SE445458B - Komposition innehallande en progestational steroid i d-serien och en ostrogen - Google Patents
Komposition innehallande en progestational steroid i d-serien och en ostrogenInfo
- Publication number
- SE445458B SE445458B SE7910336A SE7910336A SE445458B SE 445458 B SE445458 B SE 445458B SE 7910336 A SE7910336 A SE 7910336A SE 7910336 A SE7910336 A SE 7910336A SE 445458 B SE445458 B SE 445458B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- estrogen
- ethyl
- series
- gon
- ethynyl
- Prior art date
Links
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 title claims description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title claims description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 7
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 claims 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- RDCUCMDUDZPOOV-UHFFFAOYSA-N 3-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(3-methoxy-3-methylbutyl)-6-n-(4-piperazin-1-ylphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3,6-diamine Chemical compound C12=CN=C(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCNCC3)N=C2N(CCC(C)(C)OC)N=C1NC1=C(C)C=CC=C1C RDCUCMDUDZPOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZFUFKLPCCYROA-VMXHOPILSA-N N-[(8S,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-ylidene]hydroxylamine Chemical compound N(O)=C1C=C2CC[C@@H]3[C@H](CC[C@@]4(CCC[C@H]43)C)[C@]2(CC1)C KZFUFKLPCCYROA-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- -1 ethynyl-gon-3,5 (10) -diene Chemical compound 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- RAFYDKXYXRZODZ-UHFFFAOYSA-N octanoyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCC RAFYDKXYXRZODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZUUYSISTUNDW-VAFBSOEGSA-N quinestrol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@]4(O)C#C)C)CC2=CC=3OC1CCCC1 PWZUUYSISTUNDW-VAFBSOEGSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Fertilizers (AREA)
Description
15 20 ZS 7910336-2 z (företrädesvis cirka 0,1 - cirka 0,5 mg/kg och dygn) och post- koitalt i doser om cirka 10 - cirka 20 mg/kg och dygn.
Föreliggande komposition kännetecknas av en sådan progesta- tional steroid i D-serien med formeln: .on R !---C;aCH (I) HO! vari R betecknar alkanoyl med 2-10 kolatomer och K betecknar metyl eller etyl, och en östrogen vald från gruppen som består av etínyl- östradiol, mestranol, T74-etinylöstradíol-3-cyklopentyleter, IZG- östradiol samt konjugerade östrogena hormon, varvid viktförhållan- det progestational steroid till östrogen är 10:3 - Z0:3.
Kombinationen av en östrogen förening och en progestational steorid leder ofta till mer effektiv reglering av menstruations- cykeln genom minskning av tillfälliga biverkningar, såsom blödning och nedfläckning, som ofta är förbunden med progestiner. Den östro- gena och progestationala steroíden kan användas i mängder från cirka 0,050 mg progestational steroíd och från cirka 0,015 mg östro- gen till cirka 0,50 mg progestational steroid och_ti1l cirka 0,075 mg östrogen. Lämpligt förhållande är cirka 0,125 mg progestin till gcirka 0,035 mg östrogen.
Medan det förväntades, att de aktiva D-isomererna skulle vara cirka tvâ gånger så kraftiga som deras respektive racemat, har det överraskande visat sig att D-isomererna ar cirka tio gånger så star- ka som deras motsvarande racemat. Detta överraskande och oväntade hopp i potens antydes eller förutsäges på intet sätt genom aktivite- ten av de kända föreningarna.
Föreliggande föreningar kan framställas genom reaktion av en 3-keton i D-serien med formeln: I R -'-CEECH (II) 10 15 20 25 3 7910336-2 vari R och R' har angiven betydelse, med en hydroxylaminhydrohalid, såsom hydroxylaminhydroklorid och liknande, i närvaro av en bas, såsom pyridin, vattenhaltig natriumhydroxid, vattenhaltigt natrium- acetat och liknande, för bildning av motsvarande 3-oxim i D-serien med formeln (I). 3-ketonerna i D-serien med formeln (II) kan framställas genom reaktion av en förening i D-serien med formeln: 'on ---cszcn (III) vari R' har angiven betydelse, med en lämplig syraanhydrid, såsom ättiksyraanhydrid, propionsyraanhydrid, smörsyraanhydrid, kaprylsyra- anhydrid och liknande, för bildning av en diester i D-serien med formeln: ,OR R vilken därefter överföres till monoesterketon i D-serien med formeln (II) genom behandling med en lämplig bas, såsom en alkalimetallhydr- Denna framställning av föreningen (II) beskrivas för DL-före- Utgångsmaterialen med oxid. ningar i den franskae patentskríften 5529M. formeln (III) i D-serien är i allmänhet kända eller kan framställas genom i och för sig kända metoder.
Uppfinningen åskådliggöres i följande exempel.
Exempel 1. D-l7ß-acetoxi-133-etyl-lïxeetynyl-gon-H-en-3-on-oxim En lösning av U,5 g D-lW3-acetoxi-l3ß-etyl-l7Q$etynyl-gon-U- en-3-on i 15 ml pyridin och 2,0 g hydroxylaminhydroklorid uppvärmes på ett ångbad i H5 min. Den kyles därefter och hälles i en stor mängd isvatten, varefter den fasta substans, som på så sätt fram- ställts, frånfiltreras och lufttorkas. Omkrístallísation ur metyl- enklorid-etanol ger D-176-acetoxi-l3ß-etyl-l¶Zëetynyl-gon-N-en-oxim, smäicpunkt 214-218°G; Gräs = +41°.
På liknande sätt, varvid en ekvivalent mängd lämpligt substi- tuerat utgångsmaterial användes i stället för D-l7ß~acetoxi-l3ß- etyl-lW2?etynyl-gon-U-en-3-on framställes: 10 15 20 UI UI JO Exemoel U. 7910536-2 4 D-lfiß-kaproyloxi-lšß-etyl-l70-etynyl-gon-U-en-3~on-oxim; D-173-dekanoyloxí-lïaßetynyl-19-norandrost-U-en-3-on-oxim; D-lfikßetynyl-l7ß-propionyloxi-l9-norandrost-U-en-3-on-oxim.
Exemnel 2. D-3,l¶3-diacetoxi-lšß-etyl-lW¥-etynyl-gon-3,5(l0)~dien En blandning av 1,0 g D-l}ß-etyl-lfikßetynyl-gon-4-en-l¶3-ol- -3-on, 16 ml ättiksyraanhydrid, H ml acetylklorid och 0,4 ml pyridin uppvärmes under återflödeskokning i 3 h, varefter lösningsmedlen av- lägsnas genom avdrivníng under vakuum. Den erhållna återstoden lö- ses i bensen och lösningen tvättas med vatten och saltlösning samt torkas. Bensen avlägsnas och vid triturering med eter i ett isbad erhålles kristaller av D-3,175-diacetoxi-l3ß-etyl-l7Q$etynyl-gon-3,5 (10)-dien; smältpunku inn-15o°c.
Under användning av ekvivalenta mängder av en lämpligt substi- tuerad alkohol och en lämplig syraanhydrid i stället för D-l3ß-etyl- -lfikßetynyl-gon-4-en-l¶k=ol-3-on och ättiksyraanhydrid framställes på liknande sätt: D-3,l¶3-dikaproyloxi-133-etyl-l7Qßetynyl-gon-3,5(10)-dien; D-3,l¶@-didekanoyloxi-1WQ-etynyl-19-norandrost-3,5(10)-dien; D-3,lflš-dipropíonyloxi-l7«=etynyl-l9-norandrost-3,5(10)-dien.
Exempel 3. D-175-acetoxi-136-etyl-lWR=etynyl-gon-ü-en-3-on Till en lösning av 0,35 g D-3,l¶$-diacetoxi-113-etyl-l7&=ety- nyl-gon-5,5(l0)~dien i 60 ml metanol och 10 ml tetrahydrofuran sät- tes 10 ml av en 2-procentig metanollösning av kaliumhydroxid. Efter tillsatsen omröres blandningen i l h vid 0°C under kvävgasatmosfär, varefter den hälles i D00 ml saltlösning och neutraliseras med 10- procentig saltsyra. Efter isolering av denna produkt i eter erhål- les önskad D-lflš-acetoxi-läß-etyl-l7Q?etynyl-gon-ü-en-3-on; smält- punkc 162-164°c. 1 Under användning av en ekvívalent mängd av en lämpligt substi- tuerad dien í stället för D-3,l7ß-diacetoxi-l3ß-etyl-l7Q=etynyl- -gon~3,5(l0)-dien erhålles på liknande sätt: D-17ß-kaproyloxi-l3ß-etyl-l7&°etynyl-gon-U-en-3-on; D-l7ß-dekanoyloxi-lWR@etynyl-l9-norandrost-4-en-3-on; D-l7RLetynyl-l¶$-propionydoxí-l9-norandrost-U-en-3-on.
Den fruktbarhetsförhindrande verkan av föreliggande fö- reningar bestämmes genom följande provning: I varje fall utgöres provningsmaterialet av D-IWS-acetoxi-l36-ety1-1¶q=etyny1-g°n-4-en- -3-on-oxim.
A. Ovulationsförhindrande verkan hos råttor Vaginalsmet uttogs dagligen från vuxna honråttor för pâvisande 10 15 20 25 30 35 40 s 7910336-2 av normal Å dygns östruscykel. Utvalda råttor under östrus behand- lades med provningsmaterialet, som administrerades intragastrinalt i 0,5 ml sesamolja och återigen följande dag, när djuren var i pro- Djuren dödades nästa dag, vid vilken tidpunkt de normalt Ãggledarna spolades Spollösningarna un- östrus. skulle ha ägg i äggledarens proximalsegment. var för sig med saltlösning på ett objektglas. dersöktes med ett binokulärt míkroskop; om ägg var närvarande an- tecknades dess tillstånd och antal.
Provningsmaterialet hade ovulationsförhindrande egenskaper hos råttor i så låga doser som 0,5 mg/kg, när det tillfördes oralt under två dygn före den förväntade ägglossningen. Fem råttor provades vid varje doseringsnivå och icke något ägg upptäcktes i äggledarspollös- ningarna efter behandling med en dos om minst 0,5 mg/kg. Vid 0,25 mg/kg nade U av 5 behandlade råttor normala ägg i reproduktionsor- ganet. Den femte råttan lyckades icke ovulera (tabell l).
Tabell l Dos; mg/kg Behandlat antal Antal ovulerade och dygn ' 0 5 M 0,25 5 N 0,5 5 0 1,0 5 0 För jämförelse erfordrar användningen av DL-l¶3-acetoxi-l3ß- etyl-176-etynyl-gon-4-en-3-on-oxim såsom provningsmaterial tillför- sel av minst 5,0 mg/kg för uppnâende av någon signifikant ovulations- förhindrande verkan - tio gånger så mycket som D-isomeren (tabell 1A).
Tabell 1A Dos, mg/kg Behandlat antal Antal ovulerade och dygn 1,0 5 5,0 5 2 1o,o 5 ' B. Avbrytande av tidig dräktighet hos råttor Vuxna honråttor undersöktes dagligen genom vaginalcytologi.
De djur, som uppvisade proöstrussekret, sammanbodde över natten med fertila hanrättor (l hanràtta/l honråtta) och undersöktes följande morgon genom vaginalcytologi och närvaro på sperma i vaginalspollös- ningar. Det dygn då sperma iakttogs i vaginalspollösningarna ansågs vara dygn l i dräktigheten. Provningsnaterialet tillfördes genom tillsats i sesamolja på dygn l-6 av dräktigheten och råttorna dödades 10 15 20 25 7910356-2 6 på dygn lU för undersökning av livmoderinnehâllet.
När vuxna råttor behandlades oralt med provningsmaterialet un- der dräktighetens första 6 dygn, förhíndrades ímplantation. Denna effekt inträdde vid doser om 10-20 mg/kg. Fruktbarhetsinhiberingen var fullständig vid 10 mg/kg, då ehuru l-7 r ttor visade tecken på implantation, det endast skedde en nidation och den var resorberande (tabell 2).
Tabell 2 Dos, mg/kg Behandlat Antal med Antal im lantat och dygn antal imnlantat normala resoršerade 0 5 5 65 _ 8 5 7 5 hz 8 10 7 ' l 0 l 20 7 O - - Såsom jämförelse är administrering av 10,0 mg/kg DL-lW@-acet- oxi-l3ß-etyl-l7aéetyny1-gon-U-en-3-on-oxim, såsom provningsmaterial, icke verksamt vid inhibering av fruktbarhet_(tabell 2A).
Tabell 2A Dos, mg/kg Behandlat Antal med Antal imnlantat. och dygn antal implantat noFñšïš__ïÉš5ïÉÉFade 1,0 5 M 61 0 5,0 5 5 37 0 10,0 5 5 62 »o Det måste betonas, att det använda provningsmaterialet är åt- minstone tio gånger aktivare än dess racemat vid förhindrande av ovulation hos råttor. Provningsmaterialet är dessutom effektivt vid avbrytandet av tidig dräktighet hos råttor i doser, vid vilka racematet är helt overksamt för detta ändamål. Dessa oväntade resul- tat ër exempel på användbarheten av föreliggande uppfinning.
Exemgel 5. blandning av: En komposition enligt uppfinningen framställes genom etynylöstradíol 0,035 mg 17QFetynyl-1Zß-acetoxí-19-nor- 0,250 mg androst-4-en-3-on-oxím laktos 84,754 mg stärkelse 10,0 mg povidon 4,0 mg magnesiumstcarat 0,5 mg färgämne 0,461 mg
Claims (1)
1. 7910336-2 7 Egggggggav Kompoeition för användning vid undertryckandet av fer- tilitet, k ä n n e t e c k n a d av en progestational eteroid i D-serien med formeln: RI ....C55CH HON vari R betecknar alkanoyl med 2-10 kolatomer och R' betecknar metyl eller etyl, och en östrogen vald från gruppen som består av etinylöetradiol, meetrenol,170Fetinylöetradio1-3-cyklopen- tyleter, 138-öetradiol samt konjugerade östrogen: hormon, var- vid viktförhàllandet progeetational eteroid till östrogen är 10:3 - 20:3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59896675A | 1975-07-24 | 1975-07-24 | |
| US05/652,000 US4027019A (en) | 1975-07-24 | 1976-01-23 | 3-Oximes of D-17α-ethynyl-19-nortestosterone esters and method |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7910336L SE7910336L (sv) | 1979-12-14 |
| SE445458B true SE445458B (sv) | 1986-06-23 |
Family
ID=27083202
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7608407A SE421800B (sv) | 1975-07-24 | 1976-07-23 | 3-oxim av d-17alfa-etynyl-19-nortestosteronacetat till anvendning for undertryckande av fruktbarhet |
| SE7910336A SE445458B (sv) | 1975-07-24 | 1979-12-14 | Komposition innehallande en progestational steroid i d-serien och en ostrogen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7608407A SE421800B (sv) | 1975-07-24 | 1976-07-23 | 3-oxim av d-17alfa-etynyl-19-nortestosteronacetat till anvendning for undertryckande av fruktbarhet |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4027019A (sv) |
| JP (1) | JPS5214760A (sv) |
| AT (1) | AT350748B (sv) |
| AU (1) | AU501808B2 (sv) |
| CA (1) | CA1072948A (sv) |
| CH (1) | CH599249A5 (sv) |
| DE (2) | DE2633210C2 (sv) |
| DK (1) | DK145610C (sv) |
| ES (1) | ES450108A1 (sv) |
| FI (1) | FI55036C (sv) |
| FR (1) | FR2318645A1 (sv) |
| GB (1) | GB1557197A (sv) |
| IE (1) | IE43581B1 (sv) |
| IL (1) | IL50103A (sv) |
| MX (1) | MX3417E (sv) |
| NL (1) | NL192206C (sv) |
| NO (1) | NO143350C (sv) |
| NZ (1) | NZ181130A (sv) |
| PH (1) | PH12003A (sv) |
| PT (1) | PT65402B (sv) |
| SE (2) | SE421800B (sv) |
| YU (1) | YU39968B (sv) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4507290A (en) * | 1981-04-07 | 1985-03-26 | World Health Organization | Esters of 17 α-ethynyl 19-nor-testosterone and 17 α-ethynyl-18-homo-19-nor-testosterone and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB8313921D0 (en) * | 1983-05-19 | 1983-06-22 | World Health Org | Contraceptive compositions |
| AU3257993A (en) * | 1991-12-22 | 1993-07-28 | Schering Aktiengesellschaft | 3-methylsulphonylhydrazono and 3-oxyimino steroids, a method of preparing them, pharmaceutical preparations containing them and their use in the preparation of drugs |
| US7459445B2 (en) * | 2000-03-10 | 2008-12-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same |
| US6855703B1 (en) | 2000-03-10 | 2005-02-15 | Endeavor Pharmaceuticals | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds |
| US7989436B2 (en) | 2003-07-23 | 2011-08-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same |
| US6660726B2 (en) | 2000-03-10 | 2003-12-09 | Endeavor Pharmaceuticals | Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same |
| JP2004522754A (ja) * | 2001-02-02 | 2004-07-29 | ファルマシア・コーポレーション | 月経困難症の治療および予防のための組み合わせ治療としてシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤および性ステロイドを使用する方法 |
| US6992075B2 (en) * | 2003-04-04 | 2006-01-31 | Barr Laboratories, Inc. | C(14) estrogenic compounds |
| EP1622623A4 (en) * | 2003-04-11 | 2009-03-18 | Barr Lab Inc | METHOD FOR THE ADMINISTRATION OF ESTROGENIC AND TESTED |
| AR039733A1 (es) * | 2003-06-25 | 2005-03-09 | Gador Sa | Proceso para la obtencion de norelgestromin en distintas relaciones de los isomeros e y z |
| HUP0301982A2 (hu) * | 2003-06-30 | 2005-04-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú d-(17alfa)-13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-pregn-4-én-20-in-3-on-oxim előállítására |
| US7576226B2 (en) * | 2003-06-30 | 2009-08-18 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Process of making isomers of norelgestromin and methods using the same |
| HUP0301981A2 (hu) * | 2003-06-30 | 2005-04-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Tiszta d-(17alfa)-13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-pregn-4-én-20-in-3-on-3E- és 3Z-oxim izomerek, valamint eljárás az izomer keverékek és a tiszta izomerek előállítására |
| AU2005272647A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-02-23 | Sicor, Inc. | Process for the preparation of 3-oximino steroids |
| US20060183724A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-17 | Diliberti Charles E | Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1493161B2 (de) * | 1951-01-28 | 1973-08-30 | 17alpha-aethinyl-18-methyl-19nortestosteronester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltendes mittel | |
| US3780073A (en) * | 1966-07-06 | 1973-12-18 | Ortho Pharma Corp | 3-oximes of 19-nortestosterone esters |
| US3532689A (en) * | 1967-04-20 | 1970-10-06 | Ortho Pharma Corp | 3-oxime and 3-oxime esters of 19-nortestosterone |
| NL7306609A (sv) * | 1972-05-26 | 1973-11-28 | ||
| US3912768A (en) * | 1972-09-26 | 1975-10-14 | Warner Lambert Co | Norethindrone O-alkyloximes |
-
1976
- 1976-01-23 US US05/652,000 patent/US4027019A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-11 NZ NZ181130A patent/NZ181130A/en unknown
- 1976-06-14 FR FR7617973A patent/FR2318645A1/fr active Granted
- 1976-06-14 PH PH18572A patent/PH12003A/en unknown
- 1976-06-15 GB GB24769/76A patent/GB1557197A/en not_active Expired
- 1976-06-28 AU AU15357/76A patent/AU501808B2/en not_active Expired
- 1976-07-06 CA CA256,343A patent/CA1072948A/en not_active Expired
- 1976-07-13 YU YU1733/76A patent/YU39968B/xx unknown
- 1976-07-22 IL IL50103A patent/IL50103A/xx unknown
- 1976-07-22 CH CH940376A patent/CH599249A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-22 MX MX001792U patent/MX3417E/es unknown
- 1976-07-22 JP JP51086661A patent/JPS5214760A/ja active Granted
- 1976-07-23 DE DE2633210A patent/DE2633210C2/de not_active Expired
- 1976-07-23 DK DK335876A patent/DK145610C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-07-23 IE IE1636/76A patent/IE43581B1/en unknown
- 1976-07-23 FI FI762116A patent/FI55036C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-23 ES ES450108A patent/ES450108A1/es not_active Expired
- 1976-07-23 DE DE2661002A patent/DE2661002C2/de not_active Expired
- 1976-07-23 NO NO762583A patent/NO143350C/no unknown
- 1976-07-23 AT AT543976A patent/AT350748B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-23 SE SE7608407A patent/SE421800B/sv not_active IP Right Cessation
- 1976-07-23 PT PT65402A patent/PT65402B/pt unknown
- 1976-07-23 NL NL7608210A patent/NL192206C/nl not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-12-14 SE SE7910336A patent/SE445458B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6608074B2 (en) | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein | |
| SE445458B (sv) | Komposition innehallande en progestational steroid i d-serien och en ostrogen | |
| US3159543A (en) | 3-cyclopentyl and cyclopentenyl ethers of estrone and derivatives thereof | |
| NO145198B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 1,2-benzisotia-zolinon-3 | |
| EP0318490B1 (de) | 14,17-g(b)-ETHANO-14-g(b)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE | |
| Crabbe et al. | Chemical synthesis and bioassay of anordrin and dinordrin I and II | |
| US3764596A (en) | 17-dihydrofuranyl-substituted steroids | |
| US4252800A (en) | 7α-methylnorethindrone enanthate and its use in long term suppression of fertility in female mammals | |
| Drill | History of the first oral contraceptive | |
| US3629304A (en) | 17alpha-alkynyl - 11beta 13beta - dialkylgona-1 3 5 (10)-triene - 3 17beta-diol 3-cycloalkyl ethers compositions and method | |
| US3966926A (en) | Composition of a steroidal[2,3-d]-isoxazole and method of use thereof | |
| US3313702A (en) | Estrogenic compositions comprising 17alpha-ethynyl-deta1, 3, 5(10)-estratriene-3, 11beta, 17beta-triol | |
| Gardner et al. | New contraceptive agents with high activity in rats | |
| HRP940806A2 (en) | 3-oximes of d-17 alpha-ethynyl-19-nortestosterone esters and process for their production | |
| US3463797A (en) | Substituted - 17alpha - buta - 1',3'-diynyl-17beta-hydroxy(17beta-alkoxy)-steroids and process for preparation thereof | |
| US3240671A (en) | Therapeutic composition containing the 3-cyclopentyl enol ether of 17alpha-acetoxy progesterone and method of using the same | |
| US3354151A (en) | Method of preparing 1beta-methyl-2, 3alpha-methylene-steroids | |
| US3370071A (en) | 3-keto-13beta-alkyl-17beta-acetyl-gona-4, 9-dienes and process | |
| US3442919A (en) | 17alpha - alka - 1',3' - diynyl - steroidal-4,9(10)-dien-3-ones | |
| US3816406A (en) | O-aryl oximes of 3-keto steroids | |
| US4308265A (en) | 7α-Methylnorethindrone enanthate and its use in long term suppression of fertility in female mammals | |
| KR840000120B1 (ko) | 7α-메틸놀에틴드론 에난세이트의 제조방법 | |
| US3840568A (en) | Estratriene derivatives | |
| US3719670A (en) | Substituted carbinol derivatives | |
| PL101800B1 (pl) | A process of producing 3-oximes of d-17-alpha-ethynyl-19-nortestosterone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7910336-2 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7910336-2 Format of ref document f/p: F |