MXPA01000548A

MXPA01000548A - Uso de sulfamatos de estrogeno biogenicos para la terapia de sustitucion de hormonas.

Info

Publication number: MXPA01000548A
Application number: MXPA01000548A
Authority: MX
Inventors: Matti Lehtinen
Original assignee: Jenapharm Gmbh
Priority date: 1998-07-28
Filing date: 1999-05-13
Publication date: 2002-04-08
Also published as: HK1040192A1; WO2000006175A1; EA003371B1; HUP0102913A2; ATE292468T1; JP2002521452A; CA2338558A1; US7053077B1; EE200100053A; EP1100509B1; IS5819A; NZ509521A; AR016502A1; DE59911879D1; JP4891479B2; AU5148199A; BG105171A; BR9912466A; TR200100234T2; CN1311683A

Abstract

Se describe el uso de sulfamatos de estrogeno biogenicos para la aplicacion oral discontinua para la terapia de sustitucion de hormonas (HRT). Las administraciones discontinuas se llevan a cabo espaciadas por 2 a 40 dias. Se preve tambien la aplicacion adicional de gestagenos, preferiblemente de manera continua en forma de un implante o en forma de un sistema de liberacion intrauterino (IUD). Como sulfamatos de estrogeno biogenicos se usan sulfamato de estrona, sulfamato de estradiol, sulfamato de estriol o un N-acilsulfamato de estrona, estradiol o estriol con hasta 7 atomos de carbono en la cadena de acilo o una combinacion de dos o mas de las sustancias activas mencionadas.

Description

USO DE SULFAMATOS DE ESTROGENO BIOGENICOS PARA LA TERAPIA DE SUSTITUCIÓN DE HORMONAS Descripción de la invención La inverción se refiere al uso de sulfamatos de estrógeno biogénicos para la aplicación oral discontinua para la terapia de sustitución de hormonas (HRT) . Los estrógenos son formados preponderantemente por los folículos de De Graaf y los cuerpos lúteos en el ovario. Además de ello hay muchos órganos y tejidos capaces de generar estrógenos, por ejemplo a partir de la androstendiona y la de hidroepiandrosterona, las cuales son segregadas en una cantidad considerable por las glándulas suprarrenales de L ser humano. En la transformación correspondiente participan eventualmente varias enzimas y al final de la cadena finalmente las aromatasas. Otra vía de origen de los estrógenos en el tejido es el desdoblamiento hidrolítico de conjugados de los estrógenos naturales, en primer lugar el del sulfato de estrona. Se deberá partir de L hecho de que los estrógenos que se originan en el tejido localmente desempeñan un papel importante en los procesos fisiológicos y patológicos. Sin embargo no están en condiciones de evitar el déficit de estrógeno en la totalidad del organismo, el cual se presenta alrededor de la edad de 50 años después de desaparecer la función ovárica.

Los estrógenos desempeñan un papel esencial en la contracepción hormonal y en la terapia de sustitución de hormonas (HRT) de L climaterio, asi como en el tratamiento de cuadros de enfermedad ginecológicos (por ejemplo el carcinoma mamario) y andrológicos (por ejemplo el carcinoma de la próstata) . En el caso de la contracepción" los estrógenos por una parte se requieren para suprimir con seguridad la maduración de los folículos y la ovulación, y por otra parte sustituyen entonces la secreción endógena, ovárica del estradiol, en gran medida suprimida. Esta sustitución es esencial para mantener un ciclo de menstruación artificial y otras funciones de los órganos sexuales que no se logran satisfactoriamente con solo un gestageno. Además, los estrógenos endógenos y exógenos desempeñan importantes funciones del sistema nervioso central y metabólicas en el organismo femenino. Los niveles normales de estrógeno contribuyen en forma crucial al bienestar. Su presencia actúa en contra del surgimiento de las enfermedades cardiacas y circulatorias a través de diversos mecanismos : producción de patrones lipoproteinicos "benéficos" en la sangre, inhibición de la estratificación de lípidos en la pared vascular, disminución de la presión sanguínea mediante una influencia benéfica sobre la tonicidad vascular, reducción de la resistencia a la perfusión en áreas vasculares importantes, amortiguamiento de las .estimulaciones contráctiles en los músculos vasculares. Bajo el efecto de los estrógenos las paredes interiores vasculares liberan factores que actúan en contra del surgimiento de coágulos sanguíneos. Los estrógenos son imprescindibles en la mujer para conservar la estructura 'ósea. Su pérdida puede provocar el desarrollo de" una desintegración ósea (osteoporosis) . Los efectos "nervioso centrales" y "metabólicos" de los estrógenos mencionados al último son un punto de vista esencial de la terapia de sustitución de hormonas (HRT) . A pesar de todos los aspectos positivos de la estrógenoterapia existen problemas sin resolver que limitan el empleo terapéutico de los estrógenos o que conllevan efectos indeseados. Estos se ventilan en los siguientes capítulos con relación al objeto de la invención. Los estrógenos naturales (estradiol, estrona, sulfato de estrona, éster de estradiol, estriol) sólo llegan a estar biodisponibles en una porción ínfima en el caso del uso oral. Esta proporción es individualmente tan variable que no es posible recomendar dosis generalizadas. La dosis de eetrógeno debe frecuentemente adecuarse individualmente en la terapia de sustitución de hormonas (HRT) . También es problemática la rápida eliminación de las sustancias de la eangre. Incluso con la ingestión diaria de una preparación oral, la sustancia activa y sus metabolitos pertinentes se eliminan a tal grado entre dos tomas que no es posible partir del supuesto que esto no conduce a una perturbación del efecto del estrógeno. En investigaciones de Kuhnz et al (Kuhnz W, Gansau C, Mahler M: "Pharmacokinetics of Estradiol, Free and Total Estrone, in Young Women Following Single Intravenous and Oral Administration of 17 ß-Estradiol", Arzneim. -Forsch./Drug Res. 43 (2), 9, 966 - 973 (1993)) se descubrió que los valores de estradiol y estrona habían descendido a menos del 50% de los niveles máximos 24 horas después de la aplicación de diversas dosis de estradiol (2, 4 y 8 mg como aplicación única) . Esta observación demuestra que el incremento de la dosis de ninguna manera es capaz de remediar el problema de las fuertes variaciones del nivel de hormonas en el ciclo de 24 horas en el caso de la ingestión diaria. La relevancia de esta suposición se apoya también en otras observaciones. En mujeres posmenopáusicas el estriol incluso a dosis orales muy elevadas no resultó osteoprotectoramente efectivo (Lindsay R, Hart D M, Maclean A, Garwood J, Clark A C, Kraszewski A: "Bone loss during estríol therapy in postmenopausal women" Maturitas Jun 1 (4), 279 - 285 (L979)). En la mujer tiene un período de semidesintegración especialmente corto de aproximadamente 1.5-5.3 horas (Heithecker R, Aedo A R, Landgren B M, Cekan S Z: "Plasma Estríol Lev is after Intramuscular Injection of Estriol ahd Two of its Esters" Horm. Res. 35, 234 - 238 (1991)) . Se comprobó que este estrógeno actúa protegiendo los huesos después de la ovariectomia si se mantienen en la sangre niveles uniformes de sustancia activa (Elger W, Schneider B, Oettel M, Ernest M, Hübler D, Dittgen M: "Verwendung von Oestriol zur Behandlung von klimakteri-scher Osteoporose" Patent DE-A 42 09 295) . En años recientes se desarrollaron procesos de terapia transdérmicos. Estos reducen la fluctuación de los niveles de estrógeno en la sangre, pero no la pueden evitar completamente. La desventaja esencial de esta tecnología de aplicación probablemente se encuentra en que su empleo es mas complicado en comparación con la simple aplicación oral. A pesar de las desventajas discutidas, las preparaciones orales siguen dominando el mercado de la terapia de sustitución de hormonas (HRT). Además, las usuarias de lae formas de aplicación transdermicas renuncian a ellas en .promedio antes de lo que es el caso para las preparaciones orales. La ciencia médica desaprueba estas últimas para el campó de aplicación de la terapia de sustitución de hormonas (HRT) advirtiendo sobre sus efectos metabólicos. El esteroide estrógeno sintéticamente transformado mas importante es el etini] estradiol (EE) . Este estrógeno predomina en la contracepción hormonal oral. Además del EE en algunos" pocos productos se emplea el mestranol, el cual es una "prodroga" y que en el organismo se metaboliza a EE. En el caso dej la aplicación oral (humana) , la biodisponibilidad del EE es mucho mejor que la de los estrógenos naturales previamente mencionados, aunque la biodisponibilidad oral varía individualmente de manera mucho muy considerable. Diversos autores han hecho notar esta particularidad y el comportamiento en parte irregular de las trayectorias de nivel en la sangre después de la aplicación oral de esta sustancia (Goldzieher J W: "Pharmacology of contraceptive steroids: A brief review" Am. f. Obstet. Gynaecol. 160, 1260 - 1264 (1989); Gold-zieher J W: "Selected aspects of the pharmacokinetics and metabolism of ethinyl estrogens and their clinical implications" Am. J. Obstet. Gynaecol. 163, 318 - 322 (1990); Humpel M, Tauber U, Kuhnz W, Pfeffer M, Brill K, Heithekker R, Lou~on T, Steinberg B: "Comparison of Serum Ethinyl Estradiol, Sex-Hoimone-Binding Globulin, Corticoid-Binding Globulin and Cortisol Levéis in Women Using Two Low-Dose Combined Oral Contraceptives" Horm. Res. 33 , 35 -39 (1990); Kuhnz W, Louton T, Back D J. Michaelis K: "Radioimmunological Analysis of Ethinylestradiol in Human Serum" Arzneim. -Forsch. /Drug Res. 43 (1), Nr. 1, 16 - 21 (1993) ) .

En el caso del uso oral, las sustancias activas llegan al organismo a través del higado después de la resorción por la luz del intestino. Para las sustancias activas estrógenae este hecho es de particular importancia en virtud de que el higado es un órgano de éxito para los estrógenos y por consiguiente su administración oral "y el paso a través del higado aunado a ella conduce a fuertes efectos estrógenos en el higado. Entre las actividades de secreción del higado humano reguladas por estr?genos se cuentan entre otras las síntesis de las proteínas de transporte CBG, SHBG, TBG, el angiotensinógeno, diversos factores que desempeñan un papel importante en la fisiología de la coagulación de la sangre y las lipoproteinas . Si al organismo femenino se le suministran estrógenos eludiendo el paso por el higado, por ejemplo mediante aplicación transdérmica, entonces las funciones del higado mencionadas permanecen prácticamente invariables. Las dosis terapéuticas equivalentes de estrógenos naturales conducen a notables reacciones de los parámetros hepáticos en el caso de la aplicación oral: incremento de SHBG, CBG, angiotensinógeno, HDL (lipoproteinas de alta densidad) . Notablemente mas pronunciados que en el caso de los estrógenos naturales resultan los correspondientes efectos hepáticos del estrógeno en el caso de las mezclas de estrógeno equinas, conocidas como estrógenos conjugados (Campbell S, Whitehead M I: "Potency and hepato-cellular e£fects of estrogens after oral, percutaneous, and subcutaneous administration" International Corgress on the Menopause (3rd: Ostend, Bélgica, 1981) , taller 12, 103 - 125 in The controveirsial climateric / MTP Press Lancaster 1982, editores Van Keep P A, Utian W H, Vermeulen) . Una estrogenicidad hepática mas pronunciada la tienen el etinil-estradiol y el DES. En lo referente a las propiedades antigonadotrópicas el EE es aproximadamente 4-18 veces estrogenicamente mas activo en el higado que los estrógenos naturales de administración oral (Campbell, S. et al. ibid.). O" sea que existe una disociación muy inconveniente de características en virtud de que los efectos sistémicos deseados (efectos en el tracto genital, les huesos, el sistema nervioso central) se ven relegados en comparación con los hepáticos indeseables. En la terapia de sustitución de hormonas (HRT) y para la contracepción los estrógenos se aplican en forma totalmente preponderante en combinación con un gestageno, por ejemplo levonorgesti el, desogestrel, noretisterona, acetato de medroxiproge.sterona, megestrol, acetato de ciproterona, acetato de cloromadinona, dienogest, drospirenona . Una combinación de esta índole de estrógeno con gestágeno se describe, por ejemplo, en el documento de patente US 5,633,242. En el caso de una estrategia contraceptiva, mediante una combinación de estrógeno y gestageno se obtiene un efecto sinérgico en la inhibición de la ovulación. Un segundo aspecto importante de la combinación de estrógeno y gestageno es la transformación de la mucosa del útero en analogía a los sucesos que se desarrollan fisiológicamente en la fase luteal del ciclo normal . La interacción de ambos tipos de hormonas evita que se disparen en este tejido los efectos del estrógeno •que, como esta comprobado, favorecen la formación de carcinomas del endrometrío. Además el endometrio se pone en un estado que al suprimir el tratamiento conduce a un sangrado "menstrual". En la terapia de sustitución de hormonas (HRT) el aspecto decisivo de la ccmbinación con un gestageno es la inibición del efecto de proliferación en el endometrio. Las demás interacciones de esta combinación no tienen importancia o incluso resultan problemáticas para la consecución de los fines terapéuticos. En la ciencia médica no existe duda de que en las mujeres dispuestas se puede menoscabar fuertemente eL efecto de un tratamiento con estrógeno debido a la combinación con un gestágeno (Breckwoldt et al.: "Consensus der Menopause Gesellschaft deutschsprachiger Lander" in Menopause 6 / Aesopus Verlag GmbH Basilea 173 - 177 (1993), Editor Lauritzen C) . Un ejemplo de esto es la aparición del mal Xumor depresivo. Los posibles efectos negativos de la combinación en comparación con una terapia de estrógeno puro son objeto de controversias incesantes en lo relativo a la morbididad y mortalidad cardiovascular (Lobo R A, Whitehead M: "Too much of a good thing? Use of progestogens in the menopause: an international consensus s~atement" Fertility and Sterility 51, No. 2, Feb. 1989; Kuhl H: "Hormonale Kontrazeption und Substitutionstherapie: Die Bedeutung des Gestagens fur kardiovaskulare Erkrankuncjen" Geburts. u. Frauenheilk. 52, 653 ~- 662 (1992)) . Otro campo problemático es el efecto de una combinación de estrógeno y gestágeno sobre la promoción de carcinomas mamarios que existen en forma latente. En la glándula láctea la progesterona desempeña un papel durante la síntesis de la glándula durante el embarazo. Correspondientemente el desempeño de su papel como factor desencadenador de la mitosis en este órgano se considera en parte similar al papel de los estrógenos en el útero (Zumoff B: "Biological and endocrinological insights into the possible breast cáncer risk from menopausal estrogen replacement therapy" Steroids 58, 196 - 204 (1993); Said T K, Conneely O M, Medina D, O'Malley B W, Lydon J P: "Progesterone, in Addition to Estrogen, Induces Cyclin DI Expression in the Murine Mammary Epithelial Cell, in Vivo Endocrinology 138, No. 9, p 3933 (1997); von Schoultz B, S?derqvist G, Tani E, Skoog L: "Effects of female sex steroids on breast tissue" Eurspena Journ. of Obstet. & Gynaecol. and Reproductive Biol. 49 p 55 (1993)). Para esquivar las desventajas comprobadas y las inseguridades mencionadas del uso de un gestageno en la terapia de sustitución de hormonas (HRT) se requieren nuevas estrategias de tratamiento que apunten hacia un tratamiento de gestágeno local o tan bajo como sea posible, siendo que no puede existir duda sobre la necesidad en principio de la adición del gestágeno. Los puntos débiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de los estrógenos naturales y sintéticos también tienen una gran significancia clínica. En el caso de la estrógenoterapia con alta dosificación de estrógenos las enfermedades tromboembólicas con desenlace mortal son una complicación conocida. En una forma atenuada, este efecto secundario potencial de los estrógenos convencionales determina ía estrategia de la contracepción hormonal oral. En atención a los efectos contraceptivos deseados y la conservación del suceso de menstruación mensual, la consideración del potencial de efectos secundarios es un camino al filo de la navaja. La terapia con estrógenos naturales con las tecnologías actúa Les requiere siempre de adaptaciones de dosis individuales. Los tratamientos correspondientes van aunados a grandes inseguridades y concretamente conllevan el riesgo de una sobredosificación o una dosificación insuficiente. También en el caso del uso de estrógenos naturales (estradiol, va Lerato de estradiol, sulfato de estrona, lo que se conoce como estrógenos conjugados), esta comprobado que la terapial oral esta abrumada de efectos hepáticos indeseables. También hay que partir del hecho de que las elevadas variaciones no fisiológicas de los niveles sanguíneos de los estrógenos aplicados y sus metabolitos activos tienen un efecto negativo para la consecución de los fines terapéuticas . En concreto esto quiere decir que el tratamiento ce sustitución de hormonas (HRT) oral convencional no alcanza sus posibilidades teóricas. El tratamiento de sustitución de hormonas (HRT) transdérmico u ctras técnicas parenterales (implantes, inyecciones) de la aplicación de hormonas evitan algunas de las desventajas que se discutieron para el tratamiento de sustitución de hormonas oral. Pero tienen la desventaja de que sólo se pueden emplear con el auxilio de un doctor (inyecciones, impLantes) o que su empleo representa una mayor molestia que conduce al abandono de la terapia, de manera que se pierde la utilidad de la terapia de sustitución de hormonas (f-RT) para la salud y la calidad de vida.

Por el documento WO-A 9501161 se conoce un estuche para el uso en la terapia de sustitución de hormonas en la que se administran estrógenos, en particular estradiol, en forrra de un implante subdérmico junto con una progestina que se administra mediante un sistema de liberación intrauterino. Un estuche de este tipo adolece de la desventaja de que en cada caso el implante tiene que ser insertado por un doctor. Otro intento de superar las desventajas de la terapia de sustitución de hormonas consiste según el documento WO 97/33589 en el uso de sulfamatos de estrógeno biogénicos. Sus propiedades positivas se describen en Expert Opinión Invest. Drugs (1989), 7 (4), páginas 575-589 y el Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology (1995), 55 (3-4), páginas 395-403, en donde se toman como base los experimentos con ratas. Sin embargo, de acuerdo a los resultados de las pruebas resuta inconveniente que parece ser que se requiere una toma oral diaria e incluso varias tomas orales diarias. La tarea de la presente invención consiste en proporcionar un esquema de aplicación adecuado para los sulfamatos de estrógeno biogénicos y una composición farmacéutica correspondiente para el empleo en seres humanos para la terapia de sustitución de hormonas (HRT) .

De conformidad con la invención la tarea se soluciona mediante el uso de sulfamatos de estrógeno biogénicos para la terapia de sustitución de hormonas oral espaciada por 2 a 40 días y una composición farmacéutica correspondiente en que la unidad de dosificación individual es de 20-300 µg de sulfamato de estrógeno biogénico para un intervalo de aplicación de 1 a 3 días, de 0,5-5.0 de sulfamato de estrógeno biogénico para un intervalo de aplicación de 5 a 10 días, o de 2.0-20 mg de sulfamato de estrógeno biogénico para un intervalo de aplicación de 20 a 40 días. De conformidad con la invención se prefiere que el sulfamato de estrógeno "biogénico sea sulfamato de eétrona, sulfamato de estradiol, sulfamato de estriol o un N-acilsulfamato de estroñe, estradiol ó estriol con hasta 7 átomos de carbono en la cadena de acilo o una combinación de dos o mas de las sustancias activas mencionadas. Se prefieren particularmente los derivados N-acetilo y N-propionilo de los sulfamatos. De conformidad con la invención se prefiere que las aplicaciones Individuales estén espaciadas por 2 a 40 días . En el caso del uso de acuerdo a la invención de los sulfamatos de^ estrógeno o bien sus derivados de N-acilo, convenientemente se aplica además al menos un gestageno . De conformidad con la invención se prefieren para esto como geetágenos levonorgestrel, desogestrel, noretisterona, acetato de medroxiprogesterona, megestrol, acetato de cip>roterona, acetato de cloromadiñona, dienogest, drospirenona o una combinación de dos o mas de las sustancias activas mencionadas. De conformidad con la invención se prefiere en esto particularmente aplicar el gestagéno continuamente en forma de un implarte o en forma de un sistema de liberación intrauterino (IUD) o en combinación de las formas de aplicación mencionadas. En ratas ovariectomizadas se observó después del tratamiento con sulfamato de estradiol un fuerte efecto estrógeno oral. En comparación con el estradiol en dosis equimolares se comprobaron después del sulfamato de estradiol (J995) niveles sanguíneos mas elevados y de mayor duración de estradiol y estrona. Estos procesos de liberación habían finalizado después de 24 horas. Tampoco dosificaciones muy elevadas de J995 condujeron a una prolongación de los efectcs estrógenos. Sorprendentemente se descubrió ahora que la liberación de las hormonas mencionadas de la prodroga de sulfamato se desarrolla mucho mas despacio en el ser humano que en la rata. Sorprendentemente resultó posible influir en la duración de la liberación de estrógeno y en el efecto de hormonas mediante la cantidad de la dosis sin que se presentaran niveles de sustancia activa o efectos excesivos . Incluso 4 semanas después de una aplicación única se midieron niveles sanguíneos farmacodinámicamente relevantes. En el caso de un tratamiento diario con dosificaciones bajas (100 µg de J995/día) se pudieron establecer niveles de sustancia activa (estradiol, estrona) completamente uniformes y comprobar su relevancia biológica. Sorprendentemente se descubrió que en el caso de mujeres con niveles de estrona y estradiol comparables en la sangre, después del tratamiento oral con valerato de estradiol y sulfamato de estradiol, este último induce niveles de sulfato de estrona mas bajos por un factor de aproximadamente 10. Puesto que se sospecha que este metabolito del estrógeno promueve el crecimiento de carcinomas mamarios latentemente existentes, la observación de bajos niveles de sulfato de estrona representa una ventaja sorprendente en comparación con el tratamiento de sustitución de hormonas (HRT) oral convencional. En lo referente al incremento del sulfato de estrona el sulfamato de estradiol y la terapia transdérmica se comportan en forma comparable. Esto se considera como una mejora sustancial de las posibilidades de la terapia oral. En comparación con el estado de la técnica la presente invención tiene una serie de ventajas. La presente invención mejora las estrategias convencionales de la terapia de sustitución de hormonas (HRT) en todas las áreas de problema discutidas oe la terapia de sustitución de hormonas (HRT) convencional. Se incrementa la adaptabilidad. De conformidad con la invención ee documenta un tratamiento de sustitución de hormonas (HRT) que mantiene o incluso mejora las bondades del empleo de la terapia de sustitución de hormonas oral mediante la opción de una terapia discontinua, por ejemplo mediante intervalos de ingestión semanales o mensuales cromo alternativa al tratamiento diario. Mediante el uso de acuerdo a la invención también se mejora considerablemente la farmacodinámica. La liberación de estradiol o estrona de la prodroga de sulfamato tiene por consecuencia que no es de esperarse un efecto hepático del estrógeno con dosis terapéuticas. Esto es un adelanto sustancial en comparación con la terapia de sustitución de hormonas (HRT) oral convencional. Además, los niveles de sulfato de estrona se mantienen muy por debajo de aquellos de la terapia de sustitución de hormonas (HRT) oral convencional. El sulfato de estrona es desdoblado por los carcinomas mamarios (latentes) debido a su elevada -actividad de sulfatasa.

Mediante la terapia de sustitución de hormonas (HRT) oral convencional existe el peLigro de un efecto promotor. Este se reduce mediante la presente invención. El uso de acuerco a la invención también presenta sustanciales ventajas en lo referente a la farmacocinética. Mediante la liberación lenta de acuerdo a la invención a partir de la prodroga de sulfamato en el ser humano se pueden formar en la sangre niveles muy uniformes exactamente definidos de estrógenos naturales. La liberación lenta de estrógenos naturales en combinación con una elevada biodisponibilidad oral de la porción esteroide del su Lfamato de estradiol aplicado de acuerdo a la invención permite el uso a mayores intervalos. De acuerdo con la invención se puede controlar la duración del efecto hormonal mediante la cantidad de la dosis. Las dosificaciones muy bajas (20-300 µg) son óptimas para intervalos de tratamiento de 1-3 días, de acuerdo a la invención las dosificaciones medianas (0.5-5.0 mg/día) son adecuadas para intervalos de tratamiento de 5-10 días, de conformidad con la invención las dosificaciones mayores (2.0-20 mg/día) son adecuadas para intervalos de tratamiento de 20-40 días. También se mejora considerablemente la adaptabilidad con un tratamiento adicional de gestágeno. La aceptación del tratamiento de sustitución de hormonas (HRT) de conformidad con la invención se mejora mediante el tratamiento de gestágeno por medio de sistemas de liberación intrauterinos (lUDs) o implante, los que después de la colocación por ocasión única por parte del médico liberan continuamente principios activos gestágenos durante un mayor intervalo de tiempo. Asi, de acuerdo a la invención se conserva la comodidad de un tratamiento de estrógeno discontinuo. En combinación con la terapia de estrógeno convencional no es posible realizar una ventaja análoga . Mediante el tratamiento de gestágeno de conformidad con la invención también se mejora la farmacodinámica. Mediante la baja liberación sistémica de la sustancia (implante) o la limitación de la liberación de la sustancia activa al útero no se menoscaba el efecto ventajoso del estcógeno para la terapia de sustitución de hormonas (HRT) ; les problemas que se podrían derivar de los efectos sistémicos del gestágeno se reducen a un mínimo.

Los sulfamatos de los estrógenos biogénicos y sus derivados de N-acilo son en sí conocidos. La elaboración de estos compuestos se lleva a cabo de manera en sí conocida por la vía sintética a partir de los estrógenos biogénicos. Para una parte de los grup>os OH u otros grupos reactivos se proporcionan en ésto eventualmente grupos protectores adecuados, los cuales se separan nuevamente después de efectuada la síntesis. Para la preparación de los derivados N-acilo de los sulfamatos se emplean para la síntesis los derivados de ácido amidosulfúrico correspondientemente N-acilados . La elaboración ce las composiciones farmacéuticas requeridas para e L uso de conformidad con la invención es en sí conocida para el experto. Corresponde a aquellas que se conocen, por ejemplo, para la elaboración de formas orales para la contracepción hormonal. Los medicamentos de la invención se elaboran de manera conocida en una dosificación adecuada, con los vehículos o diluyentes usuales sólidos o líquidos y los coadyuvantes tecno-farmacéuticos usualmente usados de acuerdo a la forma de aplicación deseada. Las preparaciones preferidas consisten en una forma de administración adecuada para la aplicación oral. Tales formas de administración son, por ejemplo, tabletas, tabletas con película, grageas, cápsulas, pildoras, polvos, soluciones o suspensiones o formas de depósito. Las tabletas correspondientes se pueden obtener, por ejemplo, mezclando la sustancia activa con coadyuvantes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes como dextrosa, azúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, desintegrantes como almidón de maiz o ácido algínico, aglutinantes como almidór o gelatina, lubrificantes como estearato de magnesio o alco y/o medios para obtener un efecto de depósito como carboxilpolimetileno, carboxilmetilcelulosa, acetoftalato de celulosa o polivinilacetato . Las tabletas también pueden estar constituidas por varias capas. En forma análoga es posible elaborar grageas mediante el revestimiento de núcleos elaborados de manera análoga a las tabletas con medios usualmente empleados para el revestimiento de grageas, por ejemplo polivinilpirrolidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. En esto la envoltura de la gragea también puede estar constituida por varias capas, siendo que se pueden emplear loe coadyuvantes mencionados precedentemente para las tabletas. La elaboración de implantes o sistemas de liberación intrauterinos (IUDs) para la aplicación del gestágeno también es conocida por el experto.

Los ejemplos siguientes explican la invención: En los ejemplos siguientes la determinación del nivel de plasma de los estrógenos se llevó a cabo con métodos validados en si conocidos y reconocidos. Ej emplo 1 Comparación valerato de estradiol y sulfamato de estradiol con respecto a niveles de sulfato de estrona inducidos en mujeres postmenopausicas (Fig. 1). Nivel de sulfato de estrona con sulfamato de estradiol (J995) y valerato de estradiol (E2V) después de una administración única y después de un tratamiento de 14 días en la fase de lavado: Los mayores niveles de sulfato de estrona reflejan el desdoblamiento hidrolítico persistente del sulfamato de estrona que genera estradiol y estrona y finalmente sulfato de estrona. Después de la aplicación oral única de 2 mg de valerato de estradiol (EV) y 2 mg de sulfamato de estradiol aumentan los niveles de sulfato de estrona en el plasma. Este aumento resulta mucho más grande con el EV, pero también finaliza irás rápido, de manera que 48 horas después de la aplicación los niveles de sulfato de estrona después del sulfamato de estradiol son más elevados que después del EV.

Ejemplo 2 Comparación valerato de estradiol y sulfamato de estradiol con respecto a niveles de estrona inducidos en mujeres postmenopausicas (Fig. 2) .Nivel de estrona y de estradiol en mujeres menopausicas después de una única dosis oral de 2 mg de sulfamato de estradíol (J995) y 2 mg de valerato de estradiol (E2V) . Después de la aplicación oral única de 2 mg de valerato de estradiol (EV) y 2 mg de sulfamato de estradiol se elevan los niveles de estrona en el plasma. Este aumento resulta inicialmente más elevado con el EV, pero también finaliza más rápido. Ya tras 24 horas después de la aplicación los niveles de estrona después del sulfamato de estradiol son más elevados que después del EV. Este aumento dura bastante tiempo. Ejemplo 3 Comparación valerato de estradiol y sulfamato de estradiol con respecto a niveles de estradiol inducidos en mujeres postmenopausicas (Fig. 3) . Después de la aplicación oral única de 2 mg de valerato de estradiol (EV) y 2 mg de sulfamato de estradiol se elevan los niveles de estradiol en el plasma. Este aumento resulta más débil el EV, y también finaliza mucho más rápido, Incluso una semana después del tratamiento existen niveles de estradiol en la sangre que se encuentran claramente por arriba de los niveles de partida. Ejemplo 4 Mecanismo de la generación de estrona y estradiol después del uso oral de valerato de estradiol y silfamato de estradiol (Fig. 4) Por el EV se produce en la sangre una "acumulación" de sulfato de estrona. A partir de éste se libera estrona mediante hidrólisis, la cual a su vez se metaboliza en pequeña proporción a estradiol. Los niveles muy bajos de sulfato de estrona en comparación con el EV después del sulfamato de estardiol, pero la liberación en total más elevada (superficie debajo de la curva) de estrona después del sulfamato de estradiol comprueba la transformación directa del sulfamato a los estrógenos estrona y estradiol terapéuticamente relevantes. En este caso del sulfato de estrona solo es el metabolito principal de los estrógenos que se originan del sulfamato. Ejemplo 5 Duración de la liberación de estrógeno a partir del sulfamato de estradiol reflejada por niveles mas elevados de sulfato de estrona en mujeres posmenopausicas (Fig. 5) Los niveles medios de sulfato de estrona de tres mujeres posmenopausicas presentan durante 600 horas un incremento notable en comparación con los valores de partida después de la aplicación única de 2 mg . Ejemplo 6 La liberación de estrógeno a partir del sulfamato de estradiol reflejada por niveles mas elevados de sulfato de estrona en mujeres posmenopausicas con dosificaciones diarias muy bajas (Fig. 6) La figura 6 muestra el nivel de sulfato de estrona bajo aplicación diaria de 0.1 mg de sulfamato de estradiol. En las primeras 24 horas después de iniciado el tratamiento no se miden incrementos notables. Al final del tratamiento existe;n entonces claros incrementos. La última de 14 -aplicaciones condujo a un incremento notable del sulfato de estroan en el plasma. Esté no había desaparecido todavía incluso después de seis días. Paralelamente se midieron también niveles de estrona incrementados en el plasma. Al término del tratamiento existía un claro efecto de crecimiento en el endometrio con relación al valor de partida.

Claims

REIVINDICACIONES Uso de sulfamatos de estrógeno biogénicos que se caracteriza por la elaboración de medicamentos para la aplicación oral discontinua para la terapia de sustitución de hormonas, siendo que las aplicaciones individuales están espaciadas por 2 a 40 días. Uso de sulfamatos de estrógeno biogénicos según la reivindicación 1, que se caracteriza porque el sulfamato de estróceno biogénico es sulfamato de estrona, sulfamato de estradiol, sulfamato de estriol o un N-acilsulfamato de estrona, estradiol o estriol con hasta 7 átomos de carbono en la cadena de acilo o una combinación de dos o mas de las sustancias activas mencionadas . Uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se aplica adicionalmente al menos un gestágeno. Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque el ge.stágeno es levonorgestrel, desogestrel, noretisterona, acetato de medroxiprogesterona, megestrol, acetato de ciproterona, acetato de cloromadinona, dienogest, drospirenona o una combinación de dos o mas de los principios activos mencionados . Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque el gestágeno se aplica de manera continua en forma de un implante o en forma de un sistema de liberación intrauterino o en combinación de las formas de aplicación mencionadas. Uso según una de las reivindicaciones 1 á 5, caracterizado porque el intervalo de aplicación es de 5 a 10 días y la unidad de dosificación individual para el intervalo de aplicación es de 0.5-5.0 mg de sulfamato de estrógeno biogénico. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el intervalo de aplicación es de 20 a 40 días y la unidad de dosificación individual para el intervalo de aplicación es de 2.0-20.0 mg de sulfamato de estrógeno biogénico. Composición farmacéutica que contiene al menos un estrógeno biogénico, eventualmente en combinación con coadyuvantes y vehículos farmacáuticamente tolerables, caracterizada porque la unidad de dosificación individual es de 20-300 µg de sulfamato de estrógeno biogénico para un intervalo de aplicación de 1 a 3 días, de 0,5-5.0 de sulfamato de estrógeno biogénico para un intervalo de aplicación de 5 a 10 días, o de 2.0-20 mg de sulfamato de estrógeno biogénico para un intervalo de aplicación de 20 a 40 días. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque el sulfamato de estrógeno biogénico ee sulfamato de estrona, sulfamato de estradiol, sulfamato de estriol o un N-acilsulfamato de estrona, estradiol o estriol con hasta 7 átomos de carbono en la cadena de acilo o una combinación de dos o mas de las sustancias activas mencionadas. Composición fa rrmacéutica según una de las reivindicaciones 8 y/o 9, caracterizada porque se aplica adicionalmente al menos un gestágeno. 'Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque el gestágeno es levonorgestrel, desogestrel, noretisterona, acetato de medroxiprogesterona, megestrol, acetato de ciproterona, acetato de cloromadinona, dienogest, drospirenona o una combinación de dos o mas de los principios activos mencionados. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, caracterizada porque el gestágeno se aplica de manera continua en forma de un implante o en forma de un sistema de liberación intrauterino o en combinación de las formas de aplicación mencionadas.