CS244147B2

CS244147B2 - Method of 6-alpha-methylprednisolone derivatives production

Info

Publication number: CS244147B2
Application number: CS849880A
Authority: CS
Inventors: Klaus Annen; Karl Petzoldt; Henry Laurent; Rudolf Wiechert; Helmut Hofmeister; Hans Wendt
Original assignee: Schering A G Wbbergkamen
Priority date: 1981-08-18
Filing date: 1984-12-17
Publication date: 1986-07-17

Abstract

Farmakologiclcy účinné 6 alfa-methylprednisolonová deriváty obecného vzorce I CH2OCOCH3 kde R značí 1-oxoalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku nebo benzoylový zbytek, se vyrábějí z odpovídajícího 6 alfa-methy.lprednisolon-21-acetátu eterlfikací nebo eaterifikaeí v poloze 11 pro vnesení chránící skupiny, načež se acyluje V poloze 17 chloridem nebo anhydridem karboxylové kyseliny obecných vzorců R0C1 nebo (R0)20,kde R znamená totéž jako v obecném vzorci I. načež se chránící skupina z polohy 11 odštěpí.Pharmacologically effective 6-methylprednisolone derivatives of formula (I) CH2OCOCH3 where R is 1-oxoalkyl having 3 to 6 carbon atoms or benzoyl radical, with are made from the corresponding 6 alpha-methylprednisolone-21-acetate eterlfication or eject at position 11 for insertion the protecting group, whereupon it is acylated At position 17 with chloride or anhydride carboxylic acids of the general formulas R 0C 1 or (R 0) 20, where R is the same as in formula (I), whereby it is protected the group from position 11 splits off.

Description

(54) Způsob výroby 6<x--methylprednisolonových derivátů(54) A method for producing 6? -Methylprednisolone derivatives

Farmakologiclcy účinné 6 alfa-methylprednisolonová deriváty obecného vzorce IPharmacologically active 6 alpha-methylprednisolone derivatives of the general formula I

CH₂OCOCH₃ CH ₂ OCOCH ₃

kdewhere

R značí 1-oxoalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku nebo benzoylový zbytek, se vyrábějí z odpovídajícího 6 alfa-methy.lprednisolon-21-acetátu eterlfikací nebo eaterifikaeí v poloze 11 pro vnesení chránící skupiny, načež se acyluje V poloze 17 chloridem nebo anhydridem karboxylové kyseliny obecných vzorců R0C1 nebo (R0)₂0,kde R znamená totéž jako v obecném vzorci I. načež se chránící skupina z polohy 11 odštěpí.R represents a 1-oxoalkyl radical having 3 to 6 carbon atoms or a benzoyl radical, is prepared from the corresponding 6 alpha-methylprednisolone-21-acetate by etherification or eaterification at the 11-position to introduce a protecting group, then acylated at position 17 with chloride or anhydride carboxylic acids of the general formula ROCl or (R0) ₂₀ , wherein R is the same as in the general formula I, whereupon the protecting group from position 11 is cleaved off.

2441 472441 47

Vynález se týká způsobu výroby nových 6alfa-methylprednisolonových derivátů obecného vzorce I ch₂ococh₃ The present invention relates to a process for the preparation of novel 6α-methylprednisolone derivatives of the general formula I ch ₂ ococh ₃

(I), ve kterém R značí I-oxaalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku nebo benzoylový zbytek.(I) wherein R is a 3-C6 carbon-1-oxaalkyl or benzoyl radical.

Bylo zjištěno, že výše uvedené deriváty 6alfa-methylprednisolonu mají překvapivě často při topické aplikaci význačnž vyšší účinnost než dříve známé deriváty 6alfa-methylprednisolonu; tato účinnost je často dokonce jeStě význačně silnějěí než u difluorovaných tzv. ušlechtilých kortikoidů, jako na příklad u 6alfa,9alfa-difluor-1,bet6-hydroxy-16alfa-methyl-21-valeryloxy-1 ,4-pregnadien-3,20-dionu (= Nerisona).Surprisingly, it has been found that the abovementioned 6α-methylprednisolone derivatives have surprisingly often higher efficacy in topical application than the previously known 6α-methylprednisolone derivatives; this activity is often even significantly more potent than with difluorinated so-called noble corticoids, such as 6alpha, 9alpha-difluoro-1, beta-hydroxy-16alpha-methyl-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20- dione (= Nerison).

Při systémové aplikaci jsou tyto deriváty éalfa-methylprednisolonu překvapivě často méně účinné než odpovídající dříve známé deriváty 6alfa-methylprednisolonu.Surprisingly, when used systemically, these .alpha.-methylprednisolone derivatives are often less effective than the corresponding prior art .alpha.-methylprednisolone derivatives.

Nové deriváty 6alfa-methylprednlsolonu výše uvedeného obecného vzorce I jsou tudíž vhodné v kombinaci s nosiči obvyklými v galenlcké farmacii k lokální terapii kontaktní dermatitidy, ekzémů nejrůznějšíha druhu, nerodermatóz, erytrodermie, popálenin, prutitus vulvae et ani, rosacey, erythematodes cutanesus, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus a podobných kožních onemocnění.Accordingly, the novel 6α-methylprednlsolone derivatives of formula (I) above are useful in combination with carriers customary in galenical pharmacy for topical therapy of contact dermatitis, eczema of various kinds, nerodermatoses, erythroderma, burns, prutitus vulvae et ani, rosacey, erythorisis cuts ruber planus et verrucosus and similar skin diseases.

Výroba léčivých specialit se provádí obvyklým způsobem tak, že účinné látky se převádějí s vhodnými přísadami v požadovanou aplikační formu, jako jsou například roztoky lotiony, masti, krémy nebo náplasti. V takto formulovaných léčivech závisí koncentrace účinné látky ne aplikační formě. U lotionů a mstí se používá s výhodou koncentrace účinné látky od 0,001 až do 1 %.The manufacture of medicinal specialties is carried out in a conventional manner by converting the active ingredients with suitable additives into the desired dosage form, such as lotion solutions, ointments, creams or patches. In such formulations, the concentration of the active ingredient depends on the dosage form. In lotions and vices, a concentration of active compound of from 0.001 to 1% is preferably used.

Kromě toho jsou nové sloučeniny, případně i v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami rovněž vhodné k výrobě inhalačních prostředků, které mohou být používány k léčbě alergických onemocnění dýchacích cest, jako například bronchiálního astmatu nebo rinitidy.In addition, the novel compounds, optionally in combination with conventional carriers and excipients, are also suitable for the manufacture of inhalants which can be used to treat allergic respiratory diseases such as bronchial asthma or rhinitis.

Nové kortikoidy jsou déle vhodné rovněž ve formě tobolek, tablet nebo dražé, které obsahuji s výhodou 10 až 200 mg účinné látky a jsou aplikovány orálné ve fomrě suspenzí, které ob obsahují s výhodou 100 až 500 mg účinné látky v dávkové jednotce a jsou aplikovány rektálně. Jsou vhodné rovněž k léčbě alergických onemocnění střevního traktu, jako je colitis ulcerosa a colitis gramulomatosa.The novel corticosteroids are also suitable in the form of capsules, tablets or dragees, which preferably contain 10 to 200 mg of active ingredient and are administered orally in a suspension form, which preferably contain 100 to 500 mg of active ingredient per dosage unit and are administered rectally . They are also suitable for the treatment of allergic diseases of the intestinal tract such as colitis ulcerosa and colitis gramulomatosa.

Nové óalfa-methylpFednisolonové deriváty lze připravovat níže uvedeným způsobem, který lze provádět za podmínek, popsaných v západoněmeckých zveřejněných patentových přihláškách DOS č. 2 645 104, 2 645 105, 2 340 591 a 1 959 549, jakož 1 v US patentu č. 3 383 394.The novel alpha-methylpFednisolone derivatives can be prepared as described below, which can be carried out under the conditions described in West German Published Patent Applications 2,645,104, 2,645,105, 2,340,591 and 1,959,549, as well as 1 in US Patent No. 3 383 394.

Nové óalfa-methylprednisolonové deriváty obecného vzorce I (uvedeného výše) se podle vynálezu připravují tak, že 6alfa-methylprednisolon-2,-acetát vzorce IIIThe novel alpha-methylprednisolone derivatives of the general formula I (above) are prepared according to the invention in that 6alpha-methylprednisolone-2, acetate of the formula III

CH₂OCOCH₃ CH ₂ OCOCH ₃

(III), se v poloze 11 éterifikuje trimethylsily1sloučeninou nebo esteriflkuje anhydridem kyseliny trifluoroctové, poté se v poloze 17 acyluje chloridem nebo anhydridem karboxylové kyseliny, obecného vzorců ROC1 nebo (ROlgO, v nichž R má stejný význam jako ve výše uvedeném obecném vzorci I, v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, a chránící skupina v poloze 11 se odštěpí(III) is etherified at the 11-position with a trimethylsilyl compound or esterified with trifluoroacetic anhydride, then at the 17-position acylated with a carboxylic acid chloride or anhydride of the formula ROC1 or (R17g) in which R has the same meaning as in formula I above; presence of 4-dimethylaminopyridine, and the protecting group at position 11 is cleaved off

Vynález je blíže objasněn následujícím příkladem provedeni:The invention is illustrated by the following example:

a) Roztok 5,0 g 21-acetoxy-11 beta,17-dihydroxy-6alfa-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dionu ve 25 ml pyridinu se uvádí do reakce při teplotě -15 °C s přikapanými 3 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové a míchá se po dobu 10 minut při teplotě -10 °C. Nalije se do roztoku chloridu sodného v ledové vodě a sraženina se odfiltruje. Zbytek se vyjme do methylenchloridu, promyje do neutrální reakce a po vysušení síranem sodným se koncentruje ve vakuu. Výtěžek 5,4 g 21-acetoxy-17-hydroxy-6alfa-methyl~!1beta-trifluoracetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu.a) A solution of 5.0 g of 21-acetoxy-11 beta, 17-dihydroxy-6alpha-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dione in 25 ml of pyridine is reacted at -15 ° C with the dropwise addition of 3 ml of trifluoroacetic anhydride and stirred for 10 minutes at -10 ° C. It is poured into a solution of sodium chloride in ice water and the precipitate is filtered off. The residue was taken up in methylene chloride, washed neutral and dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Yield 5.4 g of 21-acetoxy-17-hydroxy-6alpha-methyl-11beta-trifluoroacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.

tj 4,0 g surového produktu získaného podle odstavce a) se míchají v 50 ml diethylenglykoldiraathyletheru a 6,0 ml anhydridu kyseliny propionové s 6,5 g 4-dimethylaminopyridinu po dopij ia hodin pří teplotě místnosti. ?o obvyklém zpracováni se izoluji 4,5 g 21-acetoxy-balra-me'.hyi - 17-propí onyluxy -11 beta-trlfluorac» ; xy- i ,4-pregnadlen-3,20-dionu.ie 4.0 g of the crude product obtained under (a) are stirred in 50 ml of diethylene glycol di-ether ethyl ether and 6.0 ml of propionic anhydride with 6.5 g of 4-dimethylaminopyridine for a few hours at room temperature. 4.5 g of 21-acetoxy-bal-methyl-17-propoxy-11-beta-trifluoroacetate are isolated from the usual work-up; xy-1,4-pregnadlene-3,20-dione.

r; 3,5 g <2!~acetoxy-6alfa-methyl~’7-propionyloxy-1 lbeta-trifluoraeetoxy-1 ,4-pregnadien-3,20-dionu se míchají v 80 ml methanolu a 4,2 g triethylaminu po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt se čistí na 600 g křemeiiny gradientem methylenchlorid-aceton (0 až 15 % acetonu) a izolují se 2,3 g 21-acetoxy-11beta-hydroxy-6alfa-methyl-17-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu.r; 3.5 g of <2-acetoxy-6-alpha-methyl-7-propionyloxy-11beta-trifluoroethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione are stirred in 80 ml of methanol and 4.2 g of triethylamine for 4 hours. hours at room temperature. The crude product is purified to 600 g of silica with methylene chloride-acetone gradient (0-15% acetone) and 2.3 g of 21-acetoxy-11beta-hydroxy-6α-methyl-17-propionyloxy-1,4-pregnadien-3 are isolated, 20-dione.

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION

Claims

A process for the preparation of .alpha.-methylprednisolone derivatives of the general formula I in which:

R represents a C 3 -C 6 -oxoalkyl radical or a benzoyl radical, characterized in that the 6α-methylprednisolone-2, acetate of formula III in the 1-position is etherified with a trimethylsilyl compound or esterified with trifluoroacetic anhydride, then in the 17-position acylated with chloride; The carboxylic acid anhydride of the general formulas ROC1 or (R18) in which R is as defined above, in the presence of 4-dimethylaminopyridine and the protecting group at the 1-position, is removed.

Severography, n. P., MOST