DE2526089A1

DE2526089A1 - Heterocyclisch substituierte alkansaeuren beziehungsweise deren ester, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2526089A1
Application number: DE19752526089
Authority: DE
Inventors: Franco De Marchi; Gian Franco Tamagnone
Original assignee: SCHIAPPARELLI STABILMENT
Current assignee: SCHIAPPARELLI STABILMENT
Priority date: 1974-06-12
Filing date: 1975-06-11
Publication date: 1975-12-18
Also published as: GB1483061A; DE2526089C3; FR2274296A1; NO143157C; DE2526089B2; SE416469B; NO143157B; FR2274296B1; SE7506674L; NO752058L; ES438430A1; US4029811A; DK148083B; BE829931A; DK262575A

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES
PATENTANWALT

üACHAU bei MÜNCHEN

POSTFACH 1168

AM HEIDEWEG 2

TELEPHON: DACHAU 43 71 Postscheckkonto München (BLZ 700 100 80)

Konto-Nr. 1368 71

Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadt- «parkaisa Dachau-lndersdorf (BLZ 700 515 40)

P 817

Beschreibung

zur Patentanmeldung

SGHIAPPAEELLI

STABILIMENTI CHIMICI FARMACEUTICI RIUNITI S.p.A.

Torino, Italien

betreffend

Heterocyclisch substituierte Alkansäuren beziehungsweise deren Ester, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dersel-

ben

Die Erfindung betrifft neue heterocyclisch substituierte Alkansäuren einschließlich ihrer Salze beziehungsweise deren Ester, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit entzündungshemmender und schmerzlindernder Wirkung, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Gegenstand der Erfindung sind heterocyclisch substituierte Alkansäuren beziehungsweise deren Ester der folgenden

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Strukturformel

H 0

E-C-C-X

worin E für einen Ee st der "Formeln

beziehungsweise

*c

SO 98 5 1 /1 US

- 3 in weIchletzteren

η O oder 1 ist,

X für eine Hydroxygruppe,

einen Methoxyrest oder einen Äthoxyrest steht,

Y Wasserstoff oder einen

Me thyIrest bedeutet und

Ry, und Ep , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl-, Äthyl- beziehungsweise Propylreste darstellen,

steht,
sowie wasserlösliche pharmazeutisch brauchbare Salze von solchen.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich also um Benzofuranylessigsäuren, Benzopyranylessigsäuren, Naphthofuranylessigsäuren, Haphthopyranylessigsäuren, Benzofuranyl-2- -propionsäuren, Benzopyranyl-2-propionsäuren, Naphthofuranyl- -2-propionsäuren und Naphthopyranyl-2-propionsäuren sowie deren Salze und Ester.

Als Salze der erfindungsgemäßen heterocyclisch substituierten Alkansäuren sind die Alkalisalze, insbesondere ITatriumsalze, und Salze, mit organischen Basen, insbesondere mit Triäthanolamin, N-Methylglucosamin und Arginin, bevorzugt.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 2-Äthyl- -2,3-dihydrobenzofuran-5-ylessigsäure, 2-1thylchroman-6- -ylessigsäure, 1,2-Dihydronaphtho Γ2,1~b"J furan-7-y!essigsäure, 1H-2,3-Dihydronaphto[2,1-b]pyran-8-ylessigsäure, 2~(1H-2,3- -Dihydronaphtho£2,1 -b] pyran-8-yl) -propionsäure, 2-(2*-iithyl-2,3-

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-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsäure und 2-(2-Ä"thylchroman- -6-yl)-propionsäure.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Wirkungen.' So wurde überraschenderweise festgestellt, daß sie insbesondere eine bedeutende entzündungshemmende Wirksamkeit bei niedriger Toxizität aufweisen, was sie als entzündungshemmende Mittel besonders wertvoll macht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden selbst bei längerer Verabreichung in hohen Dosen gut vertragen und haben auch eine fiebersenkende beziehungsweise antipyretische und schmerzlindernde beziehungsweise analgetische Wirksamkeit.

Im einzelnen ergab sich folgendes:

A) Toxikologie

Akute Toxizität

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an männlichen schweizerischen Albinomäusen und männlichen Wistar-Ratten peroral unter Heranziehung von 10 Tieren für jede untersuchte Dosis (250 mg/kg, 500 mg/kg, 1 000 mg/kg und 1 500 mg/kg, die letztere nur an den Ratten) untersucht. Die

- 5-

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252C089

Beobachtungen wurden während 120 Stunden durchgeführt. Die erhaltenen LD^Q-Werte sind in der folgenden Tabelle 1 zusammen mit denen der als Vergleichssubstanzen gewählten bekannten entzündungshemmenden Mittel 3>5-Dioxo-1,2-diphenyl-4- -n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) und Watriumsalz von 2-(4— -Isobuty!phenyl)-propionsäure flbuprofen] zusammengestellt.

- 6 509851/1U5

Tabelle Λ

Tier	Verbindung	LD₅₀-Wert in mg/kg
Maus	2-lthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylessigsäure (Verbindung I)	>1 000
Ratte	2-Äthylchroman-6-ylessigsäure (Verbindung II)	>1 000 I
1,2-Dihydronaphtho [2,1-b Jf uran-7-y !essigsäure (Verbindung III)	>1 000 \ Ϊ
3,5-Dioxo-1,2-diphenyl-4—n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) JVergleichssubstanzJ	980
2-Äthyl-2,3-dinydrobenzofuran-5-ylessigsäure (Verbindung I)	>1 500
1H-2,J-Dihydronaphtho^,1-b^pyran-8-ylessig- säure (Verbindung IV)	>1 500
2-(2-Äthyl-2,5-dihydrobenzofuran-5-yl)-pr o- pionsäure (Verbindung VI)	80 I
3,5-Dioxo-1 ^-diphenyl-^i—n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) [Vergleichssubstanz]	690 \ I
Natriumsalz von 2-(4—Isobutylphenyl)-propion säure [ibuprofenj ivergleichssubstanzjj	50

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind also sowohl "bei Mäusen als auch bei Ratten bedeutend weniger toxisch als mindestens eine, meistens beide der Vergleichssubstanzen. Dabei sind die LDcQ-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen stets so hoch, daß aus ihnen mit den weiter unten gebrachten Werten der pharmakologischen Aktivitäten bessere therapeutische Indices der erfindungsgemäßen Verbindungen als die der Vergleichssubstanzen hervorgehen.

Langzeittoxizität

Die erfindungsgemäße 2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5- -ylessigsäure (Verbindung I) wurde unter Heranziehung von 4-0 in 2 Gruppen von je 20 Tieren (10 männlichen und 10 weiblichen) geteilten Wistar-Ratten untersucht. Eine der Gruppen (Vergleichsgruppe) wurde in herkömmlicher Weise gefüttert, während den Tieren der anderen Gruppe täglich 60 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung peroral verabreicht wurden. Die Behandlung wurde 60 Tage fortgeführt. Alle 15 Tage wurden die folgenden Merkmale untersucht: Körpergewicht, Blutdruck (durch ein unblutiges Verfahren), Herzfrequenz, haemochromocytometrische Untersuchung und Urinanalyse. Es wurden keine tödlichen Fälle beobachtet. Die Nahrungsmittelaufnahme war regelmäßig. Es wurden weder hinsichtlich der Körpergewichtszunahme noch hinsichtlich der anderen obigen Merkmale Unterschiede festgestellt. Am Ende der Behandlung wurden alle Tiere geopfert und weiteren Untersuchungen (haemochromocytometrischen, serumbiochemischen enzymatischen und elektrolytischen Untersuchungen sowie Autopsieuntersuchungen) unterworfen. Es wurden keine bedeutenden Veränderungen beobachtet. Daraus ergibt sich, daß eine längere Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung keine biologisch erheblichen Veränderungen herbeiführt.

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Mißbildungen betreffende "beziehungsweise teratogene Untersuchungen

Die Versuche zur Feststellung etwaiger Mißbildungs- und Fötustoxizitätswirkungen wurden in herkömmlicher Weise an Wistar-Ratten, welchen 2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5- -ylessigsäure (Verbindung I) peroral in Dosen von 30 mg/kg und 60 mg/kg verabreicht wurde, durchgeführt. Es wurden keine Schwangerschaftsstörungen und/oder toxischen Wirkungen auf den Fötus beobachtet.

B) Pharmakologie

Die entzündungshemmenden und schmerzlindernden Eigenschaften von erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an Mäusen und Ratten mittels verschiedener allgemein anerkannter Verfahrensweisen zur Bewertung nicht steroidischer entzündungshemmender Mittel untersucht.

Untersuchung des durch Carraghenin hervorgerufenen Ödems

Die Wirksamkeit wurde bei diesem Versuch an Hand der Hemmung'des durch subplantare Einspritzung von Carraghenin (0,1 cnr einer 1%-igen Suspension) hervorgerufenen RattenhinterpfotenÖdems ermittelt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden als Natriumsalze peroral 1 Stunde vor dem Einspritzen des Reizmittels verabreicht.

Das Pfotenödem wurde mittels der Flüssigkeitsverdrängung beim Eintauchen der Pfote in eine Tasse Quecksilber gemessen. Die Ergebnisse sind als prozentuale Hemmung im Vergleich zum-

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Blind- beziehungsweise Eontrollversuch 3 Stunden nach dem Einspritzen des Garraghenines ausgedrückt. Die mit erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammen mit denen bei den als Vergleichssubstanzen
verweadetsi 3,5-Dioxo-1^-diphenyl-^-n-butylpyrazolidin £Phenylbutazonj und Natriumsalz von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure £Ibuprofen] zusammenge stellt.

Tabelle 2

Verbindung	Perorale	% Hern- '	•
	Dosis	mung	29,7 ;
	in		64,1 ;
	mg/kg	52,9
	12,5	46,9
2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5—ylessigsäure	25	31
(Verbindung I)	50
	100
2-ithylchroman-6-ylessigsäure	200	51
(Verbindung II)
1,2-Dihydronaphthof2,1-b3 furan-7-yl-
essigsäure	200	64
(Verbindung III)
1H-2,3-Dihydronaphtho[2,1-b]pyran-8-		41,6 ;
-ylessigsäure	200	43,9 i
(Verbindung IV)		59,1
2-(2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-	25
-propionsäure	50
(Verbindung VI)	100

- 10 -

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- ίο -

Fortsetzung der Tabelle 2

Verbindung	Perorale Dosis in mg/kg	% Hem mung
3,5-Dioxo-1,2-diphenyl-4-n-butyl- pyrazolidin (fiietxyHxitazon) [Vergleichssubstanz]	10 30 90 200	8 17 20 42 !
Natriumsalz von 2-(4-Isobutylphenyl)- -propionsäure Clbuprofenj ^Vergleichssubstanz^	12,5 25 50 100	42,1 I 38,1 ; 52,1 ι 46,9 ■

Der perorale EDcQ-Wert von 2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5- --ylessigsäure (Verbindung I) bei Hatten ist 21, während der per orale ED,-Q-Wert des Natriumsalzes von 2-(4-Isobutylphenyl)- -propionsäure [ibuprofen} bei Ratten 50 beträgt.

Aus den obigen Ergebnissen zusammen mit den Toxizitäten geht hervor, daß die erfindungagemäßen Verbindungen den Vergleichssubstanzen als entzündungshemmende Mittel überlegen sind.

■ Versuch mit experimenteller Polyarthritis

Es wurden 3 Gruppen von je 10 Wistar-Ratten herangezogen. 24 Stunden vor der subkutanen Einspritzung (im subplantaren Bereich der linken Pfote) von 0,1 cnr einer 0,25%-igen Suspension von Mykobakterien in Paraffinöl (modifiziertes Adjuvans nach Freund) zur Hervorrufung von experimenteller Polyarthritis wurde die eine Gruppe mit einer peroralen Dosis

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von 200 mg/kg 2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylessigsäure (Verbindung I) und die zweite Gruppe mit einer peroralen Dosis von 200 mg/kg 3i5-Dioxo-1_i2-diphenyl-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) behandelt. Die pharmakologische Behandlung wurde 17 Tage durchgeführt. Die dritte Gruppe von Ratten diente als Blind- beziehungsweise Kontrollversuch. Das Pfotenödem wurde wie das mit Carraghenin herbexgefuhrte ödem gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Figur als prozentuale Erhöhung des Pfotenvolumens gegenüber dem unmittelbar vor der Einspritzung des modifizierten Adjuvans nach Freund aufgetragen.

- 12 -

509851/1 US

ω SO ω

ι . ι ι ι .. ι

[ I I I

\ 2 3 4 6

6 7 δ i 10 ',Ί 12 13

Behandlungstag ¹ Figur

:,i Ί6

, Zeichenerklärung ο mit Mykobakterien allein behandelte Gruppe

A mit · 315-Dioxo-1,2-diphenyl-4—n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) £200 mg/kg peroral]. und Mykobakterien behandelte Gruppe

A mit 2-Äthyl-2_t3-dihydrobenzofuran-5-ylessigsäure (Verbindung I) £200 mg/kg peroralj und Mykobakterien behandelte Gruppe

ORIGINAL INSPECTED

50985 1 / 1 1A5

Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß sowohl 2-Äthyl- -2,3-dihydrobenzofuran-5-ylessigsäure (Verbindung I) als auch 3,5-Dioxo-1,2-diphenyl-4—n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) eine bedeutende Wirksamkeit im Versuch mit experimenteller Polyarthritis haben. 2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylessigsäure (Verbindung I) ist jedoch der Vergleichssubstanz überlegen, insbesondere in den ersten 9 Tagen der Behandlung.

Die Wirksamkeit von 1 ,2-Dihydronaphtho[2,1-b3furan-7- -ylessigsäure (Verbindung III) im Versuch mit experimenteller Polyarthritis unter den oben angegebenen Bedingungen war der Wirksamkeit von 2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylessigsäure (Verbindung I) ganz analog.

Versuch betreffend die Wirkung gegen die "Schmerzkrümmung" ("anti-writhing")

Es wurden männliche schweizerische Albinomäuse jeweils mit einem Gewicht von 20 bis 22 g herangezogen. Die Tiere fasteten 18 Stunden vor der pharmakologischen Behandlung. 20 Minuten nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und von 3?5-Dioxo-1>2-diphenyl-4—n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) [200 mg/kg peroral] wurde je Tier 0,25 cnr einer 3%-igen Essigsäure intraperitoneal eingespritzt. 20 Minuten nach der Essigsäureeinspritzung wurde die Zahl der Bauchdehnungen beziehungsweise -Streckungen gezählt. Die prozentualen Dehnungsverminderungen, bezogen auf die Dehnungen der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollmäuse, sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt.

- 14 509851/1 US

Tabelle 3

O CD OO

Verbindung	% Dehnungsverminderung, bezogen auf die Dehnungen der Blind~ be ziehungsweise Kontrollversuchs- mäuse
2-Äthyl~2,3~dihydrobenzofuran-5~ylessig- säure (Verbindung I)	81
2-Äthylchroman-6-ylessigsäure (Verbindung II)	42
1,2-Dihydronaphtho ["2,1 -b] furan-7- -ylessigsäure (Verbindung III)	73
1H-2,3-Dihydronaphtho [2,1-b] pyran-8- -ylessigsäure (Verbindung IV)	62
3,5-Dioxo-1,2-diphenyl-4--n-butyl- -pyrazolidin (Fhenylbutazon) [Vergleichs- substanzj	4-3

C") O CO CD

Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Vergleichssubstanz 3i5-Dioxo-1, 2- -diphenyl-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) als schmerzlindernde Mittel überlegen sind.

C) Klinische Versuche

2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylessigsäure (Verbindung I) wurde peroral 25 Patienten von 45 bis 82 Jahren mit schmerzhaften Vorgängen an den Khochengelenken beziehungsweise osteoartikulären Vorgängen (Hüftgelenk- und Khiegelenkarthrose £Coxo- und Gonoarthrose^, Lumbosciatalgie, Cervicalgie beziehungsweise Entzündungen um Schulterblatt- und Oberarmknochengelenke £scapulo-humerale Periarthritis^) verabreicht. 14 Patienten wurden mit einer Dosis von 3-mal täglich 100 mg während 3 Tage behandelt. In weiteren 7 Fällen erfolgte die Behandlung mit täglich 200 bis 300 mg 8 bis 10 Tage lang. Die übrigen 4 Patienten erhielten eine Dosis von 3-mal täglich 200 mg während 3 bis 5 Tage.

Nach der Verabreichung der 2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylessigsäure (Verbindung I) wurde eine bedeutende schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirkung ermittelt: Im ganzen wurde sie in 17 Fällen (68%) als gut bis sehr gut, in 5 Fällen (20%) als mittelmäßig und in 3 Fällen (12%) als nicht vorliegend bewertet. Es wurde festgestellt, daß die Therapie stets gut vertragen wurde, wobei keine Nebenwirkungen zu beobachten waren.

Als Beispiele seien bestimmte behandelte Fälle im folgenden beschrieben:

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1.) G. M. weiblich, Alter 62 Jahre. Klinisches Krankheitsbild: Lumbosakrale Arthrose mit häufiger schmerzhafter akuter Verschlimmerung. Die Patientin wurde in der Vergangenheit bereits wiederholt mit verschiedenen entzündungshemmenden Mitteln und durch eine physikalische Therapie behandelt.

Nach einer schmerzhaften Verschlimmerung mit einer stark schmerzerzeugenden Symptomatologie des lumbosciatalgischen Typs wurde mit einer Behandlung mit 2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylessigsäure (Verbindung I) in Dosen von 3-mal täglich 100 mg begonnen. Die Patientin berichtete bereits am ersten Tag über eine ziemliche symptomatologische Erleichterung; die Besserung hielt am zweiten Tag mit einer erhöhten Bewegungsmöglichkeit und einer besseren Haltung an. Am dritten Tag ist das Schmerzsymptom fast ganz zurückgegangen.

Die Therapie wurde äußerst gut vertragen, wobei keine Nebenwirkungen zu beobachten waren.

2.) N. M., weiblich, Alter 71 Jahre. Klinisches Krankheitsbild: Polyarthrose und verbreiteter Rheumatismus. Die schmerzhafte Symptomatologie war am rechten Knie besonders erheblich, welches geschwollen war, beim Betasten und passiven Inbewegungsetzen schmerzhaft war und in der am wenigsten Schmerzen verursachenden Stellung in halber Beugung gehalten wurde. Die 2-Äthyl-2,3-dlhydrobenzofuran-5-ylessigsäure (Verbindung I) wurde ohne irgendeine andere schmerzlindernde und entzündungshemmende Behandlung 8 Tage lang in einer Dosis von 3-nial täglich 100 mg verabreicht. Die Patientin berichtete über eine deutliche symptomätologische Erleichterung; die Haltung

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war am 4—ten und 5-ten Tag leichter und die Beweglichkeit des Kniegelenkes war besser.

Deutlich positive klinische Bewertung· Keine Nebenwirkungen·

3.) P. M., weiblich, Alter 71 Jahre. Auf der Grundlage einer verbreiteten Osteoporose ein Krankheit sbild von Halsarthrose mit akuten ausstrahlenden Schmerzen an Nacken und rechten Arm. Nach einer Verschlimmerung des schmerzhaften Symptomes wurde mit der Verabreichung der 2-Äthyl-2,3- -dihydrobenzofuran-5-ylessigsäure (Verbindung I) in Dosen von 3-mal täglich 100 mg begonnen. Die Patientin berichtete über eine Erleichterung; die Kopfschmerzen verschwanden und das Drehen der ursprünglich durch Schmerzen blockierten Halswirbelsäule wurde möglich. Die Ausstrahlungsschmerzen an der Schulter und am rechten Arm hielten an, jedoch mit geringerer Intensität. Die Patientin verlangte die Fortsetzung der Behandlung, welche 7 Tage bis zum fast vollständigen Rückgang der verschlimmerten Schmerzen fortgeführt wurde· Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

4·.) F, A., weiblich, Alter 54 Jahre. Korpulente Person mit einem Röntgenbefund von zweiseitiger Hüftknochenarthrose (Goxoarthrose); der rechte Hüftknochen schmerzte sehr und unterlag einer starken Bewegungsbeschränkung· Nach dem Aufhören mit der Behandlung mit 1-(p-Chlorbenzoyl)-5- -methoxy-2-methylindol-3-essigsäure [Indomethacin] während weniger Tage wurde nach dem Wiederauftreten der schmerzhaften Symptome und . funktionel-

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len Schwäche die 2-lthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5- -ylessigsäure (Verbindung I) in Dosen von 3-mal täglich 100 mg an den ersten beiden Tagen und 3~mal täglich 200 mg am 3-ten Tag verabreicht. Das Ergebnis war ein zufriedenstellendes Ansprechen der schmerzhaften Symptome mit einer fortschreitenden Verminderung der SchmerzSymptomatologie; am 5-ten Tag konnte die Patientin gehen, wenn sich auch noch eine bestimmte Schmerzhaftigkeit äußerte.

Beträchtlich günstiges klinisches Ansprechen; keine Nebenwirkungen.

5.) H» C., männlich, Alter 59 Jahre. Das Durchleuchten offenbarte einen Arthrosebefund der Wirbelsäule, wobei er auf der Halshöhe und der lumbosakralen Höhe besonders ausgeprägt war. Schmerzhafte Symptomatologie an der Wirbelsäule mit Reaktion bis zu den Nervenwurzeln. Die 2-lthyl-2,3-dihydrobenzofuran""5"^pyl^essis^säure (Verbindung I) wurde in Dosen von 3-Φ&1 täglich 100 mg verabreicht. Der Patient berichtete über eine gute schmerzlindernde Wirkung; es trat eine bessere Bewegungsfreiheit hinsichtlich aktiver und passiver Bewegungen der Wirbelsäule ein. Die Behandlung wurde 5 Tage ohne jegliche Nebenwirkungen fortgesetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können besonders geeignet in fester Form zur peroralen Verabreichung (Tabletten, Kapseln beziehungsweise Pillen) und zur rektalen Verabreichung (Zäpfchen) vorliegen; si© können aber auch in flüssiger Form zur peroralen Verabreichung (Sirupe) und parenteralen Verabreichung zubereitet sein. Die Doseneinheit ist im allgemeinen bis 250 mg für Tabletten^ Kapseln beziehungsweise Pillen und 50 bis £QQ mg für Zäpfchen. In der Einderheilkunde können

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niedrigere Dosen angewandt werden· Die Excipienten und anderen Träger, der erfindungsgemäßen Arzneimittel können solche bekannter Art sein. Mikrokristalline Cellulose, Stärke, kolloidales Siliciumdioxyd und Magnesiumstearat sind Beispiele für feste Excipienten. Mischungen aus Triglyceriden von gesättigten Pflanzenfettsäuren, gebleichtes Wachs, Kakaobutter und Makrogele sind Beispiele für geeignete Suppositoriengrundlagen.

Typische beispielhafte Arzneimittelpräparate mit einem Gehalt an 2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylessigsäure (Verbindung I) in Kapseln und Zäpfchen sind wie folgt:

Kapseln

2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5- -ylessigsäure (Verbindung I)

Mikrokristalline Cellulose Stärke

Kolloidales Siliciumdioxyd Magnesiumstearat

100,0	mg
46,5	mg
1,5	mg
1,0	mg
0,2	mg

- 20 -

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Zäpfchen

2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5- O 25 e

-ylessigsäure (Verbindung I)

Suppositoriengrundlage aus Tri-

glyceriden von gesättigten Pflanzen- _o ^_n fettsäuren (mit Kettenlängen von 12

bis 18 Kohlenstoffatomen)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Einführen des Säure- beziehungsweise Säureesterteiles in die heterocyclischen Kerne, die nach bekannten Verfahren hergestellt worden sein können, hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise

zur Herstellung der Verbindungen, bei welchen X für eine Hydroxygruppe steht und Y Wasserstoff bedeutet,

a) der passende heterocyclische Stammring

mit Essigsäureanhydrid und Aluminiumchlorid acetyliert, das erhaltene Keton mit Schwefel und Morpholin behandelt und das erhaltene AcetothiomorpholidderivatZwischenprodukt hydrolysiert wird oder

b) der passende heterocyclische Stammring mit Ghlorglyoxylsäureäthylester

0 0

(HcC₂ - 0 - C - G - Gl) und Aluminiumchlorid zum entsprechenden substituierten Glyoxyl-

- 21 509851/1 U5

säureathylesterderivat acetyliert, dieser Ester zum entsprechenden Glyoxylsäurederivat hydrolysiert und das letztere reduziert wird oder

c) der passende heterocyclische Stammring chlormethyliert, die erhaltene Verbindung mit einem Alkalimetallcyanid zum entsprechenden Nitril umgesetzt und das letztere zur entsprechenden Säure hydrolysiert wird oder

zur Herstellung der Verbindungen bei welchen X für eine Hydroxygruppe steht und Y einen Methylrest bedeutet,

d) der passende heterocyclische Stammring mit Chlorglyoxylsäureäthylester und Aluminiumchlorid zum entsprechenden substituierten Glyoxylsäureäthylesterderivat acetyliert, dieses zum entsprechenden Glyoxylsäurederivat hydrolysiert, das letztere mit einem Methylmagnesiumhälogenid zum entsprechenden 2-(2^-Bydroxy)-propionsäurederivat umgese tzt, dieses zum entsprechenden (c<-Methylen) -essigsäur ederivat dehydratisiert und die letztere Verbindung hydriert wird oder

e) der Äthylester einer entsprechend heterocyclisch substituierten Es-sig-saur« methyliert und die erhaltene Verbindung zur entspr&ehendea Säure hydrolysiert wird oder

f) der passende heterocyclische Stammriia.g chlor-

die e-rhaltene Verbindung mit einem

• 22 -

umgesetzt, dieses methyliert und die so erhaltene Verbindung zur entsprechenden Saure hydrolysiert wird oder

g) <Ler Äthylester einer entsprechend heterocyclisch substituierten Essigsäure mit Kohlensäurediäthylester und liatriumäthylat zum entsprechenden heterocyclisch substituierten Malonsäurediäthylesterderivat umgesetzt, dieses zum entsprechenden (o(-ilethyl)—malonsäurediäthylesterderivat methyliert, das letztere zum entsprechenden (^-Methyl)-malonsäureäerivat hydrolysiert und dieses durch Erhitzen auf Seiaperaturen über 8Q⁰C decarboxyliert wird oder

h) 'isr passieffltdse heterocyclische Stammring chlQrilläiyliert, ü±e &o erhaltene Verbindung mit eiü@m iläcalimetallcyanid zum entspa^echenden Witril ·&ΐα£β&β%χ& maß. das letzt-er© sor ent— spr&cfoende-n SSar« hydasolysiexi; wird od«r

i) Jk&c tpstsöffiEsÄ© lieterscyclisahe Btammring mit

AlumijaiitmcJilorld -die so -erhsaltene Ufealia^-tallcyanid mm. lafflgesefest, dieses

Säure oder

!bea. welfiäien X

-mit.

.worauf jeweils gegebenenfalls die gegebenenfalls erhaltenen Säuren'durch Umsetzen mit Basen, vorzugsweise Alkalimetallhydroxyden beziehungsweise organischen Basen, insbesondere Triäthanolamin, N-Methylglucosamin beziehungsweise Arginin, in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Salze überführt werden.

Vorzugsweise wird die Acetylierung bei den Varianten a), b), d) und i) des erfindungsgemäßen Verfahrens in Nitrobenzol, die Behandlung des Ketones mit Schwefel und Morpholin bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens durch ' Erhitzen-unter Rückfluß zum Sieden und die Hydrolyse des Acetothiomorpholidderivatzwischenproduktes bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens mittels einer verdünnten wäßrigen Natronlauge durchgeführt.

Es ist auch bevorzugt, bei den Varianten b) und d) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Hydrolyse des substituierten Glyoxylsäureäthylesterderivates zum entsprechenden Glyoxylsäurederivat mit Natriumhydroxyd, insbesondere in einer wäßrig-alkoholischen Lösung, und bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Eeduktion des letzteren Glyoxylsäurederivates mit Hydrazinhydrat in Äthylenglykol durchzuführen.

Ferner ist es bevorzugt, bei der Variante d) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Reaktion des Glyoxylsäurederivates mit dem Methylmagnesiumhalogenid zum entsprechenden 2-(2'-Hydroxy)-propionsäurederivat in trockenem Äther und die Hydrierung des (o(-Methylen)-essigsäurederivates katalytisch durchzuführen.

Schließlich wird bei der Variante g) des erfindungsgemäßen

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— dPr —

Verfahrens die Umsetzung der heterocyclisch substituierten Essigsäure mit Kohlensäurediäthylester und Natriumäthylat vorzugsweise in einem siedenden Lösungsmittel bei einer Temperatur über 100°0 durchgeführt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Ester, soweit sie nicht von vornherein aus Zwischenprodukten des erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten werden können, durch Veresterung nach der Variante J) des erfindungsgemäßen: Verfahrens kann unter üblichen Bedingungen durchgeführt werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassender. Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yle ssigsäure

(Verbindung I) Variante a)

Es wurde eine Lösung von 148,2 g (1,0 Mol) 2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofurän in 112,3 g (1»1 Mol) Essigsäureanhydrid langsam unter Rühren beziehungsweise Schütteln zu einer kalten Lösung von 266,7 g (2,0 Mol) · Aluminiumchlorid (AlCl_x) in 1 100 cnr Nitrobenzol zugegeben. Nach dem Rühren beziehungsweise Schütteln über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 200 g Eis'und 200 cm* konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach der Wasserdampfdestillation des Nitrobenzoles wurde der ölige Rückstand in Ithyläther aufgenommen. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat

■ ' . - 25 -

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-25- 252B089

getrocknet und der erhaltene Rückstand wurde nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. So wurden 150,0 g (79% der Theorie) 2-Äthyl-2,3-dihydro-5- -acetylbenzofuran als farbloses öl mit einem Siedepunkt von 118 bis 120°0/0,3 mm Hg erhalten.

Es wurde eine Mischung aus 177,0 g (0,93 Mol) 2-Äthyl-2,3- -dihydro-5-acetylbenzofuran, 48,2 g (1,5 Mol) Schwefel und 150,7 g (1,5 Mol) Morpholin 16 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der Rückstand wurde mit Äthanol zerrieben und das so erhaltene rohe 2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5- -acetylthiomorpholid wurde mit 1 400 cnr (2,8 Mol) einer 2 η Natronlauge 6 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die klare Lösung wurde mit Methylenchlorid gewaschen und mit einer 5 η Salzsäure angesäuert. Der ausgeschiedene feste Stoff wurde gesammelt, getrocknet und aus 300 cur Tetrachlorkohlen-

7.

stoff kristallisiert. Das Umkristallisieren aus 2 800 cnr Cyclohexan ergab 80,0 g (42% der Theorie) 2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-y!essigsäure (Verbindung I) als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 95°C·

Analyse:

^G12^H14°3

berechnet: 0 - 69,88%, H - 6,84%; gefunden: C - 70,07%, H - 6,72%.

Titer (0,1 η Kalilauge in einer Mischung

von Äthanol und Dimethylformamid): 100 * 1%

- 26 -

δΟ985 1/1145

Die Verbindung hatte entsprechende kernmagnetische Resonanzspektren (N.M.R.-Spektren) und Ultrarotspektren und bewegte sich bei der Dünnschichtchromatographie als einziger Fleck (Lösungsmittelsystem: Mischung aus Benzol, Dioxan und Essigsäure im Verhältnis von 100 : 10 : 4· ■; R^-Wert = 0,6 [Silicagel]).

Beispiel 2

"Herstellung von 2-Äthylchroman-6-ylessigsäure (Verbindung II) Variante a)

Ausgehend von 2-Äthylchroman wurde mit Hilfe der Verfahrensweise des Beispieles 1 2-Äthylchroman-6-ylessigsäure (Verbindung II) mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 9O⁰O nach der Umkristallisation aus Cyclohexan erhalten.

Analyse.·
Pur C₁₃H₁₆O₃

berechnet? C = 70,89%, H » 7,32%; gefunden: 0 » 70,96%, H - 7,²

- 27 -

50985 1/1 US

Beispiel 3

Herstellung von 1,2-Dihydronaphtlio J2,1 -b]furan- -7-ylessigsäure

(Verbindung III) Variante a)

Ausgehend von 2-Aceto-1,2-dihydronaph.tho£2,1 -bjfuran wurde mit Hilfe der Verfahrensweise des Beispieles 1 1,2-Dihydronaphtho£2,1-b3furan-7-ylessigsäure (Verbindung III) mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 183°C nach der Umkristallisation aus Benzol erhalten.

Analyse:
Für

berechnet:	G =	73	,67%, H - 5	,50%;
gefunden:	C »	73	,83%, H = 5	,19%.
			Beispiel -

Herstellung von 1H-2,3-Dihydronaphtho £2,1-bjpyran- -8-ylessigsäure

(Verbindung IV) Variante a)

Ausgehend von 2-Aceto-2,3-dihydronaphtho[2,1--b]pyran wurde mit Hilfe der Verfahrensweise des Beispieles 1 1H-2,3- -Dihy dronaphtho[2,1-b3 pyran-8-yle ssigsäure (Verbindung IV) mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 166⁰C nach der Umkristallisation. aus Toluol erhalten.

- 28 - .

509851/1 U5

Analyse:	C =	74,36%, H »	5	,83%;
berechnet:	C =	74,43%, H =	5	,79%.
gefunden:		Beispiel 5

Herste llung von 2- (1H-2,3-Dihydronaphtho [2,1 -Id] pyran- ~8-yl)-propionsäure

(Verbindung V) Variante g)

Es wurden 300 cur einer ath.anolisch.en 2 η Natriumathylatlösung bei 10O⁰G einer Mischung von 355 g (3,0 Mol) Kohlensäurediäthylester und 134 g (0,5 Mol) 1H-2,3-Dihydronaphtho[2,1-bj]pyran-8-ylessigsäureäthylester zugetropft. (Dieser letztere Ester ist durch. Erhitzen einer 10%-igen Lösung der entsprechenden Säure in trockenem Äthanol mit einem Gehalt an 1% Schwefelsäure unter Rückfluß in einer Soxleth-Vorrichtung unter Verwendung von Molekularsieben zur Wasserentfernung hergestellt worden). Das abdestillierende Äthanol wurde entfernt und die Temperatur wurde allmählich auf 120⁰C erhöht. Es wurde Toluol zugesetzt und das Erhitzen wurde fortgesetzt, bis reines Toluol destillierte (Gesamterhitzungsdauer: 6 Stunden). Die Eeaktionsmischung wurde mit Wasser und Äthylacetat behandelt und die organische Phase wurde gewaschen und getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Äthylacetates erhaltene Rückstand wurde in 1 500 cmr Benzol aufgenommen und die Lösung wurde durch eine Säule von 200 g . Silicagel [Silicagel Merck 60] (20 χ 21 cm²) filtriert. Beim Abdampfen des Lösungsmittels blieb ein feäter Rückstand übrig, welcher aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Hexan um-

- 29 -

50985 1/1145

kristallisiert wurde.. So wurde

•»8-malonsäurediäthylester mit einem Schmelzpunkt von 61 "bis

62⁰G erhalten.

Es wurde zu 68,5 S (0,2 Mol) einer Lösung der obigen Verbindung 1H-2,3-Dihydronaphtho \2 , 1 -b] pyran-8-malonsäurediäthylester in 200 cur Dimethylformamid langsam 9,6 (0,2 Mol) 50%-iges Natriumhydrid zugegeben. Zur klaren Lösung wurden 35,5 S (0,25 Mol) Methyljodid zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang auf 50°0 erhitzt. Die Suspension wurde mit Eiswasser und Methylenchlorid behandelt. Nach dem Waschen und Trock nen sowie Entfernen des Lösungsmittels blieb ein Rückstand übrig, welcher nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan 1H-2,3-Dihydronaphtho [2,1-bJpyran-8-yl-(o(-methyl)-malonsäurediäthylester mit einem Schmelzpunkt von. 58 bis 60⁰C ergab.

Es wurde eine Suspension von 35,4- S (0,1 Mol) der obigen Verbindung 1H-2,3-Dihydronaphtho[2,1-b]pyran-8-yl-(Λ-methyl)- -malonsäurediäthylester in 30Q cm-⁷ einer η Natronlauge und 100 cnr Äthanol 2 Stunden lang auf 80⁰C erhitzt. Die klare Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit einer 5 η Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Auszug wurde gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Die Decarboxylierung wurde durch 3 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß in Chlorbenzol durchgeführt. Das Kristallisieren des nach der Entfernung des Chlorbenzoles erhaltenen Rückstandes ergab 2-(1H-2,3-Dihydronaphtho£2,1 -b3 pyran-8-yl) -»propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 16A⁰C.

Analyse:	C =	74,98%,	H »	6	,29%;
^G16^H16°3	C »	75,09%.,	H »,	6	,36%.
berechnet:
gebunden:

Bosisrpiel 6

Herstellung von 2-(2-Äthyl-2>3^ihydrQbenzofuran

-prOpionsäure

(Verbindung VI) Variante g)

Ausgehend, von 2-üthyl-'2,3-dihyaro'benzofuran-5-yle8sigsä-ureäthylester wur&e mit Hilfe der Verfahrensweise des Beispieles 5 2-(2-Ätb.yl-2_1:3—dihydrob#nzofuran-5-yl)-propionsäure mit einem
Schmelzpunkt von 70 "bis 72⁰C nach der Umkristallisation aus
Hexan erhalten.

Analyse:

berechnet:.· 0 » 70»Ö^, H. gefunden t C - 7Ο

Herstellung τοπ 2-(S-lthylchroman-e-yl)-propionsäure

(Yeirbindung YII) Yar/iante g)

Ausgehende tfob. 2^JEti^lclirQman^~yl.ess:igs.äureäth3rle-ster- wurde mit Hilfe de^r- TteKesthrenewe-ise des Beispieles 5 2~( 2-lthylchr-oman- -6-yl)-prQg:&aajsäuxe· mit einem Schmelzpunkt van 66 bis 67°C

— pi —

nach der Umkristallisation aus Hexan erhalten, Analyse:

"berechnet: C - 71,77%, H > 7,74%; gefunden: 0 = 71,88%, H - 7,90%.

Patentansprüche

50985 17 1 H5

Claims

Patentansprüche

Heterocyclisch substituierte Alkansäuren beziehungsweise deren Ester der folgenden Strukturformel

H 0

E-G-O-X

worin E für einen Rest der Formeln

beziehungsweise

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in weichletzteren

und

O oder 1 ist,

für eine Hydroxy gruppe, einen Methoxyrest oder einen Äthoxyrest steht,

Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet

und

, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl-, Äthyl- beziehungsweise Propylreste darstellen,

steht,

sowie wasserlösliche pharmazeutisch brauchbare Salze von solchen.
2.) 2-Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylessigsäure.
3.) 2-Äthylchroman-6-ylessigsäure.
4.) 1 ^-Dihydronaphto^ji-bjfuran-y-ylessigsäure.
5.) 1H-2,3-Dihydronaphto ί2,Ί-bjpyran-8-ylessigsäure.
6.) 2-(1H-2,3-Dihydronaphtho Γ2,1-bIpyran-8-yl)-propionsäure.
7.) 2-(2~Äthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsäure.
8.) 2-(2-lthylchroman-6-yl)-propionsäure.

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9.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1

oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.
10.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

zur Herstellung der Verbindungen, bei welchen X für eine Hydroxygruppe steht und Y Wasserstoff bedeutet,

a) den passenden heterocyclischen Stammring mit Essigsäureanhydrid und Aluminiumchlorid acetyliert, das erhaltene Keton mit Schwefel und Morpholin behandelt und das erhaltene Acetothiomorpholidderivatzwischenprodukt hydrolysiert oder

b) den passenden heterocyclischen Stammring mit Chlorglyoxylsäureäthylester und Aluminiumchlorid zum entsprechenden substituierten Glyoxylsäureäthylesterderivat acetyliert, diesen Ester zum entsprechenden Glyoatylsäurederivat hydrolysiert und das letztere reduziert oder

c) den passenden heterocyclischen Stammring chlormethyliert, die erhaltene Verbindung mit einem Alkalimetallcyanid zum entsprechenden Hitril umsetzt und das letztere ■ zur entsprechenden Säure hydrolysiert

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zua? Herstellung der Verbindungen, bei welchen X für eine Hydroxygruppe steht und Ϊ einen Methylrest bedeutet,

d) den passenden heterocyclischen Stammring mit Chlorglyoxylsäureäthylester und Aluminiumchlorid zum entsprechenden substituierten Glyoxylsäureäthylesterderivat acetyliert, dieses zum entsprechenden Glyoxylsäurederivat hydrolysiert, das letztere mit einem Methylmagnesiumhalogenid zum entsprechenden 2-(2-Hydroxy)-propionsäurederivat umsetzt, dieses zum entsprechenden (Λ-Methylen)-essigsäurederivat dehydratisiert und die letztere Verbindung hydriert oder

e) den Äthylester einer entsprechend heterocyclisch substituierten Essigsäure methyliert und die erhaltene Verbindung zur entsprechenden Säure hydrolysiert oder

f) den passenden heterocyclischen Stammring chlormethyliert, die erhaltene Verbindung mit einem Alkalimetallcyanid zum entsprechenden Nitril umsetzt, dieses methyliert und die so erhaltene Verbindung zur entsprechenden Säure hydrolysiert oder

g) den Äthylester einer entsprechend heterocyclisch substituierten Essigsäure mit Kohlensäurediäthylester und Natriumäthylat zum entsprechenden heterocyclisch substituierten Kalonsäurediäthylesterderivat umsetzt, dieses zum entsprechenden

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(<*-Methyl) -malonsäurediäthylesterderivat methyliert, das letztere zum entsprechenden (o(-Methyl) -malonsäurederivat hydrolysiert und dieses durch Erhitzen auf Temperaturen über 80⁰C decarboxyliert oder

h) den passenden heterocyclischen Stammring

chloräthyliert, die so erhaltene Verbindung mit einem Alkalimetallcyanid zum entsprechenden Nitril umsetzt und das letztere zur entsprechenden Säure hydrolysiert oder

i) den passenden heterocyclischen Stammring

mit Essigsäureanhydrid und Aluminiumchlorid acetyliert, die so erhaltene Acetylverbindung mit einem Alkalimetallcyanid zum entsprechenden Cyanhydrin umsetzt, dieses dehydratisiert und hydrolysiert und die so erhaltene Säure hydriert oder

zur Herstellung der Verbindungen, bei welchen X für einen Methoxy- oder Äthoxyrest steht,

j) die entsprechende Säure mit Methanol oder Äthanol verestert,

worauf man jeweils gegebenenfalls die gegebenenfalls erhaltenen Säuren durch Umsetzen mit Basen, vorzugsweise Alkalimetallhydroxyden beziehungsweise organischen Basen, insbesondere Triäthanolamin, N-Methylglucosamin beziehungsweise Arginin, in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Salze überführt.
11.) Verfahren nach Anspruch 10a), 10b), 1Od) oder 1Oi),
dadurch gekennzeichnet, daß man die Acetylierung in

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Nitrobenzol bewerkstelligt sowie die Behandlung des Ketones mit Schwefel und Morpholin durch Erhitzen unter Rückfluß zum Sieden und die Hydrolyse des Acetothiomorpholidderivatzwischenproduktes mittels einer verdünnten wäßrigen Natronlauge durchführt.
12.) Verfahren nach Anspruch 1Og), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der heterocyclisch substituierten Essigsäure mit Kohlensäurediäthylester und Natriumäthylat in einem siedenden Lösungsmittel bei einer Temperatur über 100⁰C durchführt.

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