlag GmbH Basel, 173 - 177 (1993), ed. Lauritzen C). Príkladom tu môže byť výskyt depresívneho rozladenia. Možné negatívne dôsledky kombinácie v porovnaní s čisto estrogénovou terapiou sú predmetom trvajúcich diskusií so zreteľom na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu (Lobo, R. A., Whitehead, M.: ”Too múch of a good thing? Use of progestones in the menopause: an International consensus statement”, Fertility and Sterility, 51, č. 2, február 1989; Kuhl H.: Hormonale Kontrazeption und Substitutionstherapie: Die Bedeutung des Gestagens fúr kardiovaskuläre Erkrankungen, Geburts. u. Frauenheilk., 52, 653 - 662 (1992)). Ďalšou problematickou oblasťou je efekt kombinácie estrogénu a gestagénu na promóciu latentné existujúceho karcinómu prsníka.

V mliečnej žľaze má progesterón svoju úlohu pri výstavbe žľazy v gravidite. Primerane sa posudzuje jeho úloha ako faktoru vyvolávajúceho mitózu v tomto orgáne podobne ako je úloha estrogénu v maternici (Zumoff B.: Biological and endocrinological insights into the possible breast cancer risk from menopausal estrogen replacement therapy, Steroids, 58, 196 - 204 (1993); Said T. K., Coonnely O. K., Medina D., O Malley B. VW., Lydon J. P.: Progesterone, in addition to Estrogen, Induces Cyclin D1 Expression in the Murine Mammary Epithelial Celí, in Vivo Endocrinology, 138, č. 9, str. 3933 (1997); von Schoultz B., Sóderqvist G., Tani E., Skoog L.: Effects of female sex steroids in breast tissue, European Joum. of Obstet. and Gynaecol. and Reproductive Biol., 49, str. 55(1993)).

Aby bolo možné sa vyhnúť preukázaným nevýhodám a uvedeným neistotám použitia gestagénu v HRT, sú žiaduce nové ošetrovacie stratégie,

31644 T ·· ···· ktoré smerujú k pokiaľ možno nízkej miere alebo lokálnemu ošetreniu gestagénom, pričom o zásadnej nutnosti podávania gestagénu nie sú pochybnosti.

Farmakokinetické a farmakodynamické slabiny prirodzených a syntetických estrogénov majú tiež veľký klinický význam. V prípade terapie s estrogénom s vysokými dávkami estrogénov sú známou komplikáciou tromboembolické ochorenia so smrteľnými následkami. V oslabenej miere stanovuje potenciál tohto vedľajšieho účinku bežných estrogénov stratégia orálnej hormonálnej kontracepcie. So zreteľom na požadovaný kontraceptívny účinok a udržanie mesačných menštruačných cyklov je sledovanie potenciálu vedľajších účinkov prioritnou požiadavkou.

Terapia prirodzenými estrogénmi vyžaduje s dnešnými technológiami vždy individuálne prispôsobenie dávkovania. Zodpovedajúce postupy sú zaťažené vždy veľkou neistotou a vždy zahrňujú konkrétne nebezpečenstvo predávkovania alebo nedostatočného dávkovania. Orálna terapia je i pri použití prirodzených estrogénov (estradiol, estradiolvalerát, estrónsulfát, tzv. konjugované estrogény) preukázateľne zaťažená nežiaducimi hepatickými efektmi. Navyše je potrebné vychádzať z toho, že sa silné nefyziologické kolísanie aplikovaných estrogénov a ich aktívnych metabolitov v hladine krvi negatívne prejavuje pri dosahovaní terapeutických cieľov. Konkrétne to znamená, že konvenčná orálna HRT nedosahuje svoje teoretické možnosti.

Transdermálna HRT alebo iné parenterálne techniky (implantáty, injekcie) aplikácie hormónov sa vyhnú niektorým nevýhodám diskutovaným pri orálnej HRT. Majú ale nevýhodu, že ich možno použiť iba s pomocou lekára (injekcia, implantáty) alebo pri ich používaní znamenajú vyššie zaťaženie, ktoré vedie k odstúpeniu od terapie, takže sa úžitok HRT pre zdravie a kvalitu života stráca.

31644 T · ···· • ·· ·· · • ··· ·· • · · • · • · ·· ·

ZWO-A 9 501 161 je známe balenie na použitie pri hormonálnej substitučnej terapii, pri ktorej sa podávajú estrogény, najmä estradiol vo forme subdermálneho implantátu spolu s progestínom, ktorý sa podáva pomocou intrauterinárneho uvoľňovacieho systému. Takéto balenie má nevýhodu, že implantát sa musí vždy zaviesť lekárom.

Ďalší pokus odstránenia nevýhod hormonálnej substitučnej terapie spočíva podľa WO 97/33589 v použití biogénnych sulfamátov estrogénu. Ich pozitívne vlastnosti sa opisujú v Expert Opinion Invest. Drugs (1989), 7 (4), str. 575 - 589 a v Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology (1995), 55 (3 - 4), str. 395 - 403, pričom za základ sa berú pokusy na krysách. Nevýhodou je však podľa výsledkov pokusov, že zdá sa byť nevyhnutným denné alebo dokonca násobné denné orálne podávanie.

Úlohou predloženého vynálezu je vytvoriť vhodnú aplikačnú schému pre biogénne sulfamáty estrogénu a zodpovedajúci farmaceutický prípravok na použitie u človeka pre hormonálnu substitučnú terapiu (HRT).

Podstata vynálezu

Úloha sa podľa vynálezu rieši použitím biogénnych sulfamátov estrogénu na orálnu hormonálnu substitučnú terapiu v odstupe 2 až 40 dní a zodpovedajúceho farmaceutického prípravku, pre ktorý jednotlivá dávkovacia jednotka je 20 - 300 pg biogénneho suifamátu estrogénu pre periódu aplikácie 1 - 3 dni, 0,5 - 5,0 mg biogénneho suifamátu estrogénu pre periódu aplikácie 5 - 10 dní alebo 2,0 - 20 mg biogénneho suifamátu estrogénu pre periódu aplikácie 20 - 40 dní.

Podľa vynálezu je výhodné, aby bol biogénny sulfamát estrogénu sulfamát estrónu, sulfamát estradiolu, sulfamát estriolu alebo N-acylsulfamát estrónu, estradiolu alebo estriolu s až 7 uhlíkovými atómami v acylovom reťazci alebo kombináciou dvoch alebo niekoľkých uvedených účinných látok.

31644nsT ·· ···· ··

8a ,:oábftdrTájstrQcra

Obzvlášť výhodné sú N-acetyl- a N-propionylové deriváty sulfamátov.

Podľa vynálezu je výhodné, aby medzi jednotlivými aplikáciami sa dodržala perióda 2 až 40 dní. S výhodou sa pri použití sulfamátu estrogénu, prípadne jeho N-acylderivátov podľa vynálezu navyše aplikuje najmenej jeden gestagén.

Podľa vynálezu sú tu ako výhodné gestagény levonorgestrel, dezogestrel, noretisterón, medroxyprogesterónacetát, megestrol, cyproterónacetát, chlórmadinoacetát, dienogest, drospirenón alebo kombinácia dvoch alebo viacerých účinných látok.

U ovariektomizovaných krýs sa po ošetrení sulfamátom estradiolu pozoruje silný orálny estrogénny účinok. Pri porovnaní estradiolu

31644nsT g

• ·· • · • ··	·· • •	• •	···· • •	··	• ·
• •	• •
• · ·	•	•	• ·	•	•
·· ··	··		··	··		• ·

v ekvimolekulárnych dávkach bola po sulfamáte estradiolu (1995) zistená vyššia a dlhšie trvajúca hladina estradiolu a estrónu v krvi. Tieto procesy uvoľňovania sa skončili po 24 hodinách. Ani veľmi vysoké dávky J995 neviedli k predĺženiu účinku estrogénu.

S prekvapením sa zistilo, že uvoľňovanie uvedených hormónov u človeka zo sulfamátových prodrug prebieha oveľa pomalšie ako u krýs.

Prekvapujúco sa môže doba uvoľňovania estrogénu a účinok hormónu ovplyvniť výškou dávky bez toho, aby došlo k excesívnemu nárastu hladiny účinnej látky alebo účinku.

Ešte po štyroch týždňoch jednorázovej aplikácie sa zmerali farmakodynamicky významné hladiny v krvi.

Pri dennom ošetrovaní nízkymi dávkami (100 μς J995/deň) bolo možné dosiahnuť celkom rovnomernú hladinu účinnej látky (estradiol, estrón) a preukázať jej biologickú významnosť.

S prekvapením sa zistilo, že pri porovnateľných hladinách estrónu a estradiolu v krvi žien po orálnom ošetrení estradiolvalerátom, prípadne sulfamátom estradiolu indikuje naposledy menovaný asi s faktorom 10 nižšiu hladinu estrónsulfátu. Pretože je podozrenie, že tento metabolit estrogénu promuje rast latentné existujúceho karcinómu prsníka, zistenie nízkej hladiny estrónsulfátu je prekvapujúcou výhodou oproti konvenčnej orálnej HRT. Z hľadiska zvýšenia estrónsulfátu sa správa sulfamát estradiolu a transdermálna terapia porovnateľne. To je tiež možné posudzovať ako významné zlepšenie orálnych terapeutických možností.

Predložený vynález vykazuje oproti stavu techniky rad výhod. Predložený vynález zlepšuje konvenčné stratégie HRT z hľadiska všetkých diskutovaných problémových oblastí konvenčných HRT.

Znášanlivosť je vyššia. Podľa vynálezu sa preukáže HRT, ktorá zachováva užívateľskú pohodu orálnej HRT alebo ju dokonca zlepšuje

31644 T ·· ···· ·· ··· ·· · · · · • ··· · · · · · ··· · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· možnosťou voľby diskontinuálnej terapie, napríklad týždennými alebo mesačnými intervalmi podávania ako alternatíva k dennému podávaniu.

Spôsobom podľa vynálezu sa tiež výrazne zlepšuje farmakodynamika. Uvoľňovanie estradiolu alebo estrónu zo sulfamátovej prodrug spôsobuje, že hepatický účinok estrogénu sa pri terapeutických dávkach nečaká. To je výrazný pokrok v porovnaní s konvenčnými orálnymi HRT.

Ďalej sa zachováva hladina estrónsulfátu ďaleko pod hladinou konvenčnej orálnej HRT. Estrónsulfát sa štiepi vysoko sulfatázovou aktivitou (latentného) karcinómu prsníka. Vzniká nebezpečenstvo promočného účinku konvenčnej orálnej HRT. Tento účinok sa predloženým vynálezom obmedzuje.

Rovnako so zreteľom na farmakokinetiku vykazuje spôsob použitia podľa vynálezu významné výhody. Pomalým uvoľňovaním podľa vynálezu zo sulfamátovej prodrug u človeka možno dosahovať veľmi rovnomerné, presne definované hladiny prirodzeného estrogénu v krvi.

Pomalé uvoľňovanie prirodzených eštrogénov v spojení s vysokou orálnou biologickou dostupnosťou steroidného podielu aplikovaného sulfamátu estradiolu podľa vynálezu umožňuje jeho užívanie v dlhších intervaloch.

Výškou dávky možno podľa vynálezu riadiť dobu účinku hormónu. Veľmi nízke dávky (20 - 300 μg) sú optimálne pre 1 - 3 denné intervaly podávania, stredné dávky (0,5 - 5,0 mg/deň) sú podľa vynálezu vhodné pre 5 - 10 denné intervaly podávania, vyššie dávky (2,0 - 20 mg/deň) sú podľa vynálezu vhodné pre intervaly podávania 20 - 40 dní.

Rovnako znášanlivosť pri dodatočnom podávaní gestagénu sa výrazne zlepšuje. HRT podľa vynálezu sa z hľadiska akceptancie zlepšuje ošetrovaním gestagénom pomocou IUS alebo implantátu, ktoré kontinuálne uvoľňujú po dlhšiu dobu gestagénne účinné látky po jednorazovej aplikácii lekárom. Tak zostáva podľa vynálezu zachovaná výhoda pohodlia diskontinuálneho podávania estrogénu. V kombinácii s konvenčnou estrogénnou terapiou nie je možné zodpovedajúce výhody dosiahnuť.

31644 T

• ··	··	9999	··
• ·	• ·	9	• ·	•
• ···	• ·	9	• ·
• · ·	9 9	• ·	• ·
·· ··	99	··	··	•

Rovnako sa podávaním gestagénu podľa vynálezu zlepšuje farmakodynamika. Nízkym systemickým uvoľňovaním substancie (implantát) alebo obmedzeným uvoľňovaním účinnej látky na maternicu sa neovplyvní negatívne priaznivý účinok estrogénu pri HRT, problémy, ktoré vyplývajú zo systemických efektov gestagénu, možno redukovať na minimum.

Sulfamáty biogénnych estrogénov a ich N-acylové deriváty sú známe. Výroba týchto zlúčenín sa vykonáva známymi spôsobmi syntetickou cestou z biogénnych estrogénov. Pritom sa prípadne časť voľných OH- skupín alebo inej reaktívnej skupiny opatrí vhodnými chrániacimi skupinami, ktoré sa po vykonanej syntéze opäť odštiepia. Na tvorbu N-acylderivátov sulfamátu sa na syntézu použijú zodpovedajúce N-acylované deriváty kyseliny amidosírovej.

Výroba farmaceutických prípravkov potrebných na použitie podľa vynálezu je odborníkom známa. Zodpovedá tým, ktoré sú napríklad známe na výrobu orálnych prípravkov pre hormonálnu antikoncepciu.

Lieky podľa vynálezu sa známym spôsobom vyrábajú s bežnými pevnými alebo kvapalnými nosnými látkami alebo zrieďovacími prostriedkami a s bežne používanými farmaceutickými technickými pomocnými látkami v súlade s požadovaným spôsobom aplikácie pri vhodnom dávkovaní. Výhodné prípravky pozostávajú z formy podávania, ktorá je vhodná na orálnu aplikáciu. Takýmito formami podávania sú napríklad tablety, poťahované tablety, dražé, kapsule, pilulky, prášok, roztoky alebo suspenzie alebo depotné formy.

Zodpovedajúce tablety sa môžu získať napríklad zmiešaním účinnej látky so známymi pomocnými látkami, napríklad inertnými zrieďovacími prostriedkami ako je dextróza, cukor, sorbit, manit, polyvinylpyrolidón, nadúvadlá ako je kukuričný škrob alebo kyselina algínová, spojivá ako je škrob alebo želatína, klznými prostriedkami ako je stearan horečnatý alebo mastenec a/alebo prostriedkami na dosiahnutie depotného efektu ako je karboxypolymetylén, karboxymetylcelulóza, acetátftalát celulózy alebo polyvinylacetát. Tablety môžu pozostávať tiež z niekoľkých vrstiev.

31644 T ·· ···· • ·· ·· · • ··· • · · · • · · ··· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·

Rovnako tak sa môže vyrábať dražé vytvorením povlaku na jadre tabliet vyrobených analogicky prostriedkami bežnými na výrobu dražé s povlakom, napríklad polyvinylpyrolidónom alebo šelakom, arabskou gumou, mastencom titándioxidom alebo cukrom. Pritom môže i povlak dražé pozostávať z niekoľkých vrstiev, pričom sa môžu používať pomocné látky uvedené vyššie pre tablety.

Výroba implantátov alebo intrauterinárnych uvoľňovacích systémov (lUD) pre aplikáciu gestagénu je odborníkom rovnako známa.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady vynález vysvetľujú. V nasledujúcich príkladoch sa vykonáva stanovenie hladiny estrogénu v plazme známymi a uznávanými validovanými metódami.

Príklad 1

Porovnanie estradiolvalerátu a estradiolsulfamátu z hľadiska indukovanej hladiny estrónsulfátu u postmenopauzálnych žien (obrázok 1)

Po jednorazovej orálnej aplikácii 2 mg estradiolvalerátu (EV), prípadne 2 mg estradiolsulfamátu stúpa hladina estrónsulfátu v plazme. Tento vzostup je v prípade EV výraznejší, ale je tiež rýchlejšie skončený, takže 48 hodín po aplikácii je hladina estrónsulfátu po podaní estradiolsulfamátu vyššia ako po podaní EV.

31644 T

• ·· • · • ···	·· • · 9 9	9999 9 9	• t • · • ·	• ·
• · ··	99	··	• ·	• «

Príklad 2

Porovnanie estradiolvalerátu a estradiolsulfamátu z hľadiska indukovanej hladiny estronu u postmenopauzálnych žien (obrázok 2)

Po jednorazovej orálnej aplikácii 2 mg estradiolvalerátu (EV), prípadne 2 mg estradiolsulfamátu stúpa hladina estronu v plazme. Tento vzostup je v prípade EV spočiatku výraznejší, ale je tiež rýchlejšie skončený. Už 24 hodín po aplikácii je hladina estronu po podaní estradiolsulfamátu vyššia ako po podaní EV. Toto zvýšenie sa dlho udržiava.

Príklad 3

Porovnanie estradiolvalerátu a estradiolsulfamátu z hľadiska indukovanej hladiny estradiolu u postmenopauzálnych žien (obrázok 2)

Po jednorazovej orálnej aplikácii 2 mg estradiolvalerátu (EV), prípadne 2 mg estradiolsulfamátu stúpa hladina estradiolu v plazme. Tento vzostup je v prípade EV slabší, je tiež oveľa rýchlejšie skončený. Ešte týždeň po aplikácii existuje hladina estradiolu v krvi, ktorá výrazne presahuje východiskové hodnoty.

Príklad 4

Mechanizmus generácie estronu a estradiolu po orálnom použití estradiolvalerátu a estradiolsulfamátu (obrázok 4)

Pomocou EV sa v krvi stanoví ”pooľ estrónsulfátu. Z neho sa hydrolýzou uvoľní estrón, ktorý sa opäť z malej časti látkovo zmení na estradiol. V porovnaní s EV veľmi nízka hladina estrónsulfátu po podaní estradiolsulfamátu, ale celkovo vyššie uvoľňovanie (plocha pod krivkou) estronu po podaní estradiolsulfamátu dokladá priamu premenu sulfamátu na terapeuticky relevantné estrogény estrón a estradiol. Estrónsulfát je v tomto prípade iba hlavným metabolitom estrogénov vzniknutých zo sulfamátu.

31644 T • ·· ·· ···· ·· ··· ·· · · · · • ··· · · · · · ·· ··· · ··· · ··· ·· ·· ·· · ·

Príklad 5

Doba uvoľňovania estrogénu z estradiolsulfamátu reflektovaná zvýšenou hladinou estrónsulfátu u postmenopauzálnych žien (obrázok 5)

Stredná hladina estrónsulfátu troch postmenopauzálnych žien vykazuje po jednorazovej aplikácii 2 mg cez 600 hodín výrazné zvýšenie oproti východiskovým hodnotám.

Príklad 6

Uvoľňovanie estrogénu z estradiolsulfamátu reflektované zvýšenou hladinou estrónsulfátu pri daných veľmi nízkych dávkach u postmenopauzálnych žien (obrázok 6)

Obrázok 6 ukazuje hladinu estrónsulfátu pri dennej aplikácii 0,1 mg estradiolsulfamátu. V prvých 24 hodinách po začatí ošetrovania sa nezmeralo žiadne výrazné zvýšenie. Po skončení ošetrovania potom existuje výrazné zvýšenie. Posledná zo 14 aplikácií vedie k badateľnému zvýšeniu estrónsulfátu v plazme, ktoré nezmizlo ešte ani po šiestich dňoch. Paralelne sa zmerala tiež významne vyššia hladina estrónu v plazme. Pri skončení ošetrovania existuje výrazný efekt nárastu v endometriu v porovnaní s východiskovou hodnotou.

31644 T • · • ··· · • · ·· ···· •: nähŕadňá^Sttsuta

Claims

1. Použitie biogénnych estrogénsulfamátov na výrobu liekov na orálnu diskontinuálnu aplikáciu pre hormonálnu substitučnú terapiu, pričom k jednotlivým aplikáciám dochádza v odstupe 2 až 40 dní.

2. Použitie biogénnych estrogénsulfamátov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že biogénny sulfamát estrogénu je sulfamát estronu, sulfamát estradiolu, sulfamát estriolu alebo N-acylsulfamát estronu, estradiolu alebo estriolu s až 7 uhlíkovými atómami v acylovom reťazci alebo kombinácia dvoch alebo niekoľkých uvedených účinných látok.

3. Použitie podľa niektorého z vyššie uvedených nárokov, vyznačujúce sa tým, že sa navyše aplikuje najmenej jeden gestagén.

4. Použitie podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že gestagén je levonorgestrel, dezogestrel, noretisterón, medroxyprogesterónacetát, megestrol, cyproterónacetát, chlórmadinoacetát, dienogest, drospirenón alebo kombinácia dvoch alebo niekoľkých uvedených účinných látok.

5. Použitie podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že sa gestagén aplikuje kontinuálne vo forme implantátu alebo vo forme intrauterinárneho uvoľňovacieho systému (IUD) alebo v kombinácii menovaných spôsobov aplikácie.

6. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že odstup aplikácie je 5 až 10 dní a že jednotlivá dávkovacia jednotka pre odstup aplikácie je 0,5 až 5,0 mg biogénneho sulfamátu estrogénu.

7. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že odstup aplikácie je 20 až 40 dní a že jednotlivá dávkovacia jednotka pre odstup aplikácie je 2,0 až 20,0 mg biogénneho sulfamátu estrogénu.

31644nsT ·· ···· ipčJVadná'Stra/ia • · · • · ··

8. Farmaceutický prípravok obsahujúci najmenej jeden biogénny estrogén prípadne v kombinácii s farmaceutický znášanými pomocnými a nosnými látkami, vyznačujúci sa tým, že jednotlivá dávkovacia jednotka je 20

- 300 pg biogénneho sulfamátu estrogénu pre periódu aplikácie 1 - 3 dni, 0,5

- 5,0 mg biogénneho sulfamátu estrogénu pre periódu aplikácie 5 - 10 dní alebo 2,0 - 20 mg biogénneho sulfamátu estrogénu pre periódu aplikácie 20 40 dní.

9. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že biogénny sulfamát estrogénu je sulfamát estrónu, sulfamát estradiolu, sulfamát estriolu alebo N-acylsulfamát estrónu, estradiolu alebo estriolu s až 7 uhlíkovými atómami v acylovom reťazci alebo kombinácia dvoch alebo niekoľkých uvedených účinných látok.

10. Farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov 8 a/alebo 9, vyznačujúci sa tým, že sa navyše aplikuje najmenej jeden gestagén.

11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že gestagén je levonorgestrel, dezogestrel, noretisterón, medroxyprogesterónacetát, megestrol, cyproterónacetát, chlórmadinoacetát, dienogest, drospirenón alebo kombinácia dvoch alebo niekoľkých uvedených účinných látok.

12. Farmaceutický prípravok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa gestagén aplikuje kontinuálne vo forme implantátu alebo vo forme intrauterinárneho uvoľňovacieho systému (IUD) alebo v kombinácii menovaných spôsobov aplikácie.

31644nsT

Hladina estrónsulfátu estradiolsulfamátu (J995), prípadne estradiolvalerátu (E2V) po jednorazovom podaní prípadne vo fáze vynášania po 14-dennom podávaní: zvýšená hladina estrónsulfátu reflektuje trvajúce hydrolytické štiepenie estrónsulfamátu, ktorý generuje estradiol a estrón a konečne estrónsulfát.

>

<M ä

UJ

x* a S T· X v ca g σί c a o“ § U) ň US o o> o o> CJ c? “3 9 ❖

'3 jh

M •H •3

O

S

UJ ·· ···· ·· f 1/

Hladina estrónu a estradiolu u menopauzálnych žien po jednotlivej orálnej dávke 2 mg sulfamátu estradiolu (J995) a 2 mg estradiolvalerátu (E2V).

i ή

1 M la i

;i i?

I

K í a

Ý--I *

Λ O

Hod i ny po ap I i.káo ii

··· ·· • · ·· • · · · · • • · • • · ··· · • ·· • ·