CN1311683A - 生物雌激素氨基磺酸酯在激素替代治疗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物雌激素氨基磺酸酯在间断性口服给药进行激素替代治疗(HRT)中的应用。间断性给药的间隔是2－40天。本发明还涉及另外给药促孕激素,优选以植入剂或子宫内释放系统(IUD)的形式连续给药。所述生物雌激素氨基磺酸酯是雌酮氨基磺酸酯、雌二醇氨基磺酸酯、雌三醇氨基磺酸酯或者雌酮、雌二醇或雌三醇的N－酰基氨基磺酸酯,其中在酰基链中最多有7个碳原子,或者两种或更多种上述活性成分的组合。
Description
本发明涉及生物雌激素氨基磺酸酯在间断性口服给药进行激素替代治疗(HRT)中的应用。
雌激素主要是通过囊状滤泡和黄体在卵巢中形成的。另外，许多器官和组织也能够产生雌激素，例如相当量的雄烯二酮和脱氢表雄酮是由人肾上腺分泌的。在某些情况下，几种酶以及在链端时最终有芳香酶(aromatase)参与相应的转化。在组织中产生雌激素的其他方法是水解断裂天然雌激素的结合物，主要是断裂硫酸雌酮。假设在组织中产生的雌激素仅局部地在生理和病理过程中发挥作用。它们不能防止在整个生物体中的雌激素缺乏。这种整体的雌激素缺乏随着卵巢功能的停止约在50岁发生。
雌激素在激素节育和绝经后激素替代治疗(HRT)以及治疗妇科(如乳腺癌)和男性(如前列腺癌)临床疾病中起着主要的作用。在节育时，需要及时地给药雌激素以可靠地抑制滤泡成熟和排卵；另一方面，它们然后可替代被大大抑制的、内源性地由卵巢分泌的雌二醇。该替代作用对于保护生殖器官的人工月经周期和其他功能是必须的，而且用促孕激素本身是不能令人满意地实现的。另外，内源性和外源性雌激素在女性和雌性动物中具有重要的中枢神经和代谢功能。正常的雌激素浓度对于身体健康具有决定性的作用。其存在可通过各种机制抵消心血管疾病：在血液中产生“有利”的脂蛋白，抑制脂质在血管壁上的停留，通过有利地影响血管紧张来降低血压，在重要的血管区中减少灌注阻力，减弱对血管肌肉的收缩刺激。在雌激素的作用下，血管内壁释放抵消血块发展的因子。在女性中，雌激素对于保护骨结构是必须的。骨结构的丢失可导致骨损坏的发展(骨质疏松症)。雌激素的上述“中枢神经”和“代谢”作用是HRT的主要考虑因素。
在雌激素治疗的所用积极方面中，有一些未解决的问题限制了雌激素的治疗性应用或者包括非所希望的作用；后者将在以下部分中参考本发明的目的来详细讨论。
当口服给药时，仅有非常小部分的天然雌激素(雌二醇、雌酮、硫酸雌酮、雌二醇的酯、雌三醇)可生物利用。该比例对于个体而言是变化的，使得通常的剂量推荐是不可能的。HRT中的雌激素剂量绝大多数的情况下必须是个体匹配的。从血液中快速消除物质也是问题之一。即使是每日给药口服制剂，活性成分及其相关代谢物在两次给药期间也都被很大程度地消除，因此不能假设后者不会导致雌激素作用的破坏。在Kuhnz等人的研究(Kuhnz,W.；Gansau,C.；Mahler,M.：“单一静脉和口服给药17β一雌二醇后，年轻女性中的雌二醇、游离和总雌酮的药代动力学(Pharmacokinetics of Estradiol,Free and Total Estrone,in Young WomenFollowing Single Intravenous and Oral Administration of 17β-Estradiol)”,Arzneim.-Forsch/Dmg Res.43(2),9,966-973(1993))中，发现在给药不同剂量的雌二醇(一次性给药2、4和8mg)后24小时，雌二醇和雌酮的值下降到低于最大浓度的一半。该现象说明剂量增加不可能消除激素水平在每日服用时在24小时周期中的剧烈波动。该假设的相关性也为其他事实所支持。在绝经后妇女中，即使在高剂量口服给药时，雌三醇对骨质疏松仍不是有效的(Lindsay,R；Hart,D.M.；Maclean,A.；Garwood,J.；Clark,A.C.；Kraszewaski,A.：“在绝经后妇女中雌三醇治疗时的骨质丢失(Bone Loss During Estriol Therapyin Postmenopausal Women)”,MaturitasJune 1(4),279-285(1979))。在妇女中，其半衰期特别短，约为1.5-5.3小时(Heithecker,R；Aedo,A.R；Landgren,B.M.；Cekan,S.Z.：“肌肉注射雌三醇及其两个酯后的雌三醇血浓(Plasma Estriol Levels afterIntramuscular Injection of Estriol and Two of its Esters)”,Horm.Res.35,234-238(1991))。已证实如果在血液中保持均匀的活性成分浓度，雌激素在卵巢切除术后对骨具有保护作用(Elger,W.；Schneider,B.；Oettel,M.；Ernst,M.；Hueber,D.；Dittgen,M.：“雌二醇在治疗绝经后骨质疏松症中的应用(Use of Estradiol for Treatment of Menopausal Osteoporosis)”，专利DE-A4209295)。
近些年来，已研制出透皮治疗方法。该方法减少了雌激素血浓的波动，但仍不能很好地避免。该给药技术的主要缺陷在于与简单的口服给药相比在使用时过于复杂。尽管有上述缺陷，口服给药制剂在HRT市场上仍是主要的产品。平均而言，透皮给药制剂的使用者相对于口服制剂的使用者更易于放弃。
后者被医学界排斥，因为它们在HRT应用领域中的代谢作用。最重要的合成改性雌激素甾体是乙炔雌二醇(EE)。该雌激素在口服激素避孕药中是主要的产品。除EE外，在一些产品中也使用乙炔雌二醇甲酯，其是一种“前药”，在生物体内代谢为EE。在口服给药(人)时，EE比上述天然雌激素更易于被生物利用，但是口服生物利用度在个体之间有非常大的变化。不同的作者已指出了该事实以及该物质在口服给药后血液浓度部分不规则的曲线(Goldzieher,J.W.：“避孕甾体药物的药理学：简述(Pharmacology of Contraceptive Steroids:A Brief Review)”,Am.f.Obstet.Gynaecol.160,1260-1264(1989)；Goldzieher,J.W.：“乙炔雌激素的药代动力学和代谢及其临床意义(Selected Aspects of thePharmacokinetics and Metabolism of Ethinyl Estrogens and their ClinicalImplications)”,Am.J.Obstet.Gynaecol,163,318-322(1990)；Huempel,M.；Taeuber,U.；Kuhn,W.；Pfeiffer,M.；Brill,K.；Heithekker,R.；Louton,T；Steinberg,B.：“在组合使用两种低剂量的口服避孕药的妇女中乙炔雌二醇、性激素结合球蛋白、类皮质激素结合球蛋白和皮质醇血清浓度的比较(Comparison of Serum Ethinyl Estradiol,Sex-Hormone-Binding Globulin,Corticoid-Binding Globulin and Cortisol Levels in Women Using Two Low-Dose Combined Oral Contraceptives)”,Hrom.Res.33,35-39(1990)；Kuhnz,W.；Louton T.；Back,D.J.；Michaelis,K：“人血清中的乙炔雌二醇的放射免疫学分析(Radioimmunological Analysis of Ethinylestradiol in HumanSerum)”,Arzneim.-Forsch./Drug Res.43(1),No.1,16-21(1993))。
在口服给药时，在从肠腔中重吸收后，活性成分通过肝脏进入生物体内。对于雌激素活性成分，该事实是特别重要的，这是因为肝脏是雌激素的目标器官，而且它们口服给药后以及相关地从肝脏通过导致肝脏中强的雌激素作用。
转运蛋白CBG、SHBG、TBG、血管紧张肽原、以及各种在血液凝块和脂蛋白的生理学中起着重要作用的因子的合成，都属于人肝脏中由雌激素调节的分泌活性。
如果天然雌激素不经过肝脏地给药于雌性生物，例如通过透皮给药，上述肝脏功能实际上保持不变。在口服给药时，治疗等价剂量的天然雌激素导致肝功能参数的显著反应：SHBG、CBG、血管紧张肽原、HDL(高密度脂蛋白)的增加。在马雌激素的混合物，即所谓的结合雌激素中，相应的雌激素肝作用比天然雌激素的作用强很多(Campbell,S.；Whitehead,M.I.“口服、经皮和皮下给药后雌激素的效力和肝细胞作用(Potency and Hepato-cellular Effects of Estrogens after Oral,Percutaneousand Subcutaneous Administration)”,International Congress on theMenopause(3rd:Ostend,Belgium 1981),Workshop 12,103-125 in TheControversial Climacteric/MTP Press Lancaster 1982，编辑Van Keep,P.A.；Utian,W.H.,Vermeulen)。乙炔雌二醇和OES仍具有更强的肝雌激素性。相对于抗促性腺性质，EE在肝脏中比口服给药的天然雌激素在雌激素活性方面强4-18倍(Campbell,S.等人，同上)。因此出现了非常不利的性质分离，这是因为所希望的全身作用(在生殖道、骨、中枢神经系统中的作用)被非所希望的肝脏作用超过。
在HRT和节育中，雌激素主要是与促孕激素联合使用，所述促孕激素例如是左炔诺孕酮、去氧孕烯、炔诺酮、甲羟孕酮醋酸酯、甲地孕酮、环丙孕酮醋酸酯、氯地孕酮、地诺孕素或者drospirenone。如果是用于节育，组合使用雌激素和促孕激素可实现抑制排卵的协同作用。组合使用雌激素和促孕激素的第二个重要方面是子宫粘膜的转化，类似于在正常周期的黄体相中生理发生的过程。
激素类型的相互作用防止了该组织中过度的雌激素作用，而该过度的作用已证实可促进子宫内膜癌的发展。另外，在中止治疗后，子宫内膜会处于一种导致“月经”出血的状态。
在HRT中，与促孕激素组合的决定性方面是抑制子宫内膜中的增殖作用。该组合的其他相互作用对于实现治疗目的是不重要的或者甚至是有问题的。在医学中还没有讨论在易感妇女中雌激素治疗的积极作用可大大地被与促孕激素的组合所破坏(Breckwoldt等人：“德语国家的绝经社会的一致性(Consensus of the Menopause Society of German-speakingCountries)”,in Menopause 6/Aesopus Verlag GmbH Basel 173-177(1993),编辑Lauritzen,C.)。抑郁情绪的发生是其中一个例子。与纯的雌激素治疗相比，组合治疗的可能负面作用是长期以来一直有争议的心血管疾病和死亡(Lobo,R.A.；Whitehead,M.：“事情太好了吗?孕激素在绝经中的应用：国际社会的一致声明(Too Much of a Good Thing？Use ofProgestogens in the Menopause:An International Consensus Statement)”,Fertility and Sterility 51,No.2,Feb.1989；Kuhl,H.：“激素节育和替代治疗：促孕激素对于心血管疾病的重要性(Hormonal Contraception andReplacement Therapy:The Importance of Gestagen for CardiovascularDiseases)”,Geburts.u.Frauenheilk 52,653-662(1992))。另一个问题是雌激素和促孕激素组合使用时对促进潜在乳腺癌的作用。在乳腺中，孕激素在孕期中的腺体结构方面发挥其作用。因此，其在该器官中作为引发有丝分裂的因子的作用被部分视为与雌激素在子宫中的作用类似(Zumoff，B.：“绝经后雌激素替代治疗时的可能乳腺癌风险的生理和内分泌研究(Biological and Endocrinological Insights into the Possible Breast CancerRisk from Menopausal Estrogen Replacement Therapy)”,Steroids 58,196-204(1993)；Said,T.K.；Conneely,O.M.；Medina,D.；O’Malley,B.W.；Lydon,J.P.：“除雌激素外，孕激素也可诱导细胞周期蛋白D1在鼠乳腺上皮细胞中的表达(Progesterone,in Addition to Estrogen,Induces CyclinD1 Expression in the Murine Mammary Epithelial Cell,in vivo)”,Endocrinology 138,No.9,p.3933(1997)；以及Schoultz,B.；Soederqvist,G.；Tani,E.；Skoog,L.：“雌性甾体对乳腺组织的作用(Effects of Female SexSteroids on Breast Tissue)”,European Journ.of Obstet.& Gynaecol.andReproductive Biol.49,p.55(1993))。
为避免上述缺陷以及促孕激素在HRT中使用时的不确定性，新的治疗方案必须针对于最小或者局部的促孕激素治疗，其中无疑仅基本需要添加促孕激素。
天然及合成雌激素的药代动力学和药效学缺点也具有主要的临床重要性。在用高剂量的雌激素进行雌激素治疗时，带有致命结果的血栓栓塞疾病是一种已知的并发症。在弱的形式时，常规雌激素在这方面的副作用效力决定了口服激素节育的方案。对于所希望的节育作用，保持每月的月经过程以及将副作用考虑进去是一个复杂的平衡作用。
在现今的技术中，用天然雌激素进行治疗非常需要个体剂量调节。相应的治疗带有很大的不确定性，而且实际上包括剂量过高和过低的风险。当使用天然雌激素(雌二醇、雌二醇戊酸酯、硫酸雌酮、所谓的结合雌激素)时，经口治疗也被证实具有非所希望的肝作用。另外还认为所给药的雌激素及其活性代谢物的非生理性剧烈波动对于实现治疗目的具有负面影响。实际上，常规的口服HRT仍落后于理论上的可能性。
激素给药的透皮HRT或者其他非胃肠道技术(植入物、注射液)避免了口服HRT时提到的一些缺陷。但是它们也有以下缺陷：它们只有在医师的帮助下才能使用(注射、植入)，或者在使用时有很多的麻烦，这使得患者放弃治疗，从而失去了HRT对健康和生活质量的有益作用。
从WO-A9501161中已知一种用于激素替代治疗的包装，其中雌激素、特别是雌二醇是与progestin一起以皮下植入物的剂型给药的，并使用子宫内释放系统来给药。此等包装的缺陷在于，在许多情况下植入物必须由医师来插入。
本发明的目的是克服已知激素替代治疗(HRT)中的缺陷。
根据本发明，上述目的是通过在激素替代治疗中间断性口服给药生物雌激素氨基磺酸酯来实现的。
根据本发明，上述目的还可通过生物雌激素氨基磺酸酯在制备用于间断性口服给药来进行激素替代治疗的药物中的应用实现。
根据本发明优选的是，生物雌激素氨基磺酸酯是雌酮氨基磺酸酯、雌二醇氨基磺酸酯、雌三醇氨基磺酸酯或者雌酮、雌二醇或雌三醇的N-酰基氨基磺酸酯，其中在酰基链中最多有7个碳原子，或者两种或更多种上述活性成分的组合。特别优选的是氨基磺酸酯的N-乙酰基和N-丙酰基衍生物。
根据本发明优选的是，每次给药的间隔为2-40天。
有利的是，在使用根据本发明的雌激素氨基磺酸酯或其N-酰基衍生物时，还给药至少一种促孕激素。
在此情况下，根据本发明优选的促孕激素是左炔诺孕酮、去氧孕烯、炔诺酮、甲羟孕酮醋酸酯、甲地孕酮、环丙孕酮醋酸酯、氯地孕酮、地诺孕素、drospirenone、或者两种或更多种上述活性成分的组合。
在此情况下，根据本发明特别优选的是，以植入剂或子宫内释放系统(IUD)或者上述给药形式的组合连续地给药促孕激素。
在卵巢切除鼠中，在用雌二醇氨基磺酸酯治疗后，观察到强的口服雌激素作用。与等摩尔剂量的雌二醇相比，在给药雌二醇氨基磺酸酯(J995)后注意到更高和更长时间的雌二醇和雌酮血浓。这些释放过程在24小时后终止。即使在非常高剂量的J995时也没有导致雌激素作用的延长。
现已令人惊奇地发现，上述激素从氨基磺酸酯前药中的释放在人中要比在鼠中慢得多。
雌激素释放和激素作用的持续时间可通过剂量水平来影响，而且足以令人惊奇地发现没有注意到过多的活性成分水平或作用。
在给药一次后4周时还测量了药效学相关血浓。
每日用低剂量(100μg的J995/天)治疗，可增强完全均匀的活性成分浓度(雌二醇、雌酮)，而且可证实它们的生理相关性。
令人惊奇地发现，在口服雌二醇戊酸酯或雌二醇氨基磺酸酯后在妇女血液中产生可比的雌酮和雌二醇浓度时，雌二醇氨基磺酸酯产生的硫酸雌酮约低10倍。因为怀疑该雌激素代谢物可促进潜在乳腺癌的生长，所以与常规的口服HRT相比，观察到低浓度的硫酸雌酮是非常有利的。对于硫酸雌酮的增加，雌二醇氨基磺酸酯和透皮治疗系统可以媲美。这被认为是口服治疗可能性的一个重大改进。
与现有技术相比，本发明有许多优点。本发明在常规HRT的所有有问题的领域中改善了HRT的常规策略。
增加了顺应性。根据本发明证实是一种易于口服给药的HRT，或者通过选择间断性治疗得到改进，例如替代每日治疗可以每周或每月的间隔服用。
使用本发明还大大提高了药效学参数。雌二醇或雌酮从氨基磺酸酯前药中的释放效果是产生了意料之外的用治疗剂量时的肝雌激素作用。这与常规口服HRT相比是一个重要的进步。
硫酸雌酮的浓度也远低于常规口服HRT的浓度。硫酸雌酮被高度的硫酸酯酶活性从(潜在的)乳腺癌上断裂。常规口服HRT存在促进作用的危险。这被本发明降低。
对于药代动力学，根据本发明的应用也有相当大的优势。根据本发明，在人中从氨基磺酸酯前药中缓慢释放，由此可在血液中达到非常均匀的、精确定量浓度的天然雌激素。
天然雌激素的缓慢释放以及根据本发明给药的雌二醇氨基磺酸酯的甾体部分的高口服生物利用度，使得可以更大的间隔使用。
根据本发明可通过给药量来控制激素作用的持续时间。非常低的剂量(20-300μg)最佳的是以1-3天为间隔进行治疗；中等剂量(0.5-5.0mg/天)根据本发明合适的是以5-10天为间隔进行治疗；而高剂量(2.0-20mg/天)根据本发明合适的是以20-40天为间隔进行治疗。
与其他促孕激素组合时的治疗的顺应性也大大提高。根据本发明的HRT通过IUD或者植入剂形式的促孕激素治疗的接受而得到改善，所述IUD或者植入剂在通过医师一次性引入后在长的时间内连续地释放促孕激素活性成分。因此根据本发明可维持间断性雌激素治疗的便利性优点。与常规雌激素治疗相结合，不能达到相应的优点。
根据本发明用促孕激素治疗还提高了药效学参数。HRT的有利雌激素作用没有被低的全身物质释放(植入剂)或者活性成分在子宫内释放的限制损坏。全身性促孕激素作用所产生的问题被降低至最小。
生物雌激素的氨基磺酸酯及其N-酰基衍生物在本领域中是已知的。这些化合物的制备可根据本领域中已知的合成方法由生物雌激素来进行。在此情况下，游离OH基团或者其他反应性基团部分可任选地带有保护基，这些保护基可在合成完成后再断裂。在制备氨基磺酸酯的N-酰基衍生物时，在合成时使用相应的N-酰基化氨基磺酸衍生物。
制备对于根据本发明的应用而言必须的药物组合物对于本领域技术人员是已知的。其相应于制备口服激素避孕药的方法。
根据合适剂量所希望的给药剂型，本发明的药物是根据已知的方法用常规使用的固体或液体载体或稀释剂以及常规使用的制药辅剂来制备的。优选的制剂是适合口服给药的分配剂型。此等分配剂型例如是片剂、薄膜片、包衣片、胶囊、丸剂、粉末、溶液或混悬液或者缓释剂型。
相应的片剂可通过例如混合活性成分和以下的已知辅剂来得到：例如惰性稀释剂，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉或明胶；润滑剂，如硬脂酸镁或滑石；和/或实现缓释作用的物质，如羧基聚亚甲基、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙烯乙酸酯。片剂还可包含多个层。
因此，用片剂包衣中常规使用的物质包衣类似于片剂制备的芯，由此可制各包衣片，所述用于包衣的物质例如是聚乙烯吡咯烷酮或紫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或蔗糖。在此情况下，包衣片的壳也可由多个层组成，其中可使用在片剂中提到的辅剂。
制备用于给药促孕激素的植入剂或子宫内释放系统(IUD)对于本领域技术人员也是已知的。
以下实施例用于解释本发明。
在以下实施例中，测定雌激素的血浓是用本领域已知的有效方法来进行的。
实施例1在绝经后妇女中雌二醇戊酸酯和雌二醇氨基磺酸酯相对于所诱导的硫酸雌酮浓度(图1)
在一次性口服给药2mg的雌二醇戊酸酯(EV)或2mg的雌二醇氨基磺酸酯后，硫酸雌酮的血浓增加。该增加在EV时更强，但结束得也更快，使得在给药后48小时，给药雌二醇氨基磺酸酯后的硫酸雌酮浓度高于EV后的。实施例2在绝经后妇女中雌二醇戊酸酯和雌二醇氨基磺酸酯相对于所诱导的雌酮浓度(图2)
在一次性口服给药2mg的雌二醇戊酸酯(EV)或2mg的雌二醇氨基磺酸酯后，雌酮的血浓增加。在EV时，该增加开始时非常强，但结束得也快。在给药后的最初24小时，给药雌二醇氨基磺酸酯后的雌酮浓度高于给药EV后的浓度。该增加持续较长时间。
实施例3在绝经后妇女中雌二醇戊酸酯和雌二醇氨基磺酸酯相对于所诱导的雌二醇浓度(图3)
在一次性口服给药2mg的雌二醇戊酸酯(EV)或2mg的雌二醇氨基磺酸酯后，雌二醇血浓增加。在EV时，该增加较弱，而且结束得也更快。即使在治疗1周后，雌二醇血浓仍明显超过起始值。
实施例4口服使用雌二醇戊酸酯和雌二醇氨基磺酸酯产生雌酮和雌二醇的机制(图4)
EV在血液中产生硫酸雌酮“池”。由后者通过水解释放雌酮，其中一小部分又代谢为雌二醇。与EV相比在给药雌二醇硫酸酯后产生非常低浓度的雌激素硫酸酯，但给药雌二醇氨基磺酸酯后总共释放更高(曲线下的面积)的雌酮，这都证实氨基磺酸酯直接转化为治疗相关的雌激素雌酮和雌二醇。硫酸雌酮在此情况下仅是由氨基磺酸酯所产生的雌激素的主要代谢物。
实施例5在绝经后妇女中硫酸雌酮浓度升高所反映的雌激素由雌二醇氨基磺酸酯中释放的持续时间(图5)
三位绝经后妇女的平均硫酸雌酮浓度表明与初始值相比，在一次性给药2mg后，在600小时的时间内都有明显的增加。
实施例6在绝经后妇女中在每日非常低的剂量时通过硫酸雌酮浓度升高反映的雌激素从雌二醇氨基磺酸酯的释放(图6)
图6表明了在每日给药0.1mg的雌二醇氨基磺酸酯时的硫酸雌酮浓度。在开始治疗后的最初24小时中，没有测量到明显的增加。在治疗结束时，则有明显的增加。14次给药在血浆中产生可检测的硫酸雌酮浓度增加，而且即使6天后也不消失。还平行测量到雌酮血浓的相关升高。在治疗结束时，相对于初始值，对子宫内膜有相当大的生长作用。
Claims (7)
1、生物雌激素氨基磺酸酯在间断性口服给药进行激素替代治疗中的应用。
2、生物雌激素氨基磺酸酯在制备用于间断性口服给药来进行激素替代治疗的药物中的应用。
3、如权利要求1或2所述的生物雌激素氨基磺酸酯的应用，其特征在于，生物雌激素氨基磺酸酯是雌酮氨基磺酸酯、雌二醇氨基磺酸酯、雌三醇氨基磺酸酯或者雌酮、雌二醇或雌三醇的N-酰基氨基磺酸酯，其中在酰基链中最多有7个碳原子，或者两种或更多种上述活性成分的组合。
4、如任一前述权利要求所述的生物雌激素氨基磺酸酯的应用，其特征在于，每次给药的间隔为2-40天。
5、如任一前述权利要求所述的生物雌激素氨基磺酸酯的应用，其特征在于，还给药至少一种促孕激素。
6、如权利要求5所述的生物雌激素氨基磺酸酯的应用，其特征在于，所述促孕激素是左炔诺孕酮、去氧孕烯、炔诺酮、甲羟孕酮醋酸酯、甲地孕酮、环丙孕酮醋酸酯、氯地孕酮、地诺孕素、drospirenone、或者两种或更多种上述活性成分的组合。
7、如权利要求5或6所述的生物雌激素氨基磺酸酯的应用，其特征在于，以植入剂或子宫内释放系统(IUD)或者上述给药形式的组合连续地给药促孕激素。
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