MX2007001585A - Proceso para la preparacion de 3-oximino esteroides. - Google Patents

Proceso para la preparacion de 3-oximino esteroides.

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MX2007001585A
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Marco Villa
Roberta Fretta
Nicola Diulgheroff
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Sicor Inc
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Abstract

La presente invención provee un método de preparar norelgestromina o norgestimato haciendo reaccionar el precursor 3-oxoesteroide correspondiente con HNL de hidroxilamina y una base para obtener una mezcla de la reacción que forma norelgestromina o norgestimato; monitoreando la relación del análisis de la norelgestromina o norgestimato producido en la mezcla de la reacción; agregando una base a la mezcla de la reacción para neutralizar la acidez en la mezcla de la reacción cuando se detecta una relación anti/sin deseada; y aisando la norelgestromina o norgestimato. La presente invención también provee un proceso que permite un control de la formación del isómero anti y el isómero sin de norelgestromina o norgestimato haciendo reaccionar el precursor 3-oxoesteroide correspondiente con HCI de hidroxilamina y una base para obtener una mezcla de la reacción que forma norelgestromina o norgestimato; regulando la acidez de la mezcla de la reacción para ajustar la relación anti/sin de la norelgestromina o norgestimato producido en la mezcla de la reacción; agregando una base a la mezcla de la reacción para neutralizar la acidez en la mezcla de la reacción cuando se detecta una relación anti/sin deseada; y aislando la norelgestromina o norgestimato.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE 3-OXIMINO ESTEROIDES La presente invención se relaciona con un proceso para preparar norelgestromina o norgestimato.
ANTECEDENTES Norelgestromina, que tiene la fórmula: tiene el nombre químico D-17a-etinil-13p-etil-gon-4-eno-17p-ol-3-ona oxima; 17-etinil-17p-hidroxi-19-metilestr-4-eno-3-ona oxima; o 13-etil-17p-hidroxi-18 , 19-dinorpregn-4-eno-20-in-3-ona-3-oxima . Es una progestina activa ampliamente responsable de la actividad progestacional que ocurre en las mujeres después de la aplicación de OTHO EVRA®. También es un metabolito activo primario producido después de la administración oral de Norgestimato, que tiene la fórmula: que tiene el nombre químico 17-acetoxi-13-etil-18 , 19-dinorpregn-4-eno-20-in-3-ona-3-oxima, (17 o ; o D-17p-acetoxi-13 ~etil-17a-etinil-gon-4-eno-3-ona oxima. Norgestimato es el componente de progestina de los productos anticonceptivos orales ORTHO-CYCLEN® y ORTHO-TRI-CYCLEN®.
Los 3-oximino esteroides, tales como norelgestromina y norgestimato, se preparan clásicamente haciendo reaccionar los 3-oxoesteroides correspondientes con NH20H*HC1 en la presencia de una base, generalmente piridina, AcONa o NaOH. Tanto norelgestromina como norgestimato son mezclas de isómeros sin y anti en la posición de la oxima.
La preparación de compuestos con estructuras muy similares a norelgestromina y norgestimato se describen en varios ejemplos de numerosos documentos y patentes. Por ejemplo, la 17cc-etinil-19-norandrost-4-eno-17 ~ol-3-ona oxima se preparó haciendo reaccionar 17a-etinil-19-norandrost-4-eno-17p-ol-3-ona con clorhidrato de hidroxilamina en piridina sobre un baño de vapor durante dos horas (véase BE 718271; US 3.532.689; US 3.629.415). La solución se preparó sobre una gran cantidad de agua y el precipitado así formado se recuperó mediante filtración. La recristalización desde metanol dio 17cc-etinil-19-norandrost-4-eno-17p-ol-3-ona oxima.
En forma similar la 17p-acetoxi-13p-etil-17oc-etinil-gon-4-eno-3-ona oxima se preparó haciendo reaccionar 17p-acetoxi-13p-etil-17oc-etinil-gon-4-eno-3-ona con clorhidrato de hidroxilamina en piridina en un baño de vapor durante 45 minutos. La solución se enfrió y se vertió sobre una gran cantidad de agua; el sólido asi formado se recuperó mediante filtración. La recristalización desde una mezcla de diclorometano/etanol dio 17p-acetoxi-13P~ etil-17cc-etinil-gon-4-eno-3-ona oxima con un rendimiento del 89,6% 8veáse US 4.027.019; BE 844350).
La patente estadounidense 4.186.128 revela un método para obtener 3-oximino esteroides haciendo reaccionar la 3-pirrolidil enamina correspondiente en la presencia de clorhidrato de hidroxilamina y acetato de sodio para dar el derivado de 3-oximino; en estas condiciones no se formó el derivado de 3-cto-A4. La Farmacopea Estadounidense fija una relación isomérica de anti/sin muy estricta de 1,27-1,78. Existe en consecuencia una necesidad en el arte de un proceso para preparar 3-oximino esteroides que controlen la relación isomérica de anti/sin.
Extracto de la Invención Un aspecto de la invención se refiere a un método para preparar un 3-oximino esteroide de la fórmula III que tiene una relación anti/sin de 0,5 a 3, en donde R es H o metilo, que comprende los pasos de: a) combinar el precursor correspondiente 3-oxoesteroide de la fórmula IV (IV) en donde R es H o acetilo, y un solvente orgánico polar para obtener una suspensión; b) combinar la suspensión del paso (a) con una primera base y una sal de hidroxilamonio, para obtener una mezcla de la reacción; c) mantener la mezcla de la reacción obtenida hasta que la relación anti/sin del 3-oximino esteroide de la fórmula III obtenido sea de 0,5 a 3; d) combinar una segunda base con la mezcla de la reacción obtenida en el paso c) cuando se detecta la relación anti/sin deseada del 3-oximino esteroide obtenido; y e) recuperar el compuesto de la fórmula III.
Cuando R es H, dicho compuesto de la fórmula (IV) corresponde Levonorgestrel, Levonorgestrel y el producto de la fórmula III obtenido corresponde a Norelgestromina Norelgestromina Cuando R es acetilo, dicho compuesto de la fórmula IV corresponde a 17-acetato de Levonorgestrel 17-acetato de Levonorgestrel y el producto de la fórmula (III) obtenido corresponde a Norgestimato Norgestimato El 3-oximino esteroide de la fórmula III preparado mediante el proceso precedente se obtiene con alta pureza del 95% al 100%, mediante HPLC.
Norelgestromina preparado mediante el proceso precedente se obtiene con alta pureza, en donde el nivel de Levonorgestrel es inferior al 5%, mediante HPLC. Preferentemente, el nivel Levonorgestrel es inferior al 0,1%, mediante HPLC.
Norgestimato preparado mediante el proceso precedente se obtiene con alta pureza, en donde tanto 17-acetato de Levonorgestrel como Norelgestromina, están contenídos en menos del 5% en peso, mediante HPLC. Preferentemente, tanto el 17-acetato de Levonorgestrel como Norelgestromina, están contenidos en menos del 2%, mediante HPLC.
Otro aspecto de la presente invención es Norelgestromina que contiene menos del 5% de área mediante HPLC de Levonorgestrel.
Otro aspecto de la presente invención es Norelgestromina que contiene menos del 0,1% de área mediante HPLC de Levonorgestrel.
Aún otro aspecto de la presente invención es Noregestimato que contiene menos del 5% de área tanto de 17-acetato de Levonorgestrel como de Norelgestromina.
Aún otro aspecto de la presente invención es Noregestimato que contiene menos del 2% de área mediante HPLC tanto de 17-acetato de Levonorgestrel como de Norelgestromina.
Preferentemente, la cantidad de la primera base en el paso (b) es inferior a 1,4 equivalentes de mol por cada equivalente de mol de Levonorgestrel o de 17-acetato de Levonorgestrel, más preferentemente de 1,1 equivalente de mol por cada equivalente de mol de Levonorgestrel o de 17-acetato de Levonorgestrel.
Preferentemente, la relación antei/sin obtenida mediante el proceso precedente es de 2,08, mediante HPLC.
Descripción Detallada de la Invención Como se utiliza en la presente, el término "pureza" se relaciona con la cantidad del producto deseado presentada en el compuesto en cuestión.
Como se utiliza en la presente, el término "alta pureza" con referencia al 3-oximino esteroide se relaciona con una pureza del 95% al 100%, mediante HPLC.
En el arte previo, los 3-oximino esteroides se preparan clásicamente utilizando piridina como un solvente de la reacción. La presente invención puede aplicar metanol en cambio, que deriva en un proceso de menor toxicidad y costo que se puede utilizar a gran escala.
Más aún, el procedimiento de la presente invención provee un método para controlar la relación de isómeros anti/sin del 3-oximino esteroide, un parámetro que es necesario para cumplir con las limitaciones de la Farmacopea Estadounidense.
Los 3-oximino esteroides de la fórmula III se obtienen mediante el proceso de la presente invención con altos rendimientos y con alta pureza, de manera tal que generalmente no se necesita ningún paso de purificación.
La presente invención provee un método para preparar un 3-oximino esteroide de la fórmula III que tiene una relación anti/sin de 0,5 a 3, en donde R es H o acetilo, que comprende los pasos de: a) combinar el precursor correspondiente 3-oxoesteroide de la fórmula IV (IV) en donde R es H o acetilo, y un solvente orgánico polar para obtener una suspensión; b) combinar la suspensión del paso (a) con una primera base y una sal de hidroxilamonio, para obtener una mezcla de la reacción; c) mantener la mezcla de la reacción obtenida hasta que la relación anti/sin del 3-oximino esteroide de la fórmula III obtenido sea de 0,5 a 3; d) combinar una segunda base con la mezcla de la reacción obtenida en el paso c) cuando se detecta la relación anti/sin deseada del 3-oximino esteroide obtenido; y e) recuperar el compuesto de la fórmula III.
Cuando R es H, dicho compuesto de la fórmula (IV) corresponde a Levonorgestrel , Levonorgestrel y el producto de la fórmula III obtenido corresponde a Norelgestromina Norelgestromina Cuando R es acetilo, dicho compuesto de la fórmula IV corresponde a 17-acetato de Levonorgestrel 17-acetato de Levonorgestrel y el producto de la fórmula (III) obtenido corresponde a Norgestimato Norgestimato El 3-oximino esteroide de la fórmula III preparado mediante el proceso precedente se obtiene con alta pureza del 95% al 100%, mediante HPLC.
Norelgestromina preparado mediante el proceso precedente se obtiene con alta pureza, en donde el nivel de Levonorgestrel es inferior al 5%, mediante HPLC. Preferentemente, el nivel Levonorgestrel es inferior al 0,1%, mediante HPLC.
Norgestiraato preparado mediante el proceso precedente se obtiene con alta pureza, en donde tanto 17-acetato de Levonorgestrel como Norelgestromina, están contenidos en menos del 5% en peso, mediante HPLC. Preferentemente, tanto el 17-acetato de Levonorgestrel como Norelgestromina, están contenidos en menos del 2%, mediante HPLC.
La presente invención además provee Norelgestromina que contiene menos del 5% de área mediante HPLC de Levonorgestrel, preferentemente menos del 0,1% de área mediante HPLC de Levonorgestrel .
La presente invención también provee Noregestimato que contiene menos del 5% de área tanto de 17-acetato de Levonorgestrel como de Norelgestromina, preferentemente menos del 2% de área mediante HPLC tanto de 17-acetato de Levonorgestrel como de Norelgestromina .
Preferentemente, Levonorgestrel está comercialmente disponible.
Preferentemente, 17-acetato de Levonorgestrel se obtiene mediante la esterificación del 17-OH de Levonorgestrel.
El solvente orgánico polar utilizado en el paso (a) se selecciona del grupo formado por alcohol de Ci_4 recto o ramificado, éter, nitrilo, amida, y sulfóxido. Un alcohol de Ci_4 recto o ramificado preferido es metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol o 1-butanol. Preferentemente, el éter es 1,4-dioxano. Un nitrilo preferido es acetonitrilo . Preferentemente, la amida es dimetilformamida o dimetilacetamida . Un sulfóxido preferido es sulfóxido de dimetilo. Más preferentemente, el solvente orgánico polar se metanol .
La sal de hidroxilamonio utilizada en el paso (b) se selecciona del grupo formado por clorhidrato de hidroxilamina, sulfato de hidroxilamina y fosfato de hidroxilamina. Preferentemente, la sal es clorhidrato de hidroxilamina.
La cantidad preferida de clorhidrato de hidroxilamina es de 1,4 equivalente de mol por cada mol de Levonorgestrel o de 17-acetato de Levonorgestrel.
La primera base adecuada utilizada en el paso (b) se selecciona del grupo formado por alcóxido, hidróxido alcalino, carbonato de metales alcalinos y acetato de metal alcalino. Un alcóxido preferido es de sodio o potasio, más preferentemente, metóxido, etóxido, propóxido o t-butóxido. Preferentemente, el hidróxido alcalino es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Un carbonato de metal alcalino preferido es el carbonato y bicarbonato de sodio o potasio. Preferentemente, el acetato de un metal alcalino es acetato de sodio. La base más preferida es metóxido de sodio.
El orden de combinación de las sustancias que reaccionan en el paso (b) influye en la pureza del producto final. Preferentemente, el 3-oxo esteroide precursor se combina con la primera base y solamente entonces, se agrega la sal de hidroxilamonio .
La temperatura en el paso (c) es preferentemente de 20°C a 65°C.
La mezcla del paso (c) se puede mantener durante por lo menos 3 horas, preferentemente durante 3 a 16 horas.
El 3-oximino esteroide de la fórmula III, en donde R es H o Ac, preparado mediante el método precedente es una mezcla de isómeros anti y sin en la posición oximo. La relación inicial del anti/sin está determinada principalmente por la velocidad de transformación del 3-oxoesteroide de la fórmula IV, en donde R es H o Ac, en los isómeros anti y sin del 3-oximino esteroide de la fórmula III, en donde R es H o Ac, y luego la isomerización anti/sin tiene lugar hasta que se alcanza un valor constante en equilibrio termodinámico .
La relación del isómero anti/sin del 3-oximino esteroide de la fórmula III, en donde R es H o Ac, en el paso (c) se puede controlar mediante la variación de la acidez del medio de la reacción agregando una cantidad adecuada de la primera base.
Preferentemente, la relación anti/sin obtenida mediante el proceso precedente es de 2,08, mediante HPLC. La relación precedente se obtiene agregando una cantidad adecuada de la primera base, preferentemente menos de 1,4 equivalente de mol por cada equivalente de mol de Levonorgestrel o de 17-acetato de Levonorgestrel, y más preferentemente de 1,1 equivalente de mol por cada equivalente de mol de Levonorgestrel o 17-acetato de Levonorgestrel .
Preferentemente, cuando se obtiene la relación anti/sin precedente, se fija agregando una segunda base para completar la neutralización de la acidez, para bloquear el efecto catalítico de un ácido sobre la interconversión anti-sin.
Preferentemente, la segunda base es la misma que la primera base, más preferentemente, la segunda base es metóxido de sodio.
El 3-oximino esteroide se recupera mediante cualquier método conocido en el arte, por ejemplo filtrando la suspensión obtenida después de agregar la segunda base, para eliminar las impurezas, tales como NaCl, luego agregando el filtrado a agua fría para inducir la precipitación del 3-oximino esteroide.
La presente invención se demuestra con ejemplos a continuación. Sin embargo, el alcance de la invención debe medirse por las reivindicaciones. Las modificaciones, por un experto en el arte, de las realizaciones demostradas en cualquiera de los ejemplos están dentro del alcance de la invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de Norelgestromina que tiene una relación anti/sin de 1,97 Levonorgestrel (56, 00 g, 0, 1792 mol) se suspendió en 840 mi de metanol. Se agregaron metóxido de sodio (10,65 g, 0,1971 mol; 1,10 equivalentes) y luego clorhidrato de hidroxilamina (17,43 g, 0,2509 mol, 1,40 equivalentes) a la suspensión para formar una mezcla. La mezcla se calentó a 38°C durante 7 1/2 horas y luego se enfrió a 5°C. Se agregó metóxido de sodio (3,58 g, 0,0663 mol, 0,37 equivalente) con 40 mi de metanol. La mezcla se filtró manteniendo la temperatura a 5°C y el sólido se lavó con 80 mi de * metanol. El filtrado se agregó gota a gota a 1920 mi de agua fría a una temperatura de 0°C-5°C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas con agitación. El precipitado se recuperó mediante filtración, se lavó con 1680 mi de agua y se secó bajo vacio a 35°C durante 48 horas.
Se obtuvieron 57,12 g de norelgestromina (rendimiento del 97,3%, pureza mediante HPLC del 99,5%, relación mediante análisis de HPLC de 1, 97) .
Ejemplo 2: Preparación de Norelgestromina que tiene una relación anti/sin de 1,37 Levonorgestrel (3,00 g, 9,60 mmol) se suspendió en 60 mi de metanol. Se agregaron metóxido de sodio (0,259 g, mmol; 0,50 equivalente) y luego clorhidrato de hidroxilamina (0,934 g, 13,44 mmol, 1,40 equivalentes) a la suspensión para formar una mezcla. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de 3 horas, la mezcla se enfrió a 5°C. Se agregó metóxido de sodio (0, 539 g, 9,98 mmol, 1,04 equivalente) con 3 mi de metanol. La mezcla se filtró manteniendo la temperatura a 5°C y el sólido se lavó con 6 mi de metanol. El filtrado se agregó gota a gota a 138 mi de agua fría a una temperatura de 0°C-5°C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas con agitación. El precipitado se recuperó mediante filtración, se lavó con 150 mi de agua y se secó bajo vacio a 70°C durante 16 horas.
Se obtuvieron 2,90 g de Norelgestromina (rendimiento del 92,3%, pureza mediante HPLC del 96,9%, relación mediante análisis de HPLC de 1, 37) .
Ejemplo 3: preparación de Norelgestromina que tiene una relación anti/sin de 0,96 Levonorgestrel (1,00 g, 3,20 mmol) se suspendió en 16 mi de metanol con clorhidrato de hidroxilamina (0,311 g, 4,48 mmol, 1,40 equivalente). La mezcla se refluyó durante 4 horas y luego la mezcla se enfrió a 5°C. Se agregó metóxido de sodio (0, 254 g, 4, 70 mmol; 1,47 equivalentes) con 2 mi de metanol. La mezcla se filtró manteniendo la temperatura a 5°C y el filtrado se agregó gota a gota a 36 mi de agua fría a una temperatura de 0°C-5°C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas con agitación. El precipitado se recuperó mediante filtración, se lavó con 50 mi de agua y se secó bajo vacio a 70°C durante 16 horas.
Se obtuvieron 0,94 g de norelgestromina (rendimiento del 89,7%, pureza mediante HPLC del 95,1%, relación mediante análisis de HPLC de 0, 96) .
Ejemplo 4: Preparación de Norelgestromina que tiene una relación anti/sin de 2,08 Levonorgestrel (30,00 g, 96,01 mmol) se suspendió en 390 mi de metanol . Se agregaron metóxido de sodio (5,70 g, 105,6 mmol; 1,10 equivalentes) y luego clorhidrato de hidroxilamina (9,54 g, 134,4 mmol, 1,40 equivalentes) a la suspensión para formar una mezcla. La mezcla se calentó a 46°C durante 16 horas y luego se enfrió a 5°C. Se agregó metóxido de sodio (1,92 g, 35,52 mmol, 0,37 equivalente) con 15 mi de metanol. La mezcla se filtró manteniendo la temperatura a 5°C y el sólido se lavó con 60 mi de metanol. El filtrado se agregó gota a gota a 930 mi de agua fria a una temperatura de 3°C-6°C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas con agitación. El precipitado se recuperó mediante filtración, se lavó con 300 mi de agua y se secó bajo vacio a 35°C durante 22 horas.
Se obtuvieron 29,21 g de norelgestromina (rendimiento del 92,9%, pureza mediante HPLC del 99,7%, relación mediante análisis de HPLC de 2, 08) .
Ejemplo 5: preparación de Norelgestromina que tiene una relación anti/sin de 2,08 Levonorgestrel (25,00 g, 80,01 mmol) se suspendió en 250 mi de metanol. Se agregaron metóxido de sodio (4,75 g, 88,01 mmol; 1,10 equivalentes) y luego clorhidrato de hidroxilamina (7,78 g, 112,01 mmol, 1,40 equivalentes) a la suspensión para formar una mezcla. La mezcla se calentó a 20°C durante 16 horas. Se agregó metóxido de sodio (1,92 g, 35,52 mmol, 0,37 equivalente) con 25 mi de metanol manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con 25 mi de metanol. La solución filtrada se agregó gota a gota a 600 mi de agua fría a una temperatura de 0°C-5°C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas con agitación. El precipitado se recuperó mediante filtración, se lavó con 250 mi de agua y se secó bajo vacio a 50°C durante 16 horas. Se obtuvieron 25,28 g de norelgestromina (rendimiento del 96,49%, pureza mediante HPLC del 99,24%, relación mediante análisis de HPLC de 1, 92) .
Ejemplo 6: Preparación de Norelgestromina que tiene una relación anti/sin de 1,81 Levonorgestrel (7,00 g, 22,40 mmol) se suspendió en 112 mi de metanol. Se agregaron metóxido de sodio (1,33 g, 24,64 mmol; 1,10 equivalentes) y luego clorhidrato de hidroxilamina (2,18 g, 31,36 mmol, 1,40 equivalentes) a la suspensión para formar una mezcla. La mezcla se calentó a 37°C durante 3 1/2 horas y luego se enfrió a 5°C. Se agregó metóxido de sodio (0, 448 g, 8,29 mmol, 0,37 equivalente) con 7 mi de metanol. La mezcla se filtró manteniendo la temperatura a 5°C y el sólido se lavó con 7 mi de metanol. El filtrado se agregó gota a gota a 252 mi de agua fría a una temperatura de 3°C-6°C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas con agitación. El precipitado se recuperó mediante filtración, se lavó con 252 mi de agua y se secó bajo vacio a 35°C durante 24 horas. Se obtuvieron 6,60 g de norelgestromina (rendimiento del 89,9%, pureza mediante HPLC del 99,73%, relación mediante análisis de HPLC de 1,81).
Ejemplo 7: Preparación de Norgestrimato que tiene una relación anti/sin de 1,81 17-Acetato de Levonorgestrel (10,00 g, 28,21 mmol) se suspendió en 200 mi de metanol. Se agregaron metóxido de sodio (1,68 g, 31,03 mmol; 1,10 equivalentes) y luego clorhidrato de hidroxilamina (2,74 g, 39,49 mmol, 1,40 equivalentes) a la suspensión para formar una mezcla. La mezcla se calentó a 40°C durante 3 horas y luego se enfrió a 5°C. Se agregó metóxido de sodio (0,350 g, 6,49 mmol, 0,23 equivalente) con 10 mi de metanol. La mezcla se filtró manteniendo la temperatura a 5°C y el sólido se lavó con 20 mi de metanol. El filtrado se agregó gota a gota a 460 mi de agua fría a una temperatura de 0°C-5°C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas con agitación. El precipitado se recuperó mediante filtración, se lavó con 100 mi de agua y se secó bajo vacío a 40°C durante 48 horas. Se obtuvieron 10,17 g de norgestimato (rendimiento del 97,6%, pureza mediante HPLC del 98,3%, relación mediante análisis de HPLC de 1,81).
HPLC Columna : Phenomenex Luna C18(2); 5 um; 150 x , 6 mm Fase móvil: Eluyente A: agua/acetonitrilo/ tetrahidrofurano 70:20:10 (v/v/v) Eluyente B: agua/acetonitrilo/ tetrahidrofurano 0:40:10 (v/v/v) Flujo: 1 , 5 ml/min Gradiente Tiempo (minutos) Eluyente eluyente : 0,0 0,0 30,0 0,0 50, 0 100, 0 80,0 100, 0 Tiempo de parada: 80 minutos Tiempo posterior: 10 minutos Temperatura de 60°C Columna : Detector : 243 nm Volumen de 10 µ? inyección : En estas condiciones: Tiempo de retención Tiempo de retención (RT) relativo (RRT) contra isómero anti Levonorgestrel 19,7 0,76 Isómero sin de 23, 6 0, 90 Norelgestromina Isómero anti de 26, 1 1 Norelgestromina

Claims (28)

  1. REIVINDICACIONES proceso para preparar un 3-oximino esteroide de la fórmula <IH) que tiene una relación anti/sin, de 0,5 a 3, que comprende: a) combinar el precursor correspondiente 3-oxoesteroide de la fórmula IV (IV) y un solvente orgánico polar para obtener una suspensión; b) combinar la suspensión del paso (a) con una primera base y una sal de hidroxilamonio, para obtener una mezcla de la reacción; c) mantener la mezcla de la reacción obtenida hasta que la relación anti/sin del 3-oximino esteroide de la fórmula III obtenido sea de 0,5 a 3; d) combinar una segunda base con la mezcla de la reacción obtenida en el paso c) cuando se detecte la relación anti/sin deseada del 3-oximino esteroide obtenido; y e) recuperar el compuesto de la fórmula III, en donde R es H o acetilo.
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es H.
  3. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es acetilo .
  4. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el 3-oximino esteroide de la fórmula III tiene una pureza del 95% al 100%, mediante HPLC.
  5. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Norelgestromina tiene menos del 5% de área mediante HPLC de Levonorgestrel .
  6. 6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Norelgestromina tiene menos del 0,1% de área mediante HPLC de Levonorgestrel .
  7. 7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Norgestimato tiene menos del 5% de área mediante HPLC de 17-acetato de Levonorgestrel y Norelgestromina .
  8. 8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde Norgestimato tiene menos del 2% de área mediante HPLC de 17-acetato de Levonorgestrel y Norelgestromina.
  9. 9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvente orgánico polar en el paso (a) se selecciona del grupo formado por alcohol de Ci-4 recto o ramificado, éter, nitrilo, amida y sulfóxido.
  10. 10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el solvente orgánico polar del paso (a) se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida y sulfóxido de dimetilo.
  11. 11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde le solvente es metanol.
  12. 12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal de hidroxilamonio utilizada en el paso (b) se selecciona del grupo formado por clorhidrato de hidroxilamina, sulfato de hidroxilamina y fosfato de hidroxilamina.
  13. 13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la sal de hidroxilamonio es clorhidrato de hidroxilamina.
  14. 14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal de hidroxilamonio se utiliza en el paso (b) en una cantidad de 1,4 equivalentes de mol por cada mol de Levonorgestrel o de 17-acetato de Levonorgestrel.
  15. 15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la primera base utilizada en el paso (b) se selecciona del grupo formado por alcóxido, hidróxido alcalino, carbonato de metales alcalinos y acetato de metal alcalino.
  16. 16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la primera base se selecciona del grupo formado por metóxido de sodio, etóxido de sodio, propóxido de sodio, t-butóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, propóxido de potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, acetato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y bicarbonato de sodio.
  17. 17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicha primera base es metóxido de sodio.
  18. 18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la primera base se usa en el paso (b) en una cantidad inferior a 1,4 equivalente de mol por cada equivalente de mol de Levonorgestrel o de 17-acetato de Levonorgestrel.
  19. 19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicha primera base se usa en una cantidad de 1,1 equivalente de mol por cada equivalente de mol de Levonorgestrel o de 17-acetato de Levonorgestrel.
  20. 20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la primera base se combina con el precursor 3-oxo esteroide antes de la sal de hidroxilamonio .
  21. 21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la temperatura en el paso (c) es desde 20°C hasta reflujo.
  22. 22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la mezcla del paso (c) se mantiene durante por lo menos 3 horas.
  23. 23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el 3-oximino esteroide preparado tiene una relación anti/sin de 2, 08.
  24. 24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la segunda base del paso (d) es la misma que la primera base del paso (b) .
  25. 25. Norelgestromina que contiene menos del 5% de área mediante HPLC de Levonorgestrel.
  26. 26. La norelgestromina de acuerdo con la reivindicación 25, que contiene menos del 0,1% de área mediante HPLC de Levonorgestrel.
  27. 27. Norgestimato que contiene menos del 5% de área mediante HPLC de 17-acetato de Levonorgestrel y Norelgestromina.
  28. 28. El norgestimato de acuerdo con la reivindicación 27, que contiene menos del 2% de área mediante HPLC de 17-acetato de Levonorgestrel y Norelgestromina.
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