CS244147B2 - Způsob výroby 6<x--methylprednisolonových derivátů - Google Patents

Abstract

Farmakologiclcy účinné 6 alfa-methylprednisolonová deriváty obecného vzorce I CH2OCOCH3 kde R značí 1-oxoalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku nebo benzoylový zbytek, se vyrábějí z odpovídajícího 6 alfa-methy.lprednisolon-21-acetátu eterlfikací nebo eaterifikaeí v poloze 11 pro vnesení chránící skupiny, načež se acyluje V poloze 17 chloridem nebo anhydridem karboxylové kyseliny obecných vzorců R0C1 nebo (R0)20,kde R znamená totéž jako v obecném vzorci I. načež se chránící skupina z polohy 11 odštěpí.

Description

(54) Způsob výroby 6<x--methylprednisolonových derivátů

Farmakologiclcy účinné 6 alfa-methylprednisolonová deriváty obecného vzorce I

CH₂OCOCH₃

kde

R značí 1-oxoalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku nebo benzoylový zbytek, se vyrábějí z odpovídajícího 6 alfa-methy.lprednisolon-21-acetátu eterlfikací nebo eaterifikaeí v poloze 11 pro vnesení chránící skupiny, načež se acyluje V poloze 17 chloridem nebo anhydridem karboxylové kyseliny obecných vzorců R0C1 nebo (R0)₂0,kde R znamená totéž jako v obecném vzorci I. načež se chránící skupina z polohy 11 odštěpí.

2441 47

Vynález se týká způsobu výroby nových 6alfa-methylprednisolonových derivátů obecného vzorce I ch₂ococh₃

(I), ve kterém R značí I-oxaalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku nebo benzoylový zbytek.

Bylo zjištěno, že výše uvedené deriváty 6alfa-methylprednisolonu mají překvapivě často při topické aplikaci význačnž vyšší účinnost než dříve známé deriváty 6alfa-methylprednisolonu; tato účinnost je často dokonce jeStě význačně silnějěí než u difluorovaných tzv. ušlechtilých kortikoidů, jako na příklad u 6alfa,9alfa-difluor-1,bet6-hydroxy-16alfa-methyl-21-valeryloxy-1 ,4-pregnadien-3,20-dionu (= Nerisona).

Při systémové aplikaci jsou tyto deriváty éalfa-methylprednisolonu překvapivě často méně účinné než odpovídající dříve známé deriváty 6alfa-methylprednisolonu.

Nové deriváty 6alfa-methylprednlsolonu výše uvedeného obecného vzorce I jsou tudíž vhodné v kombinaci s nosiči obvyklými v galenlcké farmacii k lokální terapii kontaktní dermatitidy, ekzémů nejrůznějšíha druhu, nerodermatóz, erytrodermie, popálenin, prutitus vulvae et ani, rosacey, erythematodes cutanesus, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus a podobných kožních onemocnění.

Výroba léčivých specialit se provádí obvyklým způsobem tak, že účinné látky se převádějí s vhodnými přísadami v požadovanou aplikační formu, jako jsou například roztoky lotiony, masti, krémy nebo náplasti. V takto formulovaných léčivech závisí koncentrace účinné látky ne aplikační formě. U lotionů a mstí se používá s výhodou koncentrace účinné látky od 0,001 až do 1 %.

Kromě toho jsou nové sloučeniny, případně i v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami rovněž vhodné k výrobě inhalačních prostředků, které mohou být používány k léčbě alergických onemocnění dýchacích cest, jako například bronchiálního astmatu nebo rinitidy.

Nové kortikoidy jsou déle vhodné rovněž ve formě tobolek, tablet nebo dražé, které obsahuji s výhodou 10 až 200 mg účinné látky a jsou aplikovány orálné ve fomrě suspenzí, které ob obsahují s výhodou 100 až 500 mg účinné látky v dávkové jednotce a jsou aplikovány rektálně. Jsou vhodné rovněž k léčbě alergických onemocnění střevního traktu, jako je colitis ulcerosa a colitis gramulomatosa.

Nové óalfa-methylpFednisolonové deriváty lze připravovat níže uvedeným způsobem, který lze provádět za podmínek, popsaných v západoněmeckých zveřejněných patentových přihláškách DOS č. 2 645 104, 2 645 105, 2 340 591 a 1 959 549, jakož 1 v US patentu č. 3 383 394.

Nové óalfa-methylprednisolonové deriváty obecného vzorce I (uvedeného výše) se podle vynálezu připravují tak, že 6alfa-methylprednisolon-2,-acetát vzorce III

CH₂OCOCH₃

(III), se v poloze 11 éterifikuje trimethylsily1sloučeninou nebo esteriflkuje anhydridem kyseliny trifluoroctové, poté se v poloze 17 acyluje chloridem nebo anhydridem karboxylové kyseliny, obecného vzorců ROC1 nebo (ROlgO, v nichž R má stejný význam jako ve výše uvedeném obecném vzorci I, v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, a chránící skupina v poloze 11 se odštěpí

Vynález je blíže objasněn následujícím příkladem provedeni:

a) Roztok 5,0 g 21-acetoxy-11 beta,17-dihydroxy-6alfa-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dionu ve 25 ml pyridinu se uvádí do reakce při teplotě -15 °C s přikapanými 3 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové a míchá se po dobu 10 minut při teplotě -10 °C. Nalije se do roztoku chloridu sodného v ledové vodě a sraženina se odfiltruje. Zbytek se vyjme do methylenchloridu, promyje do neutrální reakce a po vysušení síranem sodným se koncentruje ve vakuu. Výtěžek 5,4 g 21-acetoxy-17-hydroxy-6alfa-methyl~!1beta-trifluoracetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu.

tj 4,0 g surového produktu získaného podle odstavce a) se míchají v 50 ml diethylenglykoldiraathyletheru a 6,0 ml anhydridu kyseliny propionové s 6,5 g 4-dimethylaminopyridinu po dopij ia hodin pří teplotě místnosti. ?o obvyklém zpracováni se izoluji 4,5 g 21-acetoxy-balra-me'.hyi - 17-propí onyluxy -11 beta-trlfluorac» ; xy- i ,4-pregnadlen-3,20-dionu.

r; 3,5 g <2!~acetoxy-6alfa-methyl~’7-propionyloxy-1 lbeta-trifluoraeetoxy-1 ,4-pregnadien-3,20-dionu se míchají v 80 ml methanolu a 4,2 g triethylaminu po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt se čistí na 600 g křemeiiny gradientem methylenchlorid-aceton (0 až 15 % acetonu) a izolují se 2,3 g 21-acetoxy-11beta-hydroxy-6alfa-methyl-17-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu.

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (1)

1. Způsob výroby éalfa-methylprednisolonových derivátů obecného vzorce I ve kterém

   R značí J-oxoalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku nebo benzoylový zbytek, vyznačující se tím, že se 6alfa-methylprednisolon-2,-acetát vzorce III v poloze 1, éterifikuje trimethylsilylsloučeninou nebo esterifikujenanhydridem kyseliny trifluoroctové, potom v poloze 17 acyluje chloridem nebo anhydridem karboxylové kyseliny obecných vzorců ROC1 nebo (ROjgO» ve kterých R má výše uvedený význam, v přítomnosti 4-dime thylamlnopyridlnu a chrániči skupina v poloze 1, se odštšpí.

   Severografia, n. p., MOST