SE445458B - Komposition innehallande en progestational steroid i d-serien och en ostrogen - Google Patents

Description

15 20 ZS 7910336-2 z (företrädesvis cirka 0,1 - cirka 0,5 mg/kg och dygn) och post- koitalt i doser om cirka 10 - cirka 20 mg/kg och dygn.

Föreliggande komposition kännetecknas av en sådan progesta- tional steroid i D-serien med formeln: .on R !---C;aCH (I) HO! vari R betecknar alkanoyl med 2-10 kolatomer och K betecknar metyl eller etyl, och en östrogen vald från gruppen som består av etínyl- östradiol, mestranol, T74-etinylöstradíol-3-cyklopentyleter, IZG- östradiol samt konjugerade östrogena hormon, varvid viktförhållan- det progestational steroid till östrogen är 10:3 - Z0:3.

Kombinationen av en östrogen förening och en progestational steorid leder ofta till mer effektiv reglering av menstruations- cykeln genom minskning av tillfälliga biverkningar, såsom blödning och nedfläckning, som ofta är förbunden med progestiner. Den östro- gena och progestationala steroíden kan användas i mängder från cirka 0,050 mg progestational steroíd och från cirka 0,015 mg östro- gen till cirka 0,50 mg progestational steroid och_ti1l cirka 0,075 mg östrogen. Lämpligt förhållande är cirka 0,125 mg progestin till gcirka 0,035 mg östrogen.

Medan det förväntades, att de aktiva D-isomererna skulle vara cirka tvâ gånger så kraftiga som deras respektive racemat, har det överraskande visat sig att D-isomererna ar cirka tio gånger så star- ka som deras motsvarande racemat. Detta överraskande och oväntade hopp i potens antydes eller förutsäges på intet sätt genom aktivite- ten av de kända föreningarna.

Föreliggande föreningar kan framställas genom reaktion av en 3-keton i D-serien med formeln: I R -'-CEECH (II) 10 15 20 25 3 7910336-2 vari R och R' har angiven betydelse, med en hydroxylaminhydrohalid, såsom hydroxylaminhydroklorid och liknande, i närvaro av en bas, såsom pyridin, vattenhaltig natriumhydroxid, vattenhaltigt natrium- acetat och liknande, för bildning av motsvarande 3-oxim i D-serien med formeln (I). 3-ketonerna i D-serien med formeln (II) kan framställas genom reaktion av en förening i D-serien med formeln: 'on ---cszcn (III) vari R' har angiven betydelse, med en lämplig syraanhydrid, såsom ättiksyraanhydrid, propionsyraanhydrid, smörsyraanhydrid, kaprylsyra- anhydrid och liknande, för bildning av en diester i D-serien med formeln: ,OR R vilken därefter överföres till monoesterketon i D-serien med formeln (II) genom behandling med en lämplig bas, såsom en alkalimetallhydr- Denna framställning av föreningen (II) beskrivas för DL-före- Utgångsmaterialen med oxid. ningar i den franskae patentskríften 5529M. formeln (III) i D-serien är i allmänhet kända eller kan framställas genom i och för sig kända metoder.

Uppfinningen åskådliggöres i följande exempel.

Exempel 1. D-l7ß-acetoxi-133-etyl-lïxeetynyl-gon-H-en-3-on-oxim En lösning av U,5 g D-lW3-acetoxi-l3ß-etyl-l7Q$etynyl-gon-U- en-3-on i 15 ml pyridin och 2,0 g hydroxylaminhydroklorid uppvärmes på ett ångbad i H5 min. Den kyles därefter och hälles i en stor mängd isvatten, varefter den fasta substans, som på så sätt fram- ställts, frånfiltreras och lufttorkas. Omkrístallísation ur metyl- enklorid-etanol ger D-176-acetoxi-l3ß-etyl-l¶Zëetynyl-gon-N-en-oxim, smäicpunkt 214-218°G; Gräs = +41°.

På liknande sätt, varvid en ekvivalent mängd lämpligt substi- tuerat utgångsmaterial användes i stället för D-l7ß~acetoxi-l3ß- etyl-lW2?etynyl-gon-U-en-3-on framställes: 10 15 20 UI UI JO Exemoel U. 7910536-2 4 D-lfiß-kaproyloxi-lšß-etyl-l70-etynyl-gon-U-en-3~on-oxim; D-173-dekanoyloxí-lïaßetynyl-19-norandrost-U-en-3-on-oxim; D-lfikßetynyl-l7ß-propionyloxi-l9-norandrost-U-en-3-on-oxim.

Exemnel 2. D-3,l¶3-diacetoxi-lšß-etyl-lW¥-etynyl-gon-3,5(l0)~dien En blandning av 1,0 g D-l}ß-etyl-lfikßetynyl-gon-4-en-l¶3-ol- -3-on, 16 ml ättiksyraanhydrid, H ml acetylklorid och 0,4 ml pyridin uppvärmes under återflödeskokning i 3 h, varefter lösningsmedlen av- lägsnas genom avdrivníng under vakuum. Den erhållna återstoden lö- ses i bensen och lösningen tvättas med vatten och saltlösning samt torkas. Bensen avlägsnas och vid triturering med eter i ett isbad erhålles kristaller av D-3,175-diacetoxi-l3ß-etyl-l7Q$etynyl-gon-3,5 (10)-dien; smältpunku inn-15o°c.

Under användning av ekvivalenta mängder av en lämpligt substi- tuerad alkohol och en lämplig syraanhydrid i stället för D-l3ß-etyl- -lfikßetynyl-gon-4-en-l¶k=ol-3-on och ättiksyraanhydrid framställes på liknande sätt: D-3,l¶3-dikaproyloxi-133-etyl-l7Qßetynyl-gon-3,5(10)-dien; D-3,l¶@-didekanoyloxi-1WQ-etynyl-19-norandrost-3,5(10)-dien; D-3,lflš-dipropíonyloxi-l7«=etynyl-l9-norandrost-3,5(10)-dien.

Exempel 3. D-175-acetoxi-136-etyl-lWR=etynyl-gon-ü-en-3-on Till en lösning av 0,35 g D-3,l¶$-diacetoxi-113-etyl-l7&=ety- nyl-gon-5,5(l0)~dien i 60 ml metanol och 10 ml tetrahydrofuran sät- tes 10 ml av en 2-procentig metanollösning av kaliumhydroxid. Efter tillsatsen omröres blandningen i l h vid 0°C under kvävgasatmosfär, varefter den hälles i D00 ml saltlösning och neutraliseras med 10- procentig saltsyra. Efter isolering av denna produkt i eter erhål- les önskad D-lflš-acetoxi-läß-etyl-l7Q?etynyl-gon-ü-en-3-on; smält- punkc 162-164°c. 1 Under användning av en ekvívalent mängd av en lämpligt substi- tuerad dien í stället för D-3,l7ß-diacetoxi-l3ß-etyl-l7Q=etynyl- -gon~3,5(l0)-dien erhålles på liknande sätt: D-17ß-kaproyloxi-l3ß-etyl-l7&°etynyl-gon-U-en-3-on; D-l7ß-dekanoyloxi-lWR@etynyl-l9-norandrost-4-en-3-on; D-l7RLetynyl-l¶$-propionydoxí-l9-norandrost-U-en-3-on.

Den fruktbarhetsförhindrande verkan av föreliggande fö- reningar bestämmes genom följande provning: I varje fall utgöres provningsmaterialet av D-IWS-acetoxi-l36-ety1-1¶q=etyny1-g°n-4-en- -3-on-oxim.

A. Ovulationsförhindrande verkan hos råttor Vaginalsmet uttogs dagligen från vuxna honråttor för pâvisande 10 15 20 25 30 35 40 s 7910336-2 av normal Å dygns östruscykel. Utvalda råttor under östrus behand- lades med provningsmaterialet, som administrerades intragastrinalt i 0,5 ml sesamolja och återigen följande dag, när djuren var i pro- Djuren dödades nästa dag, vid vilken tidpunkt de normalt Ãggledarna spolades Spollösningarna un- östrus. skulle ha ägg i äggledarens proximalsegment. var för sig med saltlösning på ett objektglas. dersöktes med ett binokulärt míkroskop; om ägg var närvarande an- tecknades dess tillstånd och antal.

Provningsmaterialet hade ovulationsförhindrande egenskaper hos råttor i så låga doser som 0,5 mg/kg, när det tillfördes oralt under två dygn före den förväntade ägglossningen. Fem råttor provades vid varje doseringsnivå och icke något ägg upptäcktes i äggledarspollös- ningarna efter behandling med en dos om minst 0,5 mg/kg. Vid 0,25 mg/kg nade U av 5 behandlade råttor normala ägg i reproduktionsor- ganet. Den femte råttan lyckades icke ovulera (tabell l).

Tabell l Dos; mg/kg Behandlat antal Antal ovulerade och dygn ' 0 5 M 0,25 5 N 0,5 5 0 1,0 5 0 För jämförelse erfordrar användningen av DL-l¶3-acetoxi-l3ß- etyl-176-etynyl-gon-4-en-3-on-oxim såsom provningsmaterial tillför- sel av minst 5,0 mg/kg för uppnâende av någon signifikant ovulations- förhindrande verkan - tio gånger så mycket som D-isomeren (tabell 1A).

Tabell 1A Dos, mg/kg Behandlat antal Antal ovulerade och dygn 1,0 5 5,0 5 2 1o,o 5 ' B. Avbrytande av tidig dräktighet hos råttor Vuxna honråttor undersöktes dagligen genom vaginalcytologi.

De djur, som uppvisade proöstrussekret, sammanbodde över natten med fertila hanrättor (l hanràtta/l honråtta) och undersöktes följande morgon genom vaginalcytologi och närvaro på sperma i vaginalspollös- ningar. Det dygn då sperma iakttogs i vaginalspollösningarna ansågs vara dygn l i dräktigheten. Provningsnaterialet tillfördes genom tillsats i sesamolja på dygn l-6 av dräktigheten och råttorna dödades 10 15 20 25 7910356-2 6 på dygn lU för undersökning av livmoderinnehâllet.

När vuxna råttor behandlades oralt med provningsmaterialet un- der dräktighetens första 6 dygn, förhíndrades ímplantation. Denna effekt inträdde vid doser om 10-20 mg/kg. Fruktbarhetsinhiberingen var fullständig vid 10 mg/kg, då ehuru l-7 r ttor visade tecken på implantation, det endast skedde en nidation och den var resorberande (tabell 2).

Tabell 2 Dos, mg/kg Behandlat Antal med Antal im lantat och dygn antal imnlantat normala resoršerade 0 5 5 65 _ 8 5 7 5 hz 8 10 7 ' l 0 l 20 7 O - - Såsom jämförelse är administrering av 10,0 mg/kg DL-lW@-acet- oxi-l3ß-etyl-l7aéetyny1-gon-U-en-3-on-oxim, såsom provningsmaterial, icke verksamt vid inhibering av fruktbarhet_(tabell 2A).

Tabell 2A Dos, mg/kg Behandlat Antal med Antal imnlantat. och dygn antal implantat noFñšïš__ïÉš5ïÉÉFade 1,0 5 M 61 0 5,0 5 5 37 0 10,0 5 5 62 »o Det måste betonas, att det använda provningsmaterialet är åt- minstone tio gånger aktivare än dess racemat vid förhindrande av ovulation hos råttor. Provningsmaterialet är dessutom effektivt vid avbrytandet av tidig dräktighet hos råttor i doser, vid vilka racematet är helt overksamt för detta ändamål. Dessa oväntade resul- tat ër exempel på användbarheten av föreliggande uppfinning.

Exemgel 5. blandning av: En komposition enligt uppfinningen framställes genom etynylöstradíol 0,035 mg 17QFetynyl-1Zß-acetoxí-19-nor- 0,250 mg androst-4-en-3-on-oxím laktos 84,754 mg stärkelse 10,0 mg povidon 4,0 mg magnesiumstcarat 0,5 mg färgämne 0,461 mg

Claims (1)

1. 7910336-2 7 Egggggggav Kompoeition för användning vid undertryckandet av fer- tilitet, k ä n n e t e c k n a d av en progestational eteroid i D-serien med formeln: RI ....C55CH HON vari R betecknar alkanoyl med 2-10 kolatomer och R' betecknar metyl eller etyl, och en östrogen vald från gruppen som består av etinylöetradiol, meetrenol,170Fetinylöetradio1-3-cyklopen- tyleter, 138-öetradiol samt konjugerade östrogen: hormon, var- vid viktförhàllandet progeetational eteroid till östrogen är 10:3 - 20:3.