CZ2001364A3 - Použití biogenních estrogensulfamátů k hormonální substituční terapii - Google Patents

Abstract

Popisuje se použití biogenních estrogensulfamátů k orální diskontinuální aplikaci pro hormonální substituční terapii (HRT). Diskontinuální dávky se podávají s odstupem 2 až 40 dní. Navíc se předpokládá také aplikace gestagenů, s výhodou kontinuálně ve formě implantátu nebo ve formě intrauterinámích uvolňovacích systémů (IUD). Jako biogenní estrogensulfamáty se používají sulfamát estronu, sulfamát estradiolu, sulfamát estriolu nebo N-acylsulfamát estronu, estradiolu nebo estriolu s až 7 uhlíkovými atomy a acylovém řetězci nebo kombinace dvou nebo několika uvedených účinných látek.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití biogenních estrogensulfamátů k orální diskontinuální aplikaci pro hormonální substituční terapii (HRT).

Dosavadní stav techniky

Estrogeny se převážně tvoří v Graafových folikulech a ve žlutých tělíscích ve vaječnících. Vedle toho jsou mnohé orgány a tkáně schopné generovat estrogeny, příkladně z androstendionů a dehydroepiandrosteronů, které se mohou secernovat ve význačném množství. Na příslušné přeměně se podle okolností podílí více enzymů a na konci řetězce aromatáza. Další cestou vzniku estrogenů v tkáních je hydrolitické štěpení konjugátů přirozených estrogenů, především estrogenů z estronsulfátů. Je proto zřejmé, že estrogeny vznikající lokálně v tkáních hrají důležitou úlohu při fyziologických a patologických procesech. Nejsou ovšem schopny zabránit deficitu estrogenů v organismu, který nastupuje s ukončením funkce vaječníku kolem 50. roku života.

Estrogeny hrají v hormonální kontracepci a klimakterické hormonální substituční terapii Hormon-ReplacementTherapie (HRT) a rovněž při ošetřování gynekologických (příkladně karcinom prsu) a andrologických (příklaně karcinom prostaty) obrazů nemoci podstatnou roli. V případě kon2 • · · <J · tracepce se estrogeny jednorázově využívají k bezpečnému potlačení zrání folikulu a ovulace, na druhé straně potom substituují významně potlačenou endogenní ovariální sekreci estradiolu. Tato substituce je podstatná pro udržení artificiálního menstruačního cyklu a dalších funkcí sexuálních orgánů, která se nedaří udržet pouze s pomocí gestagenu samotného. Vedle toho mají endogenní a exogenní estrogeny významnou funkci v centrální nervové soustavě a metabolismu ženského organismu. Normální hladina estrogenu rozhodujícím způsobem přispívá k pocitu spokojenosti. Jeho přítomnost zabraňuje vzniku onemocnění srdce a krevního oběhu rozdílnými mechanismy : generace příznivých” vzorků lipoproteinů v krvi, snížení ukládání lipidů na stěnách cév, pokles krevního tlaku příznivým ovlivněním tonu cév, redukce perfušního odporu v důležitých oblastech cév, tlumení kontraktilního dráždění v cévním svalstvu. Za působení estrogenů uvolňují vnitřní stěny cév faktory, které působí proti vzniku ostrůvků krevních sraženin. Estrogeny jsou u žen nenahraditelné k zachování struktury kostí. Jejich ztráta může způsobit vývoj degradace kostí (osteoporéza). Posledně jmenované účinky estragonů na centrální nervovou soustavu a metabolismus jsou podstatnými hledisky HRT.

U všech pozitivních aspektů estrogenové terapie se jedná o neřešené problémy, které omezují terapeutické použití estrogenu nebo zahrnují nežádoucí účinky, které budou se zřetelem na předmět vynálezu v následujících kapitolách pojednány.

Přirozené estrogeny (estradiol, estron, estronsulfát, estery estradiolu, estriolu) nejsou při orálním použití ani v nejmenším biologicky dostupné. Tento podíl je individuálně natolik variabilní, že není možné obecné doporučení • ♦ · 9 · 9 9 ·· • 9« 9··· · 9

9 99 * 999*9 9 9 9 9 9 »999 «9 dávek. Dávky estrogenu v HRT musí být velmi často přizpůsobovány individuelně. Problematická je také rychlá eliminace substancí z krve. Dokonce i při denním příjmu orálního preparátu je účinná látka a její relevantní metabolity mezi dvěma příjmy natolik eliminována, že se z toho nedá usuzovat, že to nevee k narušení účinnosti estrogenu. V pracích Kuhnz a spol. (Kuhnz V., Gansau C. a Mahler M. : Pharmacokinetics of Estradiol, Free and Total Estrone, in Young Vomen Following Single Intravenous and Oral Administration of 17 β-Estradiol”, Arzneim. - Forsch./Drug Res. 43 (2), 9, 966-973 (1993)) bylo zjištěno, že hodnoty estradiolu a estronu 24 hodin po aplikaci rozdílných dávek estradiolu (2, a 8 mg jako jednorázová aplikace) poklesly na méně než 50 % maximální hladiny. Toto pozorování ukazuje, že zvýšení dávky není v žádném případě dostatečné ke zvládnutí problému výrazného kolísání hladiny hormonu ve 24-hodinovém rytmu při denním příjmu. Významnost tohoto příjmu lze podpořit také dalšími pozorováními. Estriol nebyl u postmenopauzálních žen ani při velmi vysokých orálních dávkách osteoprotektivně účinný (Lindsay R., Hart D. Μ. , Maclean A., Garvood J.,

Clark A. C., Kraszewski A. : Bone loss during estriol therapy in postmenopausal vomen Maturitas Jun 1 (4), 279-285 (1979)). U žen se projevil obzvláště krátký poločas účinnosti asi 1,5 - 5,3 hodin (Heithecker R., Aedo A. R., Landgren Β. Μ. , Cekán S. Z. : Plasma Estriol Levels after Intramuscular Injection of Estriol and Two of Its Esters Horm. Res. 35, 234-238 (1991)). Bylo prokázáno, že tento estrogen působí po ovarektomii v kostích protektivně, pokud se řádně udržuje rovnoměrná hladina účinné látky v krvi (Elger V., Schneider Β., Oettel Μ., Ernst Μ., Hůbler D., Dittgen M. : Verwendung von Oestriol zur Behandlung von klimakterischer Osteoporose, patent DE-A 42 09 295).

• · · · · * • · · · « · • · · · · • ·«· · * · • · · · »♦·· ·» 4*

V posledních letech se vyvinuly transdermální terapeutické postupy. Tyto postupy redukují fluktuaci hladiny estrogenu v krvi, nemohou ji ale zcela zabránit. Podstatnou nevýhodou těchto aplikačních technologií je údajně komplikovanější použití ve srovnání s jednoduchou orální aplikací. Orální preparáty přes tyto diskutované nevýhody v minulosti i současnosti ovládají trh HRT. Transdermální formy použití bývají v průměru jejich uživatelkami dříve opuštěny než je tomu v případě orálních preparátů.

Tyto jsou lékařskou vědou s poukazem na jejich metabolické efekty odmítány pro oblast použití HRT. Nejdůležitějším synteticky změněným estrogenním steroidem je ethinylestradiol (EE). Tento estrogen převládá při orální hormonální kontracepce. Vedle EE se v menším podílu produktů používá mestranol, který je formou Prodrug a v organismu se přeměňuje látkově v EE. EE je při orální aplikaci (člověk) mnohem lépe biologicky dostupný než výše zmíněné přirozené estrogeny, orální biologická dostupnost ovšem mimořádně silně individuálně kolísá. Různí autoři poukázali na tuto okolnost a částečně neregulovatelné chování průběhu hladiny v krvi po orální aplikaci těchto substancí (Goldzieher J.V.: Pharmacology of contraceptive steroids : A brief review Am. f. Obstet. Gynaecol. 160, 1260-1264 (1989); Goldzieher J.V. : Selected aspects of the pharmacokinetics and metabolism of ethinyl estrogens and their clinical implications Am. J. Obstet. Gynaecol. 163, 318- 322 (1990); Hůmpel Μ., Táuber U., Kuhnz V., Pfeffer Μ., Brill K., Heithekker R., Louton T., Steinberg B. : Comparison of Sérum Ethinyl Estradiol, Sex-Hormone-Binding Globulin, Corticoid-Binding Globulin and Cortisol Levels in Vomen Using Tvo Low-Dose Combined Oral Contraceptives Horm. Res. 33, 35 - 39 (1990); Kuhnz V., Louton T., Back D. J., Michaelis K. : Ra5 • 9 *9 9 9 · 9 • 9 · 9 «999 ·

9 9 9 9 9 · * 999 · 9 · · · · • · « » · » •·· · ·9 99 999 dioimmunological Analysis of Ethinylestradiol in Human Sérum Arzneim.-Forsch./Drug Res. 43 (1), č. 1, 16-21 (1993)).

Při orálním podání se dostanou účinné látky po resorpci v střevních záhybech přes játra do organismu. Pro estrogenní účinné látky má tato skutečnost mimořádný význam, protože játra jsou účinným orgánem pro estrogeny a jejich orální podání a s tím spojená jaterní pasáž vede k výrazným estrogenním efektům v játrech.

K sekrečním aktivitám lidských jater, které jsou regulovány estrogeny patři mezi jiným syntéza transportních proteinů CBG, SHBG, TBG, angiotensinogeny, různé faktory, které sehrávají ve fyziologii srážlivosti krve významnou roli a lipoproteiny.

Dodají li se ženskému organismu přirozené estrogeny mimo jaterní pasáž, příkladně transdermální aplikaci, pak zůstanou uvedené funkce jater prakticky nezměněny. Terapeuticky ekvivalentní dávky přirozených estrogenů vedou při orální aplikaci k významným reakcím hepatického parametru: vzestup SHBG, CBG, angiotensinogenů, HDL (high density lipoproteins). Výrazně významnější než v případě přirozených estrogenů jsou odpovídající efekty estrogenů u směsí koňských estrogenů, tak zvaných konjugováných estrogenů (Campbell S., Vhitehead Μ. I. : Potency and hepato-cellular effects of estrogens after oral, percutaneous, and subcutaneous administration International Congress on the Menopause (3rd: Ostend, Belgium, 1981), Vorkshop 12, 103 - 125 v The controversial climacteric / MTP Press Lancaster 1982, editors Van Keep P. A., Utian V. H., Vermeulen). Ještě vyšší hepatetickou estrogenitu má ethinyl-estradiol a DES. Vztaženo na antigonadotropní vlastnosti je EE v ját4 4 ·· ·· 4 ··

4 4 4 · · 4 4 4 « 4

444 44 4 44

44444 4 4 44 4

4 4 4 4 4 4 rech asi 4-18 krát silněji estrogenně účinný než orálně podaný přirozený estrogen (Campbell, S. a spol., tamtéž). Existuje tedy velmi nepříjemná disociace vlastností, protože požadované systemické efekty (účinky v genitálních oblastech, kostech, centrálním nervovém systému) ustupují oproti nežádoucím hepatickým účinkům.

Pro HRV a pro kontracepci se používají estrogeny převážně v kombinaci s gestagenem, příkladně s levonogestrelem, desogestrelem, norethisteronem, medroxyprogesteronacetátem, megestrolem, cyproteronacetátem, chlormadinonacetátem, dienogestem, drospirenonem. Taková kombinace estrogenů s gestagenem se popisuje příkladně v US-PS 5 633 242. V případě kontraceptivní strategie se kombinací estrogenů a gestagenu dosáhne synergického účinku při potlačení ovulace. Druhým významným aspektem kombinace estrogenů a gestagenu je přeměna sliznice dělohy na předchozí fáze, které fyziologicky probíhají v luteálni fázi normálního cyklu.

Interakce obou typů hormonů zabraňuje převýšení efektů estrogenů v této tkáni, která jak známo podporuje vznik karcinomů endometria. Navíc vede endometrium ke stavu, který po vysazení ošetřování vede menstruačnímu krvácení.

Při HRT je rozhodujícím aspektem kombinace s gestagenem útlum proliferačního účinku v endometriu. Další interakce těchto kombinací nemají pro dosažení terapeutických cílů význam nebo jsou dokonce problematické. V lékařské vědě není neobvyklé, že u disponovaných žen se může nasazením estrogenů v kombinaci s gestagenem dosáhnout výrazného pozitivního efektu (Breckwoldt a spol.: Consensus der Menopause Gesellschaft deutschspachiger Lánder in Menopause 6/Aesopus Verlag GmbH Basel 173-177 (1993), Editor Lauritzen C). Příkladem zde může být výskyt depresivního • · φ · φ« · • ·· · · · · · φφφ « φ φ • φφφ φ φ · · • · φ · · φφφφ φφ φφ φφφ * φ φφφ rozladění. Možné negativní důsledky kombinace ve srovnání s čistě estrogenovou terapií jsou předmětem trvajících diskusí se zřetelem na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (Lobo, R.A. , Vhitehead, M.: Too much of a good thing? Use of progestones in the menopause: an International consensus statement Fertility and Sterility 51, č. 2, únor 1989; Kuhl, H.: Hormonale Kontrazeption und Substitutionstherapie: Die Bedeutung des Gestagens fúr kardiovaskuláre Erkrankungen Geburts. u. Frauenheilk. 52, 653-662 (1992)). Další problémovou oblastí je efekt kombinace estrogenu a gestagenu na promoci latentně existujícího karcinomu prsu. V mléčné žláze hraje progesteron svou roli při výstavbě žlázy v graviditě. Přiměřeně se posuzuje jeho role jako faktoru vyvolávajícího mitosu v tomto orgánu obdobně jako je role estrogenu v děloze (Zumoff, B.: Biological and endocrinological insights into the possible breast cancer risk from menopausal estrogen replacement therapy Steroids 58, 196-204 (1993); Said, T.K., Coonnely O.K., Medina D.,

Malley B.W., Lydon J.P.: Progesterone, in addition to

Estrogen, Induces Cyclin Dl Expression in the Murine Mammary Epithelial Cell, in Vivo Endocrinology 138, č. 9, str. 3933 (1997); von Schoultz b., Sóderqvist G., Taní Ε., Skoog L.: Effects of female sex steroids in breast tissue European Journ. of Obstet.& Gynaecol. and Reproductive Biol. 49, atr. 55 (1993))

Aby bylo možné vyhnout se prokázaným nevýhodám a uvedeným nejistotám použití gestagenu v HRT jsou žádoucí nové ošetřovací strategie, které směřují k pokud možno nízké míře nebo lokálnímu ošetření gestagenem, přičemž o zásadní nutnosti podávání gestagenu nejsou pochyby.

Farmakokinetická a farmakodynamické slabiny přiroze8 ných a syntetických estrogenů mají také velký klinický význam. V případě terapie s estrogenem s vysokými dávkami estrogenů jsou jsou známou komlikací thromboembolická onemocnění se smrtelnými následky. V oslabené míře stanovuje potenciál tohoto vedlejšího účinku obvyklých estrogenů strategie orální hormonální kontracepce. Se zřetelem na požadovaný kontraceptivní účinek a udržení měsíčních mentruačních cyklů je sledování potenciálu vedlejších účinků prioritním požadavkem.

Terapie přirozenými estrogeny vyžaduje s dnešními technologiemi vždy individuální přizpůsobení dávkování. Odpovídající postupy jsou zatíženy vždy velkou nejistotou a vždy zahrnují konkrétní nebezpečí předávkováni nebo nedostatečného dávkování. Orální terapie je i při použití přirozených estrogenů (estradiol, estradiolvalerát, estronsulfát, tak zvané konjugované estrogeny) prokazatelně zatížena nežádoucími hepatickými efekty. Navíc je třeba vycházet z toho, že se silné nefyziologické kolísání aplikovaných estrogenů a jejich aktivních metabolitů v hladině krve negativně projevuje k dosažení terapeutických cílů. Konkrétně to znamená, že konvenční orální HRT nedosahuje svých teoretických možností.

Transdermální HRT nebo jiné parenterální techniky (implantáty, injekce) aplikace hormonů zabraňují některým nevýhodám diskutovaným při orální HRT. Mají ale nevýhodu, že je lze použít pouze s pomocí lékaře (injekce, implantáty) nebo při jejich používání znamenají vyšší zatížení, které vede k opuštění terapie, takže se užitek HRT pro zdraví a kvalitu života ztrácí.

Z VO-A 9501161 je známé balení k použití při ·· ·· ·· · ·· ··«· ···· 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99999 9 9 99 9

9999 99 99 999 99 999 hormonální substituční terapii, při které se podávají estrogeny, obzvláště estradiol ve formě subdermálního implantátu spolu s progestinem, který se podává s pomocí intrauterinárního uvolňovacího systému. Takové balení má nevýhodu, že implantát musí být vždy zaveden lékařem.

Další pokus k odstranění nevýhod hormonální substituční terapie spočívá podle VO 97/33589 v použití biogenních sulfamátů estrogenu. Jejich pozitivní vlastnosti se popisují v Expert Opinion Invest. Drugs (1989), 7 (4) strany 575-589 a v Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology (1995), 55 (3-4), strany 395-403, přičemž za základ jsou brány pokusy na krysách. Nevýhodou je však podle výsledků pokusů, že se zdá být nutné denní nebo dokonce násobné denní orální podávání.

Úkolem předloženého vynálezu je vytvořit vhodné aplikační schéma pro biogenní sulfamáty estrogenu a odpovídající farmaceutický přípravek pro použití u člověka k hormonální substituční terapii (HRT).

Podstata vynálezu

Úkol se podle vynálezu řeší použitím biogenních sulfamátů estrogenu k orální hormonální substituční terapii v odstupu 2 až 40 dnů a odpovídajícího farmaceutického přípravku, pro který jednotlivá dávkovači jednotka činí 20-300 gg biogenního sulfamátu estrogenu pro periodu aplikace 1-3 dny, 0,5 - 5,0 mg biogenního sulfamátu estrogenu pro periodu aplikace 5-10 dní nebo 2,0 - 20 mg biogenního sulfamátu estrogenu pro periodu aplikace 20 - 40 dní.

9a • ·

Podle vynálezu je výhodné, aby byl biogenní sulfamát estrogenu sulfamát estronu, sulfamát estradiolu, sulfamát estriolu nebo N-acylsulfamát estronu, estradiolu nebo estri olu s až 7 uhlíkovými stomy v acylovém řetězci nebo kombina cí dvou nebo několika uvedených účinných látek. Obzvláště výhodné jsou N-acetyl- a N-propionylové deriváty sulfamátů.

Podle vynálezu je výhodné, aby mezi jednotlivými aplikacemi byla dodržena perioda 2 až 40 dnů. S výhodou se při použití sulfamátu estrogenu případně jeho

N-acylderivátů podle vynálezu navíc aplikuje nejméně jeden gestagen.

Podle vynálezu jsou zde jako výhodné gestageny levonorgestrel, desogestrel, norethisteron, medroxyprogesterona cetát, megestrol, cyproteronacetát, chlormadinonacetát, die nogest, drospirenon nebo kombinace dvou nebo více uvedených účinných látek.

♦» * · · φ • · · φ φ · · · • · · · ♦ φ • · · · · · · • 94 Φφφ ·· ΦΦΦ ΦΦ φφφ

U ovariektomovaných krys se po ošetření sulfamátem estradiolu pozoruje silný orální estrogenní účinek. Při srovnání estradiolu v ekvimolekulárních dávkách byla po sulfamátu estradiolu (1995) zjištěna vyšší a déle trvající hladina estradiolu a estronu v krvi. Tyto procesy uvolňování byly ukončeny po 24 hodinách. Ani velmi vysoké dávky J995 nevedly k prodloužení účinku estrogenu.

Překvapivě bylo objeveno, že uvolňování zmíněných hormonů u člověka z sulfanátových prodrug probíhá mnohem pomalej i než u krys.

Překvapivě se může doba uvolňování estrogenu a účinek hormonu ovlivnit výškou dávky, aniž by došlo k excesivnímu nárůstu hladiny účinné látky nebo účinku.

Ještě po čtyřech týdnech jednorázové aplikace byly změřeny farmakodynamicky významné hladiny v krvi.

Při denním ošetřování nízkými dávkami (100 gg J995/den) bylo možné dosáhnout zcela rovnoměrnou hladinu účinné látky (estradiol, estron) a prokázat její biologickou významnost.

Překvapivě bylo objeveno, že při srovnatelných hladinách estronu a estradiolu v krvi žen po orálním ošetření estradiolvalerátem, případně sulfamátem estradiolu indukuje posledně jmenovaný asi s faktorem 10 nižší hladinu estronsulfátu. Protože tento metabolit estrogenu je v podezření, že promuje růst latentně existujícího karcinomu prsu, je zjištění nízké hladiny estronsulfátu překvapivou výhodou oproti konvenční orální HRT. Z hlediska zvýšení • 4 »4 estronsulfátu se chová sulfamát estradiolu a transdermální terapie srovnatelně. To je také možno posuzovat jako významné zlepšení orálních terapeutických možnosti.

Předložený vynález vykazuje oproti stavu techniky řadu výhod. Předložený vynález zlepšuje konvenční strategie HRT z hlediska všech diskutovaných problémových oblastí konvenčních HRT.

Snášenlivost je vyšší. Podle vynálezu je prokázána HRT, která zachovává uživatelskou pohodu orální HRT nebo ji dokonce zlepšuje možností volby diskontinuální terapie, příkladně týdeními nebo měsíčními intervaly podávání jako alternativu k dennímu podávání.

Způsobem podle vynálezu se také výrazně zlepšuje farmakodynamika. Uvolňování estradiolu nebo estronu ze sulfamátové prodrug způsobuje, že hepatický účinek estrogenu se při terapeutických dávkách neočekává. To je výrazným pokrokem ve srovnání s konvenčními orálními HRT.

Dále se zachovává hladina estronsulfátu daleko pod hladinou konvenční orální HRT. Estronsulfát se štěpí vysokou sulfatázovou aktivitou (latentního) karcinomu prsu. Vzniká nebezpečí promočního účinku konvenční orální HRT. Tento účinek se předloženým vynálezem omezuje.

Rovněž se zřetelem na farmakokinetiku vykazuje způsob použití podle vynálezu významné výhody. Pomalým uvolňováním podle vynálezu ze sulfamátové prodrug u člověka lze dosahovat velmi rovnoměrné, přesně definované hladiny přirozeného estrogenu v krvi.

• · ·

Pomalé uvolňování přirozených estrogenů ve spojení s vysokou orální biologickou dostupností steroidního podílu aplikovaného sulfamátu estradiolu podle vynálezu umožňuje jeho užívání v delších intervalech.

Výškou dávky lze podle vynálezu řídit dobu účinku hormonu. Velmi nízké dávky (20 - 300 gg) jsou optimální pro 1-3 denní intervaly podávání střední dávky (0,5 - 5,0 mg/den) jsou podle vynálezu vhodné pro 5-10 denní intervaly podávání, vyšší dávky (2,0 - 20 mg/den) jsou podle vynálezu vhodné pro intervaly podávání 20 - 40 dní.

Rovněž snášenlivost při dodatečném podávání gestagenu se výrazně zlepšuje. HRT podle vynálezu se z hlediska akceptance zlepšuje ošetřováním gestagenem pomocí IUS nebo implantátu, které kontinuálně uvolňují po delší dobu gestagenní účinné látky po jednorázové aplikaci lékařem. Tak zůstává podle vynálezu zachována výhoda pohodlnosti diskontinuálního podávání estrogenu. V kombinaci s konvenční estrogenní terapií není možné odpovídající výhody dosáhnout.

Rovněž se podáváním gestagenu podle vynálezu zlepšuje farmakodynamika. Nízkým systemickým uvolňováním substance (implantát) nebo omezené uvolňování účinné látky na dělohu se neovlivní negativně příznivý účinek estrogenu při HRT, problémy, které vyplývají ze systemických efektů gestagenu, je možné redukovat na minimum

Sulfamáty biogenních estrogenů a jejich N-acylové deriváty jsou samy o sobě známé. Výroba těchto sloučenin se provádí známými způsoby syntetickou cestou z biogenních estrogenů. Přitom se případně část volných OH-skupin nebo jiné • ·

• · reaktivní skupiny opatří vhodnými chránícími skupinami, které se po provedené syntéze opět odštěpí. Ke tvorbě N-acylderivátů sulfamátu se k syntéze použijí odpovídající N-acylované deriváty kyseliny amidosírové.

Výroba farmaceutických přípravků potřebných k použití podle vynálezu je odborníkům sama o sobě známá. Odpovídá těm, které jsou příkladně známé pro výrobu orálních přípravků k hormonální antikoncepci.

Léčiva podle vynálezu se známým způsobem vyráběj í s obvyklými pevnými nebo kapalnými nosnými látkami nebo zřeďovacími prostředky a s obvykle používanými farmaceutickými technickými pomocnými látkami v souladu s požadovaným způsobem aplikace při vhodném dávkování. Výhodné přípravky sestávají z formy podávání, která je vhodná k orální aplikaci. Takovými formami podávání jsou příkladně tablety, potahované tablety, dražé, kapsle, pilulky, prášek, roztoky nebo suspenze nebo depotní formy.

Odpovídající tablety se mohou získat příkladně smísením účinné látky se známými pomocnými látkami, příkladně inertními zřeďovacími prostředky jako je dextroza, cukr, sorbit, mannit, polyvinylpyrrolidon, nadouvadly jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivý jako je škrob nebo želatina, kluznými prostředky jako je stearan hořečnatý nebo talek a/nebo prostředky k dosažení depotního efektu jako je karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou sestávat také z několika vrstev.

Stejně tak se může vyrábět dražé vytvořením povlaku na jádru tablet vyrobených analogicky prostředky obvyklými pro • · · ·

výrobu dražé s povlakem, příkladně polyvinylpyrrolidonem nebo šelakem, arabskou gumou, talkem titandioxidem nebo cukrem. Přitom může i povlak dražé sestávat z několika vrs tev, přičemž se mohou používat pomocné látky zmíněné výše pro tablety.

Výroba implantátů nebo intrauterinámích uvolňovacích systémů (IUD) pro aplikace gestagenů je odborníkům rovněž známá.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady vynález vysvětlují :

V následujících příkladech se provádí stanovení hladiny est rogenu v plasmě známými a uznávanými validovanými metodami.

Příklad 1

Srovnání estradiolvalerátu a estradiolsulfamátu z hlediska indukované hladiny estronsulfátu u postmenopauzálních žen (obrázek 1)

Po jednorázové orální aplikaci 2 mg estradiolvalerátu (EV) případně 2 mg estradiolsulfamátu stoupá hladina estronsulf átu v plasmě. Tento vzestup je v případě EV výraznější, je ale také rychleji ukončen, takže 48 hodin po aplikaci je hladina estronsulfátu po podání estradiolsulfamátu vyšší než po podání EV.

Příklad 2

Srovnání estradiolvalerátu a estradiolsulfamátu z hlediska indukované hladiny estronu u postmenopauzálních žen (obrázek 2)

Po jednorázové orální aplikaci 2 mg estradiolvalerátu (EV) případně 2 mg estradiolsulfamátu stoupá hladina estronu v plasmě. Tento vzestup je v případě EV zpočátku výraznější, je ale také rychleji ukončen. Již 24 hodin po aplikaci je hladina estronu po podání estradiolsulfamátu vyšší než po podání EV. Toto zvýšení se dlouho udržuje.

Příklad 3

Srovnání estradiolvalerátu a estradiolsulfamátu z hlediska indukované hladiny estradiolu u postmenopauzálních žen (obrázek 2)

Po jednorázové orální aplikaci 2 mg estradiolvalerátu (EV) případně 2 mg estradiolsulfamátu stoupá hladina estradiolu v plasmě. Tento vzestup je v případě EV slabší, je také mnohem rychleji ukončen. Ještě týden po aplikaci existuje hladina estradiolu v krvi, která výrazně přesahuje výchozí hodnoty.

Příklad 4

Mechanismus generace estronu a estradiolu po orálním použití estradiolvalerátu a estradiolsulfamátu (obrázek 4)

Pomocí EV se v krvi ustaví pool estronsulfátu. Z něj se hydrolýzou uvolní estron, který se opět z malé části ·· ·· ·· * ·· · ···· ···· ·*·· ······ ···

-, ζζ · ··· ··· · · · * · ίο · · · · · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ··· látkově změní na estradiol. Ve srovnání s EV velmi nízká hladina estronsulfátu po podání estradiolsulfamátu, ale celkově vyšší uvolňovní (plocha pod křivkou) estronu po podání estradiolsulfamátu dokládá přímou přeměnu sulfamátu na terapeuticky relevantní estrogeny estron a estradiol. Estronsulfát je v tomto případě pouze hlavním metabolitem estrogenů vzniklých ze sulfamátu.

Příklad 5

Doba uvolňování estrogenů z estradiolsulfamátu reflektovaná zvýšenou hladinou estronsulfátu u postmenopauzálních žen (obrázek 5)

Střední hladina estronsulfátu tří postmenopauzálních žen vykazuje po jednorázové aplikaci 2 mg přes 600 hodin výrazné zvýšení oproti výchozím hodnotám.

Příklad 6

Uvolňování estrogenů z estradiolsulfamátu reflektované zvýšenou hladinou estronsulfátu při denních velmi nízkých dávkách u postmenopauzálních žen (obrázek 6)

Obrázek 6 ukazuje hladinu estronsulfátu při denní aplikaci 0,1 mg estradiolsulfamátu. V prvních 24 hodinách po počátku ošetřování nebylo změřeno žádné výrazné zvýšení. Po ukončení ošetřování pak existuje výrazné zvýšení.

Poslední ze 14 aplikací vede ke znatelnému zvýšení estronsulf átu v plasmě, které nevymizelo ještě ani po šesti dnech. Paralelně byla změřena také významně vyšší hladina estronu v plasmě. Při ukončení ošetřování existuje výrazný efekt nárůstu v endometriu ve srovnání s výchozí hodnotou.

Claims (12)

1. Použití biogenních estrogensulfamátů k výrobě léčiv k orální diskontinuální aplikaci pro hormonální substituční terapii, přičemž k jednotlivým aplikacím dochází v odstupu 2 až 40 dní.

2. Použití biogenních estrogensulfamátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že biogenní sulfamát estrogenu je sulfamát estronu, sulfamát estradiolu, sulfamát estriolu nebo N-acylsulfamát estronu, estradiolu nebo estriolu s až 7 uhlíkovými atomy v acylovém řetězci nebo kombinací dvou nebo několika uvedených účinných látek.

3. Použití podle některého z výše uvedených nároků, vyznačující se tím, že se navíc aplikuje nejméně jeden gestagen.

4. Použití podle nároku 3, vyznačující se tím, že gestagen je levonorgestrel, desogestrel, norethisteron, medroxyprogesteronacetát, megestrol, cyproteronacetát, chlormadinonacetát, dienogest, drospirenon nebo kombinace dvou nebo několika uvedených účinných látek.

5. Použití podle nároku 4, vyznačující se tím, že se gestagen aplikuje kontinuálně ve formě implantátu nebo ve formě intrauterinárního uvolňovacího systému (IUD) nebo v kombinaci jmenovaných způsobů aplikace.

00 0 0 0 0 0

0 0 0

00000 ·

6. Použití podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že odstup aplikace činí 5 až 10 dní a že jednotlivá dávkovači jednotka pro odstup aplikace činí 0,5 až 5,0 mg biogenního sulfamátu estrogenu.

7. Použití podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že odstup aplikace činí 20 až 40 dní a že jednotlivá dávkovači jednotka pro odstup aplikace činí 2,0 až 20,0 mg biogenního sulfamátu estrogenu.

8. Farmaceutický přípravek, obsahující nejméně jeden biogenní estrogen případně v kombinaci s farmaceuticky snášenými pomocnými a nosnými látkami, vyznačující se tím, že jednotlivá dávkovači jednotka činí 20-300 pg biogenního sulfamátu estrogenu pro periodu aplikace 1-3 dny, 0,5 - 5,0 mg biogenního sulfamátu estrogenu pro periodu aplikace 5-10 dní nebo 2,0 - 20 mg biogenního sulfamátu estrogenu pro periodu aplikace 20 - 40 dní .

9. Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že biogenní sulfamát estrogenu je sulfamát estronu, sulfamát estradiolu, sulfamát estriolu nebo N-acylsulfamát estronu, estradiolu nebo estriolu s až 7 uhlíkovými atomy v acylovém řetězci nebo kombinací dvou nebo několika uvedených účinných látek.

10. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 8 a/nebo 9, vyznačující se tím, že se navíc aplikuje nejméně jeden gestagen.

11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že gestagen je levonor• 9 • · ·· ·· • · · ·

18a gestrel, desogestrel, norethisteron, medroxyprogesteronacetát, megestrol, cyproteronacetát, chlormadinonacetát, dienogest, drospirenon nebo kombinace dvou nebo několika uvedených účinných látek.

12. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že se gestagen aplikuje kontinuálně ve formě implantátu nebo ve formě intrauterinárního uvolňovacího systému (IUD) nebo v kombinaci jmenovaných způsobů aplikace.