JP2007508380A

JP2007508380A - ３−オキシイミノステロイドの調製方法

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Publication number: JP2007508380A
Application number: JP2006535474A
Authority: JP
Inventors: ビラ，マルコ; フレッタ，ロベルタ; ディウルゲロフ，ニコラ
Original assignee: シコールインコーポレイティド
Priority date: 2004-08-12
Filing date: 2005-08-12
Publication date: 2007-04-05
Also published as: US20060035872A1; WO2006020885A1; KR20070049153A; AU2005272647A1; MX2007001585A; TW200621796A; EP1778716A1; CA2575138A1

Abstract

本発明は、ノルエルゲストロミン又はノルゲスチメートの対応する３−オキソステロイド前駆体とヒドロキシルアミンHCl及び塩基とを反応せしめ、ノルエルゲストロミン又はノルゲスチメートを形成する反応混合物を得；その反応混合物において生成されるノルエルゲストロミン又はノルゲスチメートのanti/syn比をモニターし；所望するanti/syn比が検出される場合、前記反応混合物に塩基を添加し、反応混合物のおける活性を中和し；そしてノルエルゲストロミン又はノルゲスチメートを単離することによるノルエルゲストロミン又はノルゲスチメートの調製方法を提供する。本発明はまた、ノルエルゲストロミン又はノルゲスチメートの対応する３−オキソステロイド前駆体とヒドロキシルアミンHCl及び塩基とを反応せしめ、ノルエルゲストロミン又はノルゲスチメートを形成する反応混合物を得；前記反応混合物の酸性度を調節し、その反応混合物において生成されるノルエルゲストロミン又はノルゲスチメートのanti/syn比を調節し；所望するanti/syn比が検出される場合、反応混合物に塩基を添加し、反応混合物における酸性度を中和し；そしてノルエルゲストロミン又はノルゲスチメートを単離することによりノルエルゲストロミン又はノルゲスチメートのanti異性体及びsyn異性体の形成の調節を可能にする方法も提供する。

Description

本発明は、ノルエルゲストロミン又はノルゲスチメートの調製方法に関する。

発明の背景：
下記式：

を有するノルエルゲストロミンは、化学名D−17α−エチニル−13β−エチル−ゴン−４−エン−17β−オール−３−オンオキシム；17−エチニル−17β−ヒドロキシ−19−メチルエステル−４−エン−３−オンオキシム；又は13−エチル−17β−ヒドロキシ−18、19−ジノルプレグン−４−エン−20−イン−３−オン−３−オキシムを有する。それは、ORTHO EVRA（商標）の適用に続いて、女性において生じるプロゲステロン活性を主として担当する活性プロゲスチンである。それはまた、化学名17−アセトキシ−13−エチル−18, 19−ジノルプレグン−４−エン−20−イン−３−オン−３−オキシム（17α）；又はD−17β−アセトキシ−13β−エチル−17α−エチニル−ゴン−４−エン−３−オンオキシムを有する、下記式：

を有する、ノルゲスチメートの経口投与に続いて生成される一次活性代謝物でもある。ノルゲスチメートは、経口避妊薬製品ORTHO−CYCLEN（商標）及びORTHO-TRI-CYCLENのプロゲスチン成分である。

３−オキシイミノステロイド、例えばノルエルゲストロミン及びノルゲスチメートは、従来、塩基、通常ピリジン、AcONa又はNaOHの存在下でその対応する３−オキソステロイドとNH₂OH・HClとを反応することにより調製される。ノルエルゲストロミン及びノルゲスチメートの両者は、オキシム位置でのsyn及びanti異性体の混合物である。

ノルエルゲストロミン及びノルゲスチメートに非常に類似する構造を有する化合物の調製は、多くの文献及び特許のいくつかの実施例に記載されている。例えば、17α−エチニル−19−ノルアンドロスト−４−エン−17β−オール−３−オンオキシムは、17α−エチル−19−ノルアンドロスト−４−エン−17β−オール−３−オンとヒドロキシルアミン塩酸塩とを、蒸気浴上でのピリジンにおいて２時間、反応せしめることにより調製された（BE718271号；アメリカ特許第3,532,689号；アメリカ特許第3,629,415号を参照のこと）。溶液が多量の水上に注がれ、そしてこのようにして形成される沈殿物が濾過により回収された。メタノールからの再結晶化により、17α−エチニル−19−ノルアンドロスト−４−エン−17β−オール−３−オンオキシムを得た。

同様に、17β−アセトキシ−13β−エチル−17α−エチニル−ゴン−４−エン−３−オンオキシムは、17β−アセトキシ−13β−エチル−17α−エチニル−ゴン−４−エン−３−オンと、ヒドロキシルアミン塩酸塩とを、蒸気浴におけるピリジン中で45分間、反応せしめることにより調製された。溶液が冷却され、そして多量の水上に注がれ、このようにして形成された固形物が濾過により回収された。ジクロロメタン/エタノール混合物からの再結晶化により、17β−アセトキシ−13β−エチル−17α−エチニル−ゴン−４−エン−３−オンオキシムを、89.6%の収率で得た（アメリカ特許第4,027,019号；BE844350号を参照のこと）。

アメリカ特許第4,186,128号は、３−オキシイミノ誘導体を得るために、その対応する３−ピロリジルエナミンを、ヒドロキシルアミン塩酸塩及び酢酸ナトリウムの存在下で反応することによる３−オキシイミノステロイドの入手方法を開示し；それらの条件下で、３−ケト−Δ4−誘導体は形成されなかった。
アメリカ合衆国薬局方法は、1.27〜1.78の非常に厳密な異性体化を規定する。従って、anti/syn異性体比を調節する３−オキシイミノステロイドの調製方法についての必要性が当業界において存在する。

発明の要約：
本発明の１つの観点は、約0.5〜約3のanti/syn比を有する、下記式III ：

[式中、Rは、H又はアセチルである]
で表される３−オキシイミノステロイドの調製方法に向けられ、ここで前記方法は、

ａ）下記式IV：

[式中、Rは、H又はアセチルである]で表される、その対応する前駆体３−オキソステロイド、及び極性有機溶媒を一緒にして懸濁液を得；
ｂ）前記段階ａ）の懸濁液と、第１の塩基及びヒドロキシアンモニウム塩とを一緒にして反応混合物を得；
ｃ）前記得られた式III の３−オキシイミノステロイドのanti/syn比が約0.5〜約3になるまで、前記得られた反応混合物を維持し；
ｄ）得られた３−オキシイミノステロイドの所望するanti/syn比が検出される場合、段階ｃ）で得られた反応混合物と第２の塩基とを一緒にし；そして
ｅ）式III の化合物を回収する；
ことを含んで成る。

RがHである場合、前記式（IV）の化合物は、下記式：

で表わされるレボノルゲストレルに対応し、そして前記得られる式（III ）の生成物は、下記式：

で表わされるノルエルゲストロミンに対応する。
Rがアセチルである場合、前記式（IV）の化合物は、下記式：

で表わされるレボノルゲストレル17−アセテートに対応し、そして前記得られる式（III ）の生成物は、下記式：

で表わされるノルゲスチメートに対応する。

上記方法により調製される式III の３−オキシイミノステロイドは、HPLCによる約95％〜約100％の高い純度で得られる。
上記方法により調製されるノルエルゲストロミンは高純度で得られ、ここでレボノルゲストレルのレベルはHPLCにより約５％以下である。好ましくは、レボノルゲストレルのレベルは、HPLCにより約0.1％以下である。

上記方法により調製されるノルゲスチメートは高純度で得られ、ここで両レボノルゲストレル17−アセテート及びノルエルゲストロミンがHPLCにより約５％以下で含まれる。好ましくは、両レボノルゲストレル17−アセテート及びノルエルゲストロミンは、HPLCにより約２％以下で含まれる。
本発明のもう１つの観点は、HPLCによる約５面積％以下のレボノルゲストレルを含むノルエルゲストロミンである。

本発明のさらなるもう１つの観点は、HPLCによる約0.1面積％以下のレボノルゲストレルを含むノルエルゲストロミンである。
本発明のさらなるもう１つの観点は、HPLCによる約５面積％以下の両レボノルゲストレル17−アセテート及びノルエルゲストロミンを含むノルゲスチメートである。
本発明のさらなるもう１つの観点は、HPLCによる約２面積％以下の両レボノルゲストレル17−アセテート及びノルエルゲストロミンを含むノルゲスチメートである。

好ましくは、前記段階ｂ）における第１の塩基量は、レボノルゲストレル又はレボノルゲストレル17−アセテート１モル当たり約1.4モル当量以下、より好ましくは、約1.1モル当量以下の量である。
好ましくは、上記方法により得られるanti/syn比は、HPLCにより約2.08である。

発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、用語“純度”とは、問題の化合物における与えられる所望の生成物の量に関する。
本明細書において使用される場合、３−オキシイミノステロイドに関しての用語“高純度”とは、HPLCによる約95％〜約100％の純度に関する。

従来技術においては、３−オキシイミノステロイドは従来、反応の溶媒としてピリジンを用いて調製される。本発明は代わりに、メタノールを適用でき、これは、大規模で使用され得る低い毒性及び低い費用の方法を導く。
さらに、本発明の方法は、３−オキシイミノステロイドのanti/syn異性体比、すなわちアメリカ合衆国薬局方の制限を満たすために必要とされるパラメーターの調節方法を提供する。
式III の３−オキシイミノステロイドは、高い収率及び高い純度で本発明の方法により得られ、その結果、精製段階は通常必要とされない。

本発明は、約0.5〜約3のanti/syn比を有する、下記式III ：

[式中、Rは、H又はアセチルである]
で表される３−オキシイミノステロイドの調製方法に関し、ここで前記方法は、

ａ）下記式IV：

RがHである場合、前記式（IV）の化合物は、下記式：

で表わされるノルエルゲストロミンに対応する。

Rがアセチルである場合、前記式（IV）の化合物は、下記式：

で表わされるノルゲスチメートに対応する。

上記方法により調製されるノルゲスチメートは高純度で得られ、ここで両レボノルゲストレル17−アセテート及びノルエルゲストロミンがHPLCにより約５％以下で含まれる。好ましくは、両レボノルゲストレル17−アセテート及びノルエルゲストロミンは、HPLCにより約２％以下で含まれる。
本発明はさらに、HPLCによる約５面積％以下、好ましくは約0.1%以下のレボノルゲストレルを含むノルエルゲストロミンを提供する。

本発明はまた、HPLCによる約５面積％以下、好ましくは２面積％以下の両レボノルゲストレル17−アセテート及びノルエルゲストロミンを含むノルゲスチメートを提供する。
好ましくは、レボノルゲストレルは市販されている。
好ましくは、レボノルゲストレル17−アセテートは、レボノルゲストレルの17−OHのエステル化により得られる。

段階ａ）に使用される極性有機溶媒は、直鎖又は枝分れ鎖のC_1-4アルコール、エーテル、ニトリル、アミド及びスルホキシドから成る群から選択される。好ましい直鎖又は枝分れ鎖のC_1-4アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−ブタノール又はｔ−ブタノールである。好ましくは、エーテルは、１，４−ジオキサンである。好ましいニトリルはアセトニトリルである。好ましくは、アミドはジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドである。好ましいスルホキシドは、ジメチルスルホキシドである。より好ましくは、極性有機溶媒はメタノールである。

前記段階ｂ）に使用されるヒドロキシルアンモニウム塩は、ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩及びヒドロキシルアミンリン酸塩から成る群から選択される。好ましくは、前記塩は、ヒドロキシルアミン塩酸塩である。
ヒドロキシルアミン塩酸塩の好ましい量は、レボノルゲストレル又はレボノルゲストレル17−アセテート１モル当たり約1.4モル当量の量である。

前記段階ｂ）に使用される適切な第１の塩基は、アルコキシド、アルカリヒドロキシド、アルカリ金属の炭酸塩、及びアルカリ金属の酢酸塩から成る群から選択される。好ましいアルコキシドは、ナトリウム又はカリウムのアルコキシド、より好ましくは、メトキシド、エトキシド、プロポキシド又はｔ−ブトキシドである。好ましくは、アルカリ水酸化物は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。好ましいアルカリ金属の炭酸塩は、炭酸及び炭酸水素ナトリウム又はカリウムである。好ましくは、アルカリ金属の酢酸塩は、酢酸ナトリウムである。最も好ましい塩基は、ナトリウムメトキシドである。

段階（ｂ）における反応物質の組合せの順序は、最終生成物の純度に影響を及ぼす。好ましくは、前駆体３−オキソステロイドは、第１の塩基と組合され、そして次に、ヒドロキシルアンモニウム塩が添加される。
段階（ｃ）における温度は好ましくは、約20℃〜約65℃の温度である。
段階（ｃ）の混合物は、少なくとも約３時間、好ましくは約３〜16時間、維持され得る。

上記方法により調製される式III （式中、RはH又はAcである）の３−オキシイミノステロイドは、オキシイミノ位置でのanti及びsyn異性体の混合物である。anti/synの初期比は主に、式IV（式中、RはH又はAcである）の３−オキソステロイドの式III （式中、RはH又はAcである）の３−オキシイミノステロイドのanti及びsyn異性体への転換比率により決定され、そして次に、anti/syn異性体は、一定の値が熱力学的平衡に達するまで、生じる。

段階（ｃ）における式III （式中、RはH又はAcである）、３−オキシイミノステロイドのanti/syn異性体の比は、適切な量の第１の塩基を添加することにより反応媒体の活性の変動により調節され得る。
好ましくは、上記方法により得られるanti/syn比は、HPLCによれば、約2.08の比である。上記比は、レボノルゲストレル又はレボノルゲストレル17−アセテート１モル当量当たり適切な量、好ましくは約1.4モル当量以下、及びより好ましくは、約1.1モル当量の第１の塩基を添加することにより得られる。

好ましくは、上記anti/syn比が得られる場合、それは、酸性度の中和化を完結するために第２の塩基の転換により固定され、anti-syn相互転換に対する酸の触媒効果が阻止される。
好ましくは、第２の塩基は、第１の塩基と同じであり；より好ましくは、第２の塩基はナトリウムメトキシドである。

３−オキシイミノステロイドは、当業界において知られているいずれかの方法、例えば不純物を廃棄するために、第２の塩基、例えばNaClの添加の後、その得られる懸濁液を濾濾過し、続いてその濾液を冷水に添加し、３−オキシイミノステロイドの沈殿を誘発することにより回収される。
本発明は、下記例により例示される。しかしながら、本発明の範囲は、請求項により測定されるべきである。いずれかの例に示される態様の当業者による修飾は、本発明の範囲内である。

例１：1.97のanti/syn比を有するノルエルゲストロミンの調製：
レボノルゲストレル（56.00g, 0.1792モル）を、840mlのメタノールに懸濁した。ナトリウムメトキシド（10.65g、0.1971モル、1.10当量）及び次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（17.43g, 0.2509モル、1.40当量）を、前記懸濁液に添加し、混合物を形成した。その混合物を、38℃で7.5時間、加熱し、そして次に5℃で冷却した。ナトリウムメトキシド（3.58g、0.0663モル、0.37当量）を、40mlのメタノールと共に添加した。その混合物を、5℃で温度を維持しながら濾過し、そして固形物を80mlのメタノールにより洗浄した。濾液を、0〜5℃の温度で冷水1920mlに滴下し、そしてこの温度で２時間、攪拌下で維持した。沈殿物を、濾過により回収し、1680mlの水により洗浄し、そして35℃で真空下で48時間、乾燥した。
57.12gのノルエルゲストロミンを得た（収率97.3%、HPLC純度99.5％、HPLC anti/syn比1.97）。

例２：1.37のanti/syn比を有するノルエルゲストロミンの調製：
レボノルゲストレル（3.00g, 9.60mモル）を、60mlのメタノールに懸濁した。ナトリウムメトキシド（0.259g、4.71mモル、0.50当量）及び次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.934g, 13.44mモル、1.40当量）を、前記懸濁液に添加し、混合物を形成した。その混合物を、還流下で３時間、加熱した。３時間後、その混合物を、5℃で冷却した。ナトリウムメトキシド（0.539g、9.98mモル、1.04当量）を、３mlのメタノールと共に添加した。その混合物を、5℃で温度を維持しながら濾過し、そして固形物を６mlのメタノールにより洗浄した。濾液を、0〜5℃の温度で冷水138mlに滴下し、そしてこの温度で２時間、攪拌下で維持した。沈殿物を、濾過により回収し、150mlの水により洗浄し、そして70℃で真空下で16時間、乾燥した。
2.90gのノルエルゲストロミンを得た（収率92.3%、HPLC純度96.9％、HPLC anti/syn比1.37）。

例３：0.96のanti/syn比を有するノルエルゲストロミンの調製：
レボノルゲストレル（1.00g, 3.20mモル）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.311g, 4.48mモル、1.40当量）と共に16mlのメタノールに懸濁した。その混合物を４時間、還流し、次にその混合物を5℃で冷却した。ナトリウムメトキシド（0.254g、4.70mモル、1.47当量）を、２mlのメタノールと共に添加した。その混合物を、5℃で温度を維持しながら濾過し、そして濾液を、0〜5℃の温度で冷水36mlに滴下し、そしてこの温度で２時間、攪拌下で維持した。沈殿物を、濾過により回収し、50mlの水により洗浄し、そして70℃で真空下で16時間、乾燥した。
0.94gのノルエルゲストロミンを得た（収率89.7%、HPLC純度95.1％、HPLC anti/syn比0.96）。

例４：2.08のanti/syn比を有するノルエルゲストロミンの調製：
レボノルゲストレル（30.00g, 96.01mモル）を、390mlのメタノールに懸濁した。ナトリウムメトキシド（5.70g、105.6mモル、1.10当量）及び次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（9.34g, 134.4mモル、1.40当量）を、前記懸濁液に添加し、混合物を形成した。その混合物を、46℃で16時間、加熱し、そして次に5℃で冷却した。ナトリウムメトキシド（1.92g、35.52mモル、0.37当量）を、15mlのメタノールと共に添加した。その混合物を、5℃で温度を維持しながら濾過し、そして固形物を60mlのメタノールにより洗浄した。濾液を、3〜6℃の温度で冷水930mlに滴下し、そしてこの温度で２時間、攪拌下で維持した。沈殿物を、濾過により回収し、300mlの水により洗浄し、そして35℃で真空下で22時間、乾燥した。
29.21gのノルエルゲストロミンを得た（収率92.9%、HPLC純度99.7％、HPLC anti/syn比2.08）。

例５：1.92のanti/syn比を有するノルエルゲストロミンの調製：
レボノルゲストレル（25.00g, 80.01mモル）を、250mlのメタノールに懸濁した。ナトリウムメトキシド（4.750g、88.01mモル、1.10当量）及び次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（7.78g, 112.0 mモル、1.40当量）を、前記懸濁液に添加し、混合物を形成した。その混合物を、20 ℃で16時間、攪拌した。ナトリウムメトキシド（1.92g、35.52mモル、0.37当量）を、20℃以下の温度を維持しながら、25mlのメタノールと共に添加した。その混合物を濾過し、そして固形物を25mlのメタノールにより洗浄した。濾過された溶液を、０〜５℃の温度で冷水600mlに滴下し、そしてこの温度で２時間、攪拌下で維持した。沈殿物を、濾過により回収し、250mlの水により洗浄し、そして50℃で真空下で16時間、乾燥した。
25.28gのノルエルゲストロミンを得た（収率96.49%、HPLC純度99.24％、HPLC anti/syn比1.92）。

例６：1.81のanti/syn比を有するノルエルゲストロミンの調製：
レボノルゲストレル（7.00g, 22.40mモル）を、112 mlのメタノールに懸濁した。ナトリウムメトキシド（1.33g、24.64mモル、1.10当量）及び次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（2.18g, 31.36mモル、1.40当量）を、前記懸濁液に添加し、混合物を形成した。その混合物を、37℃で3.5時間、攪拌し、そして次に5℃で冷却した。ナトリウムメトキシド（0.448g、8.29mモル、0.37当量）を、７mlのメタノールと共に添加した。その混合物を、5℃で温度を維持しながら濾過し、そして固形物を７mlのメタノールにより洗浄した。濾液を、３〜６℃の温度で冷水252mlに滴下し、そしてこの温度で２時間、攪拌下で維持した。沈殿物を、濾過により回収し、252mlの水により洗浄し、そして35℃で真空下で24時間、乾燥した。
6.60gのノルエルゲストロミンを得た（収率89.9%、HPLC純度99.73％、HPLC anti/syn比1.81）。

例７：1.81のanti/syn比を有するノルゲスチメートの調製：
レボノルゲストレル17−アセテート（10.00g, 28.21mモル）を、200 mlのメタノールに懸濁した。ナトリウムメトキシド（1.68g、31.03mモル、1.10当量）及び次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（2.74g, 39.49mモル、1.40当量）を、前記懸濁液に添加し、混合物を形成した。その混合物を、40℃で３時間、加熱し、そして次に5℃で冷却した。ナトリウムメトキシド（0.350g、6.49mモル、0.23当量）を、10mlのメタノールと共に添加した。その混合物を、5℃で温度を維持しながら濾過し、そして固形物を20mlのメタノールにより洗浄した。濾液を、０〜５℃の温度で冷水460mlに滴下し、そしてこの温度で２時間、攪拌下で維持した。沈殿物を、濾過により回収し、100mlの水により洗浄し、そして40℃で真空下で48時間、乾燥した。
10.17gのノルゲスチメートを得た（収率97.6%、HPLC純度98.3％、HPLC anti/syn比1.81）。

HPLC：

この条件下で：

Claims

約0.5〜約3のanti/syn比を有する、下記式III ：

[式中、Rは、H又はアセチルである]
で表される３−オキシイミノステロイドの調製方法であって、
ａ）下記式IV：

[式中、Rは、H又はアセチルである]で表される、その対応する前駆体３−オキソステロイド、及び極性有機溶媒を一緒にして懸濁液を得；
ｂ）前記段階ａ）の懸濁液と、第１の塩基及びヒドロキシアンモニウム塩とを一緒にして反応混合物を得；
ｃ）前記得られた式III の３−オキシイミノステロイドのanti/syn比が約0.5〜約3になるまで、前記得られた反応混合物を維持し；
ｄ）得られた３−オキシイミノステロイドの所望のanti/syn比が検出される場合、段階ｃ）で得られた反応混合物と第２の塩基とを一緒にし；そして
ｅ）式III の化合物を回収する；
ことを含んで成る方法。
RがHである請求項１記載の方法。
Rがアセチルである請求項１記載の方法。
前記式III の３−オキシイミノステロイドが、HPLCによる約95％〜約100％の純度を有する請求項１記載の方法。
ノルエルゲストロミン（Norelgestromin）が、HPLCによる約５面積％以下のレボノルゲストレル（Levonorgestrel）を有する請求項２記載の方法。
ノルエルゲストロミンが、HPLCによる約0.1面積％以下のレボノルゲストレルを有する請求項５記載の方法。
ノルゲスチメート（Norgestimate）がHPLCによる約５面積％以下の両レボノルゲストレル17−アセテート及びノルエルゲストロミンを有する請求項３記載の方法。
ノルゲスチメートがHPLCによる約２面積％以下の両レボノルゲストレル17−アセテート及びノルエルゲストロミンを有する請求項７記載の方法。
前記段階ａ）における極性有機溶媒が、直鎖又は枝分れ鎖のC_1-4アルコール、エーテル、ニトリル、アミド及びスルホキシドから成る群から選択される請求項１記載の方法。
前記ａ）における極性有機溶媒が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドから成る群から選択される請求項９記載の方法。
前記溶媒がメタノールである請求項10記載の方法。
前記段階ｂ）に使用されるヒドロキシルアンモニウム塩が、ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩及びヒドロキシルアミンリン酸塩から成る群から選択される請求項１記載の方法。
前記ヒドロキシルアンモニウム塩が、ヒドロキシルアミン塩酸塩である請求項12記載の方法。
前記ヒドロキシルアンモニウム塩が、レボノルゲストレル又はレボノルゲストレル17−アセテート１モル当たり約1.4モル当量の量で段階ｂ）において使用される請求項１記載の方法。
前記段階ｂ）に使用される第１の塩基が、アルコキシド、アルカリヒドロキシド、アルカリ金属の炭酸塩、及びアルカリ金属の酢酸塩から成る群から選択される請求項１記載の方法。
前記第１の塩基か、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウムから成る群から選択される請求項15記載の方法。
前記第１の塩基が、ナトリウムメトキシドである請求項16記載の方法。
前記段階ｂ）に使用される第１の塩基が、レボノルゲストレル又はレボノルゲストレル17−アセテート１モル当たり約1.4モル当量以下の量で使用される請求項１記載の方法。
前記第１の塩基が、レボノルゲストレル又はレボノルゲストレル17−アセテート１モル当たり約1.1モル当量の量で使用される請求項18記載の方法。
前記第１の塩基が、ヒドロキシルアンモニウム塩の前、前駆体３−オキソステロイドと組合される請求項１記載の方法。
前記段階ｃ）における温度が、約20℃〜約還流温度である請求項１記載の方法。
前記段階ｃ）の混合物が、少なくとも約３時間、維持される請求項１記載の方法。
前記調製される３−オキシイミノステロイドが、約2.08のanti/syn比を有する請求項１記載の方法。
前記段階ｄ）における第２の塩基が、段階ｂ）における第１の塩基と同じである請求項１記載の方法。
HPLCによる約５面積％以下のレボノルゲストレルを含むノルエルゲストロミン。
HPLCによる約0.1面積％以下のレボノルゲストレルを含む請求項25記載のノルエルゲストロミン。
HPLCによる約５面積％以下の両レボノルゲストレル17−アセテート及びノルエルゲストロミンを含むノルゲスチメート。
HPLCによる約２面積％以下の両レボノルゲストレル17−アセテート及びノルエルゲストロミンを含む請求項27記載のノルゲスチメート。