DK155673B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af antiinflammatorisk virksomme 21-salicylsyre- og 21-acetylsalicylsyreestere af steroider af pregnanserien - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af antiinflammatorisk virksomme 21-salicylsyre- og 21-acetylsalicylsyreestere af steroider af pregnanserien Download PDFInfo
- Publication number
- DK155673B DK155673B DK581677AA DK581677A DK155673B DK 155673 B DK155673 B DK 155673B DK 581677A A DK581677A A DK 581677AA DK 581677 A DK581677 A DK 581677A DK 155673 B DK155673 B DK 155673B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- salicylic acid
- acid esters
- acetylsalicylic acid
- compounds
- inflammatorally
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 title claims description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 16
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 14
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 10
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 10
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 7
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 7
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940068372 acetyl salicylate Drugs 0.000 description 6
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 4
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 2
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000008951 colonic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
-1 -
DK 155673B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af nye steroider med specielt høj anti-inflammatorisk aktivitet ved topisk og/eller systemisk administration.
De fremstillede forbindelser er 21 -salicylsyreestere eller 21 -acetylsalicylsyreestere af steroider af pregnanserien og med den generelle formel:
OR
CHs-O-CO-^ ^
CO
— OH z I
X
5 hvor R er hydrogen eller en acetylgruppe, X er hydrogen eller fluor, X’ er hydrogen, fluor eller a-methyl.
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med den generelle formel II
CHoOH
CO
,
X
hvor X, X’ og Z har de tidligere angivne betydninger, -2-
DK 155673B
omsættes med et acetylsalicylhalogenid til fremstilling af 21-acetylsalicylsyreestere og, om ønsket, omdannes den fremkomne 21 -acetylsalicylsyreester ved mild alkalisk hydrolyse ved stuetemperatur og under en inert atmosfære til den tilsvarende 21-salicylsyreester, eller en forbindelse med den generelle formel II omdannes til det tilsvarende 21-mesylat og det 5 fremkomne 21 -mesylat omsættes i en opløsning i et polært opløsningsmiddel med et alkalimetalsalt af enten acetylsalicylsyre eller salicylsyre.
Typiske eksempler på egnede acetylsalicylsyrederivater er de tilsvarende acylhalogenider, som fx. chloridet, eller en aktiveret ester. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan også fremstilles ved at omsætte forbindelsen med den generelle formel II med den frie acetylsalicylsyre 10 under tilstedeværelse af dicyklohexylcarbodiimid.
Tilsvarende gode resultater opnået ved at omdanne en forbindelse med den almene formel II til det tilsvarende 21-mesylat, som derefter omsættes i en opløsning i et polært opløsningsmiddel med et alkalimetalsalt af acetylsalicylsyre for at give den ønskede ester. Ved mild alkalisk hydrolyse af den således fremstillede 21-acetylsalicylsyreester i nitrogenatmosfære og ved stuetemperatur 15 kan den tilsvarende 21 -salicylsyreester fremstilles og isoleres på almindelig vis.
21 -salicylsyreesteren af det ønskede steroid kan fremstilles direkte ved at bringe det tilsvarende 21-mesyltat til at reagere med et alkalimetalsalt af salicylsyre i et polært opløsningsmiddel.
Forbindelserne er nyttige til behandling af adskillige inflammatoriske angreb på slimhinden og huden såsom rektal eller colonisk inflammation, congiuntivitis eller phlogosis i øret og næsen, 20 dermatitis af forskellige årsager, ekzem, psoriasis og allergiske påvirkninger. De er også nyttige til behandling af indre inflammatoriske sygdomme, især af rheumatisk arthritis og allergiske sygdomme.
Til topisk påføring kan de aktive forbindelser med formlen I blandes med de almindelig kompatible bæremidier og tilsætningsmidler til fremstilling af pharmaceutiske kompositioner, der er vel-25 egnede til topisk anvendelse.
Typiske eksempler på de nævnte blandinger er salver, lotions, emulsjoner, dråber, sprays og suppositorier, som det er velkendt i pharmacien.Salver kan fx. udarbejdes til både hydrophile og hydrophobe applikationer, og de kan fremstilles således, at de er dannet på vandige eller ikke-vandige grundlag.
30 De pharmaceutiske tilsætningsmidler, der er egnede til disse udformninger, er fx. animalsk fedt, vegetabile olier, fedtsyrer, polyalkylenglykoler, bivoks, polyestre og lignende.
De pharmaceutiske blandinger kan også indeholde andre aktive bestanddele såsom konserveringsmidler og bakteriostatiske midler.
Indholdet af det aktive steroid i de pharmaceutiske blandinger er afhængig af den specielle 35 blanding og den inflammatoriske sygdom, der skal helbredes.
Fortrinsvis vil en topisk blanding indeholde den aktive forbindelse i en mængde på 0,01 · 5 vægt-%.
Disse antiinflammatoriske topiske blandinger kan påføres på de angrebne overflader et par gange om dagen.
40 Til systemisk anvendelse kan den aktive forbindelse indarbejdes i pharmaceutiske blandinger til oral eller parenteral brug. Disse pharmaceutiske blandinger kan f.ex. være faste eller flydende og fremstilles i de pharmaceutiske udforminger, der er almindelige inden for lægevidenskaben, såsom tabletter, kapsler, granulater, opløsninger og suspensioner samt til injektioner.
-3-
DK 155673 B
De pharmaceutiske excipienser, der er velegnede ti! disse udformninger, er fx. talkum, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesium stearat, polyethylenglycol og lignende.
Til systematisk anvendelse indeholder konpositionerne den aktive forbindelse i en mængde på 0,5 til 5 mg pr. dosisenhed, og den daglige dosis kan variere fra 1 til 100 mg.
5 De følgende eksempler skal forklare opfindelsen.
DK 155673B
-4- EKS.EMEEU.
9a-iluor-prednisolon-21-acetvlsalicvlat ! en firehalskolbe med omrører, termometer, dråbetragt og et CaCI2-rør hældes der 9a-fluor-prednisolon (10 g) og en blanding af tørt pyridin (30 ml) og dioxan (30 ml). Efter afkøling til 5°C til-5 sættes der dråbevis 8 g acetylsalicyloylchlorid opløst i 16 ml dioxan, og blandingen røres natten over ved ca. 2°C. Suspensionen hældes på is, og det resulterende faste stof filtreres fra, vaskes med vand og tørres.
Det resulterende 9a-fluorprednisolon-21-acetyIsalicyIat omkrystalliseres fra ethylacetat.
10 EKSEMPEL 2 9cc-fiuor-prednisolon-21-salicvlat 9a-fluor-prednisoIon-21-acetylsalicylat (10 g) i 120 ml tetrahydrofuran behandles ved stuetemperatur under nitrogenstrøm med 10 ml 1M natriumhydroxid i methanol. Efter to timer neutraliseres blandingen, inddampes under vakuum, fortyndes med methanol og hældes i vand. Det frem-15 bragte 9<z-fIuor-prednisoIon-21 -salicylat krystalliseres fra ethylacetat.
EKSEMPEL 3 9a4luor-prednisolon-2l-acetylsalicylat I en firehalskolbe med omrører, termometer, dråbetragt og et CaCI2-rør hældes der 10 g 9a-20 fluorprednisolon og 20 ml vandfrit pyridin. Opløsningen blev afkølet til -5°C, og der tilsattes under omrøring 6 ml methansulfochlorid dråbevis. Reaktionsblandingen omrørtes yderligere i 6 timer ved ca. 0°C, og dernæst hældtes den på knust is. Det resulterende faste stof filtreredes fra, vaskedes med vand og tørredes.
25 B-omdannelse af 21 -mesylat til det ønskede 21 -salicylat.
Ti! en suspension af 10 g 21-mesylat i 100 ml dimethylformamid tilsattes der under omrøring ved stuetemperatur 15 g natriumsalicylat. Reaktionsblandingen blev under omrøring opvarmet til 100°C, og den blev stående i yderligere 2 timer under disse reaktionbetingelser. Derefter blev den hældt i 100 ml koldt vand, bundfaldet filtreredes fra, blev vasket med vand og tørredes. ΰυ Det fremkomne råprodukt omkrystalliseredes fra acetone, hvilket gav 7 g rent produkt med følgende egenskaber: smp. 209,3°C, [ajg* = +152,07 (c = 1 dioxan), UV-spektrum = 251 ιτιμ; E’fcm 476,2, IR - spektrum (nujol) 3290 -1730 -1710 -1670 -1610 -1605 -1580 om'1.
EKSEMPEL 4 6a. 9a-difluor-16a-methvl-prednisolon-21 -salicvlat 35 Med den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 3 fremstilledes 21- salicylsyreesteren af 6a, 9a-difIuor-16a-methyl-prednisoIon (også kaldet flumethason) med de følgende egenskaber: smp. 242,8°C, [a]25 = +131,33° (c = 1 dioxan), UV-spektrum Amax = 240 mw E1fcm 523,46
Biologiske bestemmelser -5-
DK 155673B
Den topiske antiinflammatoriske virkning af 21-salicylsyreestre og 21-acetylsalicyl-syreestre fremstillet ifølge opfindelsen blev bestemt under anvendelsen af følgende fremgangsmåde: a) Inhiberina af aranulomer forårsaget af bomuldskugler
Denne test udførtes ifølge R. Meier, W. Schuler, P. Desaulles, Experimentia £, 469,1950.
5 Der brugtes mandlige albinorotter, Wistar-Morini-racen, med en vægt på 150+10 g. Under en let ethernarkose anbringes der ved hjælp af et midtliniesnit en bomuldskugle subcutant på hver side af ryggen. Kuglerne skæres ud af dentale bomuldstamponer (nr. 1 Johnson & Johnson) og suppleres til de vejer 100 ±1 mg. Inden implantationen gennemvædes kuglerne enkeltvis med en 1% vandig suspension af carragen (Viscarin carragen REX 7205), tørres natten over på filtrerpapir 1 o og autoklaveres dernæst ved 121 °C i 1 time.
Den antiinflammatoriske virkning af to forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, nemlig 9a-fluorprednisolon-21-salicylat og 9a-fluorprednisolon-21-acetylsalicylat, sammenlignes med virkningen af 9a-fluorprednisolon-21-acetat.
Til hver kugle tilsættes der 0,2 ml af en opløsning af skalære doser af de testede forbindelser 15 i Ν,Ν-dimethylformamid. Til kontrol bruges der kugler, hvortil der er tilsat 0,2 ml N,N-dimethyIforma-mid. Kuglerne tørres i 24 timer i et varmeskab ved 60°C. Inden implantationen gennemvædes kuglerne enkeltvis i en 0,5% antibiotisk opløsning (Combiotic Pfizer).
Ved slutningen af testperioden (8. dag efter implantationen) dræbes dyrene ved C02-forgiftning. Kuglerne og det omgivende granulom fjernes, tørres til konstant vægt ved 60°C og vej-20 es.
Den mængde, der overstiger 100 mg, udgør vægten af granulomet og angives i mg/100 g legemsvægt.
Resultaterne er opført i den følgende tabel: TABEL 1 % hæmning af granulomdannelsen ved de følgende doser an-Forbindelse givet i μρ/kugle 8 40 9a-fluorprednisolon-21-acetat 22,2 (16) 35 (15) 9a-fluorprednisolon-2l -salicylat 38,2 (15) 43,3 (16) 9a-fluorprednisolon-21 - acetylsalicylat 40,6 (24) 56,4 (33) 1 25 parentes: antal dyr.
-6-
DK 155673B
Statistisk beregning af data (R. Borth “Simplified Mathematics for Multiple Bioassays” Acta Endocrinol. SS. 454,1960) viser, at 9a-fiuorprednisolon-21-salicylat og 9a-fIuorprednisolon-21-acetylsaiicylat er henholdsvis 12 og 22 gange så virksomme som 9a-fiuorprednisoIon-21-acetat.
5 b) Inhibering af rottepote-ødem forårsaget af carraaenin
Flumetason-salicylat, der var suspenderet i et vandigt bærermedium, som indeholdt 0,9% NaCI, 0,4% “polysorbat 80”, 0,5% CMCog 0,9% benzylalkohol, blev indgivet oralt. Mandlige albinorotter, Wistar-racen, der vejede 150 -175 g, blev delt i 4 grupper med hver 10 dyr, og de fastede natten før forsøget begyndte. Umiddelbart inden applikationen af fiumetasonsalicylat eller den van- 10 dige opløsning fik hvert dyr 5 ml vand ved indgivning. 1 time senere injiceredes der 0,1 ml 0,5% vandig carragensuspension (“REX 7205", Marine Colloids Inc., Springfield, N.J. - USA) med en 20 gauge nål i plantar aponeurosis på den højre bagpote ifølge Winter m.fl. (P.S.E.B.M., 111.544, 1962). Fodens volumen måltes umiddelbart før injektionen og atter 3 timer senere ved hjælp af et kviksøiv-plethysmometer. Dette gjordes ved at dyppe poten på det unarkoticerede dyr så langt ned 15 i kviksølvet, at dette nåede op til knysten. Forøgelsen af potens volumen blev beregnet af differencen mellem måleværdierne 0 og 3 timer efter injektionen af det phlogistiske agens. Resultaterne i den følgende tabel viser, at ED,*, for flumethasonsalicylat er 0,24 mg/kg.
TABEL 2
Oral aktivitet af flumethasonsalicylat til hæmning af rotttepoteødem. forårsaget af carragen
Forøgelse af potens
Behandling Dosis Antal volumen efter carragen mg/kg dyr Middelværdi ± % hæmning standardafvigelse
Vandigt bærermedium - 10 13,05 + 1,98 - fiumetasonsalicylat 0,11 10 8,50 ± 2,25 34,9 fiumetasonsalicylat 0,33 10 6,30 + 2,19 51,7 fiumetasonsalicylat 1 10 4,95 + 1,66 62,1 20 De følgende eksempler viser topiske samt systemiske udformninger indeholdende forbin delser, der er fremstillet ifølge opfindelsen.
KUN1SKE.FQBS03
Generelt vedrørende topisk administration 25 Patienterne var voksne af begge køn. Diagnosen for dem, der valgtes til denne undersøgel se, lød på hudsygdomme, der i almindelighed anses for at være modtagelige over for steroider.
De præparater, der brugtes, var: -7-
DK 155673 B
a) Salve med 9a-fluorprednisolon-21 -salicylat (FPS) og b) 9a-fluorprednisolon-21-acetylsalicylat (FPA).
5 Hvert produkt fyldtes på tuber med samme påskrift således, at forskerne ikke vidste, hvilket produkt der blev brugt. Til hver patient anvendtes der en tætsluttende forbinding.
EatteaU
L. A. 50 år -husmor 10 Angrebet af en 7 år gammel dobbeltsidig palmo-plantar kronisk hyperkeratonisk ekzem.
Perioder med 3 dages behandling med 0,125% FPS (højre fod) eller 0,125% FPA (venstre fod) begyndte d. 21. Apr 77.
Efter 7 dage tilfredsstillende reduktion af både erythem og hyperkeratose på højre fod, medens der på den venstre fod kun viste sig en svag reduktion af erythemet.
15 Efter 14 dage var erythemet på højre fod forsvundet og hyperkeratosen betydeligt nedsat, medens venstre fod kun udviste en næppe påviselig forbedring.
Patient 2 20 G.C. 55 år-husmor
Angrebet af en 2 måneder gammel dobbeltsidig palmo-plantar ekzemagtig hyperkeratonisk dermatitis.
Behandling med 0,125%FPS (højre hånd og fod) eller 0,125% FPA (venstre hånd og fod påbegyndt d. 23 JUN 77.
25 Efter 3 dage nedsat kløe og hyperkeratose både på højre hånd og fod, medens en forbe dring af venstre hånd og fod ikke kunne påvises.
Efter 6 dage formindskelse af erythem og hyperkeratose på højre hånd og fod, medens der på venstre hånd og fod kun kunne konstateres en nedsættelse af kløe og erythem.
Dernæst får patienten FPS på begge sider indtil fuldstændig helbredelse.
30
Batienta M. G. 74 år-husmor
Angrebet af langvarig psoriasis med store væskende psoriatiske pletter på forsiden af benene.
35 Behandling med 0,250% FPS (højre ben) eller 0,250% FPA (venstre ben) påbegyndt d. 29 JUN 77.
Efter 3 dage nedsat erythem på højre ben, medens der ikke kunne påvises nogen forbedring af venstre ben.
Efter 6 dage yderligere nedsættelse af erythemet og næsten fuldstændig forsvinden af af- 40 skalningen på det højre ben, medens venstre ben kun var lidt forbedret.
Dernæst får patienten FPS på begge ben indtil fuldstændig helbredelse.
DK 155673 B
-8-
Patient 4 C.G. 29 år-arbejder
Angrebet af en 1 år gammel recidiverende møntformet ekzem på benene, værst på venstre ben.
5 Daglig behandling med 0,250% FPS (venstre ben) eller 0,250% FPA (højre ben) påbegyndt d. 12AUG77.
Efter 7 dage aftog kløe og erythem på begge ben.
Efter 14 dage betydelig forbedring af erythemet og forsvinden af afskalning på venstre ben, medens erythemet og afskalningen stadig er til stede på højre ben, der ikke var så hårdt angrebet.
10
Patient 5 C.G. 46 år -forretningsmand
Angrebet af et 1 uge gammelt erythemato-vescicuiært udslæt med ekssudat, afskalning og kløe, værst på højre underarm.
15 Daglig behandling med 0,0625% FPS (højre underarm) eller 0,0625% FPA (venstre unde rarm) påbegyndt d. 14 AUG 77.
Efter 7 dage nedsat kløe og forsvinding af ekssudat på begge underarme. Svag aftagen af afskalningen på højre underarm.
Efter 14 dage forsvinden af kløe og vescicler på begge underarme. Forsvinding af afskalnin- 20 gen på den højre underarm og vedvaren af den på venstre underarm.
Patient 6 B.G. 69 år - pensioneret tømrer
Angrebet af ekzem på begge hænder.
25 Daglig behandling med 0,250% FPS højre hånd) eller 0,250% FPA (venstre hånd) påbe gyndt d. 16 SEP 77.
Efter 7 dage svag bedring på begge hænder med nedsat kløe, men forbliven af afskalningen.
Efter 14 dage forsvinden af afskalning på højre hånd og kun en svag nedsættelse af den på 30 venstre hånd.
Claims (1)
- -9- DK 155673 B PATENTKRÅV Analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med anti-inflammatorisk aktivitet ved lokal eller systemisk administration, hvilke forbindelser er 21-salicylsyreestere og 21-acetylsalicylsyre-estere af steroider af pregnanserien, hvilke forbindelser har den generelle formel: OR CH2-0-C0......i......) CO —OH z | x· hvor R er hydrogen eller en acetylgruppe, X er hydrogen eller fluor, X’ er hydrogen, fluor el-5 ler methyl, Z kan være hydrogen eller a-methyl, kendetegnet ved, at en forbin delse med den generelle formel II: CH2OH CO X' hvor X, X’ og Z har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med et acetylsalicylhalogenid til fremstilling af 21-acetylsalicylsyreestere og, om ønskes, omdannes den fremkomne 21-acetylsalicylsyreester ved mild alkalisk hydrolyse ved stuetempera-10 tur og under inert atmosfære til den tilsvarende 21 -salicylsyreester, eller en forbindelse med den generelle formel II omdannes til det tilsvarende 21-mesylat og det fremkomne 21-mesylat om- DK 155673 B -10- sættes i en opløsning i et polært opløsningmiddel med et alkalimetalsalt af enten acetylsalicylsyre eller salicylsyre. 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB54510/76A GB1593978A (en) | 1976-12-31 | 1976-12-31 | Anti-inflammatory steroids |
| GB5451076 | 1976-12-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK581677A DK581677A (da) | 1978-07-01 |
| DK155673B true DK155673B (da) | 1989-05-01 |
| DK155673C DK155673C (da) | 1989-09-04 |
Family
ID=10471258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK581677A DK155673C (da) | 1976-12-31 | 1977-12-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af antiinflammatorisk virksomme 21-salicylsyre- og 21-acetylsalicylsyreestere af steroider af pregnanserien |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53144561A (da) |
| BE (1) | BE862507A (da) |
| CH (1) | CH633301A5 (da) |
| DK (1) | DK155673C (da) |
| FI (1) | FI63422C (da) |
| FR (1) | FR2376160A1 (da) |
| GB (1) | GB1593978A (da) |
| NL (1) | NL7714482A (da) |
| NO (1) | NO148491C (da) |
| SE (1) | SE430607B (da) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
-
1976
- 1976-12-31 GB GB54510/76A patent/GB1593978A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-12-27 FI FI773929A patent/FI63422C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-28 JP JP15754377A patent/JPS53144561A/ja active Granted
- 1977-12-28 NL NL7714482A patent/NL7714482A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-28 DK DK581677A patent/DK155673C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-30 FR FR7739817A patent/FR2376160A1/fr active Granted
- 1977-12-30 BE BE183990A patent/BE862507A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-30 SE SE7714976A patent/SE430607B/sv unknown
- 1977-12-30 NO NO774525A patent/NO148491C/no unknown
- 1977-12-30 CH CH1632977A patent/CH633301A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE430607B (sv) | 1983-11-28 |
| FR2376160B1 (da) | 1980-11-14 |
| NO774525L (no) | 1978-07-03 |
| BE862507A (fr) | 1978-04-14 |
| SE7714976L (sv) | 1978-07-02 |
| FI773929A7 (fi) | 1978-07-01 |
| GB1593978A (en) | 1981-07-22 |
| FR2376160A1 (fr) | 1978-07-28 |
| FI63422C (fi) | 1983-06-10 |
| JPS6220197B2 (da) | 1987-05-06 |
| NL7714482A (nl) | 1978-07-04 |
| NO148491B (no) | 1983-07-11 |
| JPS53144561A (en) | 1978-12-15 |
| DK155673C (da) | 1989-09-04 |
| NO148491C (no) | 1983-10-19 |
| FI63422B (fi) | 1983-02-28 |
| CH633301A5 (en) | 1982-11-30 |
| DK581677A (da) | 1978-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU673419B2 (en) | Monomeric bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments | |
| EP0640346B1 (en) | Uses of sulphated sugars against inflammation | |
| US5916880A (en) | Reduction of skin wrinkling using sulphated sugars | |
| US4216224A (en) | Methods and compositions for treating psoriasis with retinoyl compounds | |
| US4260603A (en) | Sterol glycoside with activity as prostaglandin synthetase inhibitor | |
| PL179489B1 (pl) | Nowe pochodne prednisolonu, sposób wytwarzania tych pochodnychoraz srodek leczniczy na bazie pochodnych prednisolonu PL PL PL PL PL PL | |
| US3932638A (en) | Compositions and methods for wound healing | |
| US3318926A (en) | 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones | |
| CA1074804A (en) | Prostaglandin derivatives and process of preparing the same | |
| US3997559A (en) | N-acetyl-L-hydroxy-proline zinc salt | |
| US3743741A (en) | Pharmaceutical composition based on 11-halogen substituted steroids | |
| NO151087B (no) | Nye prostaglandinderivater til bruk for aa forhindre eller avbryte graviditet | |
| US4188379A (en) | Sterolins and their use | |
| SE466683B (sv) | Spiroketalsteroidglykosider och/eller estrar daerav till anvaendning som laekemedel | |
| US3495009A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for treating inflammatory conditions with halogenated flavones | |
| DK155673B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af antiinflammatorisk virksomme 21-salicylsyre- og 21-acetylsalicylsyreestere af steroider af pregnanserien | |
| HU176716B (en) | Process for producing trepenoide esters of steroides | |
| US3170923A (en) | 17-tetrahydropyranylethers of delta4, 6-androstadienes | |
| US3422193A (en) | 17-mono esters of corticoids | |
| DK160830B (da) | Methylerede prostaglandin-steroidhormonderivater og abortfremkaldende middel indeholdende samme | |
| US4454112A (en) | Sunscreen composition containing tocopherol acetylsalicylate | |
| EP0244937A2 (en) | Pharmaceutical compositions containing (R,S) or (S) N-(2-[2-hydroxy-3-phenoxypropyl]aminoethyl)isobutyramide | |
| US3262851A (en) | Pharmacological compositions containing glycyrrhetinic acid derivative | |
| GB2232890A (en) | Use of steroidal compounds as anti-fungal agents | |
| US3294639A (en) | Treatment of inflammatory diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |