NO153601B - Anordning ved beholdere. - Google Patents
Anordning ved beholdere. Download PDFInfo
- Publication number
- NO153601B NO153601B NO812910A NO812910A NO153601B NO 153601 B NO153601 B NO 153601B NO 812910 A NO812910 A NO 812910A NO 812910 A NO812910 A NO 812910A NO 153601 B NO153601 B NO 153601B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dione
- methyl
- diene
- water
- betamethasone
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 3
- XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypentane Chemical compound CCCCC(OC)(OC)OC XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPVRUILUEYSIMD-QZIXMDIESA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-QZIXMDIESA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- JXCCXEDUYUNYNB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane-1,1-diol Chemical compound COC(O)(O)C(C)C JXCCXEDUYUNYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMIGSQPKTRUNMH-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-methylbutane-1,1-diol Chemical compound COC(O)(O)CC(C)C WMIGSQPKTRUNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYMTTQVNYAJAA-XGQKBEPLSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ITYMTTQVNYAJAA-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940099293 synalar Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Supplying Of Containers To The Packaging Station (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 9a-klor-eller 9a-fluor-118,21-dihydroksy-168-metyl-17a-alkanoyloksy-pregna-l,4-dien-3,20-dioner.
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye steroid-forblndelser som har høy anti-inflammatorisk virkning ved topisk administrering.
En viktig bruk av anti-inflammatoriske forbindelser er
deres anvendelse i topiske preparater for lokal behandling av betennelse, og betraktelig forskning har vært utført for å finne forbindelser som har god lokal virkning ved topisk administrering.
Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveie-bringe nye steroidforbindelser som har særlig høy anti-inflammatorisk virkning ved topisk administrering.
Det er funnet at visse nye 17a-monoestere som beskrives
i det følgende, i alminnelighet tilveiebringer betraktelig øket
anti-inflammatorisk virkning ved topisk anvendelse sammenlignet med nær beslektede forbindelser og/eller de tilsvarende 17a,21-dihydroksy utgangsforbindelser. Disse nye monoestere er funnet å ha anti-inflammatorisk virkning ved topisk anvendelse som over-stiger virkningen for de forbindelser som hittil har vært ansett å være de beste for topiske formål (som f.eks. bedømt ved flekk-prøven ifølge McKenzie et al. Arch. Derm., 1962, 86, 608).
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således forbindelser av den generelle formel:
hvor X er fluor eller klor, og R er en alkanoylgruppe inneholdende 2 til 6 karbonatomer.
Forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har i alminnelighet en meget høy anti-inflammatorisk virkning ved topisk administrering, og er således egnet til lokal behandling av inflammasjon.
Betegnelsen "alkanoylgruppe" som her anvendt i den viste betydning skal forståes å omfatte lineære og forgrenete alkanoyl-grupper og cykloalkanoylgrupper.
Gruppen R kan f.eks. være en acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, valeryl- eller cyklopentankarbonylgruppe, og X er fortrinnsvis fluor. Det foretrekkes forbindelser i hvilke gruppen R ikke inneholder mer enn 5 karbonatomer, og en forbindelse som er av særlig interesse, er hetametason-17-valerat, hvis anti-inf lammatoriske virkning er meget god (bedømt både ved flekkprøven og ved klinisk prøvning).
Det aktive steroid kan formuleres til et preparat som
er egnet for topisk administrering, på vanlig måte ved hjelp av ett eller flere bærestoffer.
Mengden av det aktive steroid i preparatene vil være avhengig av den type preparat som skal anvendes, men vil i alminnelighet være innen omrade fra 0,0001 til 5 vekt-%. For de fleste typer preparater er imidlertid den anvendte mengde i alminnelighet fra 0,001 til 0,5% og fortrinnsvis 0,01 til 0,25%.
De nye 17a-monoestere fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved hydrolyse av en tilsvarende 17a,21-orto-ester eller 17a,21-diester. Hydrolyse av den tilsvarende 17a,21-ortoester
(hvis fremstilling er beskrevet i britisk patent nr 1 043 347)
gjennomføres fortrinnsvis under lempelige betingelser for å unngå at den resulterende 17a-monoester omleires til den isomere 21-monoester. De ovennevnte ortoestere er forbindelser av formelen
hvor R er en alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer, og R*~ er f.eks. en metyl- eller etylgruppe. ;Hydrolyse av ortoesterene utføres fortrinnsvis i nærvær ;av en syrekatalysator, f.eks. en lavere alkansyre såsom eddiksyre eller propionsyre, eller en sterk mineralsyre såsom saltsyre eller svovelsyre. Konsentrasjonen av den anvendte syre varierer i henhold til dens styrke og de estere som skal fremstilles. Når det gjelder svake syrer, kan reaksjonsmediene bestå i alt vesentlig av syren, ;mens for sterke syrer og lett hydrolyserte forbindelser kan spor av syre være tilstrekkelig. Reaksjonen kan utføres i nærvær av vann og et polart oppløsningsmiddelmedium, med eller uten oppvarmning i henhold til betingelser som er nødvendig for en gitt forbindelse. Oppløsningsmidlet som kan anvendes, omfatter estere såsom etylacetat, og etere såsom dioksan og tetrahydrofuran. , Når svake syrer såsom eddiksyre eller propionsyre anvendes til hydrolysen, kan disse også tjene som oppløsningsmiddel. Tilstedeværelsen av noe vann er nødvendig, men det kan være i meget små mengder. ;Reaksjonen etterfølges av tynnskikts- eller papirkromato-grafering av prøver av reaksjonsblandingen ettersom reaksjonen skrider frem. ;17a-monoesterene kan også fremstilles ved hydrolyse av 17a,21-diesterene, og denne fremstillingsmåte er i alminnelighet mer egnet for fremstilling av estere med større acylradikaler enn ;for fremstilling av de som har mindre acylradikaler. ;Denne reaksjon utføres fortrinnsvis under sure betingelser, f.eks. ved å anvende en sterk syre såsom saltsyre eller perklorsyre i et polart oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol såsom metanol eller etanol. ;17,21-diesterene som anvendes som utgangsmateriale ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan ha alkanoyl-, aroyl- eller aralkanoylgrupper i 21-stillingen, men fortrinnsvis en lavere alkanoylgruppe inneholdende 2-5 karbonatomer. Disse diestere kan fremstilles ved enhver hensiktsmessig metode, f.eks. ved de metoder som er beskrevet i britisk patent 1 047 519. ;Den anti-inflammatoriske aktivitet ved topisk administrering av steroidforbindelsene ble undersøkt i den Farmakologiske avdeling av Glaxo Research Limited. Undersøkelsen ble utført på frivillige mennesker ved den såkalte vasokonstriktormåling av McKenzie et al., beskrevet i Arch. Derm. 1962, 86 608 og mer fullstendig beskrevet i Arch. Derm., 1964 89 741. De to undersøkelsesmetoder som ble ;anvendt, var (a) en enkel prøvning og (b) en flertallig prøvning, ;idet forbindelsen "Synalar" (Fluocinolon-16,17-acetonid) ble anvendt som standard i hvert tilfelle og ble gitt en vilkårlig aktivitet på 100. ;Forbindelsene merket med en enkel x i tabellen ble kun underkastet enkel prøvning, mens alle andre ble prøvet i henhold til den flertallige prøvning. De metoder som ble fulgt ved prøvene, ;er gitt i det følgende: ;( a) Enkel prøvning ;Fem steder for steroidpåføring ble avmerket på innsiden ;av underarmen for en gruppe på ti friske frivillige mennesker av begge kjønn. Fem doser av standard og fem doser av prøvesteroid i 0,2 ml alkohol ble anbragt på disse steder på en slik måte at hver dose ble gitt til hvert individ, men på forskjellig sted. Forholdet mellom suksessive doser av samme steroid var 3:1. ;( b) Flertallig prøvning ;Seks steder ble avmerket på hver underarm hos tolv individer av begge kjønn. Fire doser av standard og enten fire doser av to prøvesteroider eller to doser av fire prøvesteroider, alle i 0,02 ml alkohol ble anbragt på disse steder. Så med den enkle prøve ble hver dose gitt til hvert individ, men på forskjellig sted. Forholdet mellom suksessive doser av samme steroid var 4:1. ;Ved alle målinger ble hver steroid-dose påført så jevnt ;som mulig på et 2,8 m 2 sirkelformet område av huden. Da oppløsnings-midlet var inndampet, ble underarmene fullstendig innesluttet i polyten-rør som ble festet i begge ender med heftplaster som dannet et tett omslag. De tette omslag ble fjernet efter 16 timer, og en time senere ble armene undersøkt for å se om det var noen vasokon-strikte flekker. ;Noen av vasokonstriktor-aktivitetene ble opprinnelig oppnådd fra de kombinerte resultater av to målinger. I disse tilfeller er den beste måling valgt, idet man som indikasjon anvender helningen og lineæriteten av dose-aktivitetskurvene for både standard og prøve. Vasokonstriktoraktiviteten ble derefter beregnet på nytt under anvendelse av resultatene fra bare den ene prøven. Hvor slik ny beregning er utført, er aktivitetene merket med to kryss. Alle aktiviteter som er angitt i tabellen, er derfor satt fra én prøve, som enten er oppnådd ved enkel eller flertallig prøvning. ;McKenzie-prøven som anvendes ved undersøkelsene, antaes ;å være en pålitelig indikasjon på den anti-inflammatoriske aktivitet for et gitt steroid ved topisk anvendelse. Resultatene i tabellen representerer resultater som ble oppnådd ved helt parallelle målinger og kan derfor sammenlignes direkte. ;;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen beskrives nærmere i de følgende eksempler. ;EKSEMPEL 1 ;17a-acetoksy-9a-f luor-HB, 21-dihydroksy-16B-metyl-pregna-l, 4-dien-3,20-dion (Betametason-17-acetat) ;9a-fluor-116-hydroksy-16B-metyl-17a,21-(1'-etoksy-1'-metylmetylendioksy)pregna-1,4-dien-3,20-dion (2 g) ble oppløst i eddiksyre (22 ml), og vann (2 ml) ble tilsatt. Efterat oppløsningen var holdt i 30 minutter ved romtemperatur, ble vann tilsatt, og det krystallinske, faste stoff ble oppsamlet. To krystalliseringer fra aceton-petroleter ga betametason 17-acetat (1,49 g), sm.p. 240 - 241°C (spaltning), [o]D + 85,6° (c 1,26, dioksan) , A^j^ 239 mu ( £ 15.910) (Funnet: C, 66,7; H, 7,3. C24H31F06 krever C, 66,3; ;H, 7,2%) . ;EKSEMPEL 2 ;9a-f luor-HB, 21-dihydroksy-166-metyl-17a-propionyloksypregna-l,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-propionat) ;En oppløsning av 9a-fluor-llB-hydroksy-166-metyl-17a,21-(1<1>etyl-1'-etoksymetylendioksy)pregna-1,4-dien-3,20-dion (538 mg) ;i eddiksyre (20 ml), inneholdende 2 dråper vann, fikk stå ved romtemperatur i 5 timer. Fortynning av blandingen med vann ga et nytt, fast stoff (457 mg), som, efter å være filtrert fra og tørket, ;ble omkrystallisert fra aceton for å gi 9a-fluor-HB, 21-dihydroksy-16B-metyl-17ct-propionyloksypregna-l,4-dien-3,20-dion (361 mg) ;sm.p. 230 - 235°C [a]D + 82,0° (c, 1,0, dioksan), Å^aks <2>38 T ;(£ 15.400). ;(Funnet: C, 66,8; G, 7,2; F, 4,1 C25H33F06 krever C, 66,9; ;H, 7,4; F, 4,2%). ;EKSEMPEL 3 ;17a-butyryloksy-9a-f luor-HB, 21-dihydroksy-16B-metylpregna-l, 4-dien-3,20-dion (Betametason 17-butyrat) ;En oppløsning av 9a-fluor-llB-hydroksy-16B-metyl-17a,21-(1'-propyl-1<1->metoksymetylendioksy)pregna-1,4-dien-3,20-dion (587 mg) ;i eddiksyre (5 ml) inneholdende vann (0,2 ml) fikk stå ved romtemperatur i 2 timer og ble derefter fortynnet med isvann. Det hvite, faste materiale (523 mg) som ble utfelt, ble fjernet ved filtrering, tørket og omkrystallisert fra aceton-petroleter for å gi 17a-butyryloksy-9a-f luor-HB, 21-dihydroksy-16B-metylpregna-l, 4-dien- ;3,20-dion (455 mg) sm.p. 195°. [a]D + 79° (c 1,0, dioksan), ;^EtOH 238 _ 239 q 16.050). ;'maks. / 0;(Funnet: C, 67,4; H, 7,5; F, 4,0 C26H35F06 krever C, 67,5; H, 7,6; ;F, 4,1%). ;EKSEMPEL 4 ;9a-f luor-116, 21-dihydroksy-16B-metyl-17a-valeryloksy-pregna-l, 4-dien-3,20-dion (Betametason 17-valerat) 1) 9a-fluor-116-hydroksy-166-metyl-17a,21-(1'-butyl-1'-metoksymetylendioksy)pregna-1,4-dien-3,20-dion (1 g) ble oppløst i eddiksyre (20 ml) inneholdende noen få dråper vann, og blandingen fikk stå natten over ved romtemperatur. Fortynning av oppløsningen med vann (100 ml) ga et fast stoff som ble fjernet ved filtrering. ;Det vandige filtrat ble ekstrahert med eter, eterekstraktet ble vasket med fortynnet natriumkarbonatoppløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi et krystallinsk, fast stoff som ble kombinert med det faste stoff som var fjernet tidligere. Omkrystallisering fra acetonpetroleter ga 9a-fluor-HB, 21-dihydroksy-16B-metyl«*17a-valeryloksy-pregna-l, 4-dien-3 , 20-dion (529 mg) som nåler med sm.p. 183 - 184°, [a]D + 77° (c 1,0 dioksan)A^£g 239 mu (£ 15.920).
(Funnet: C,67,7; H, 7,8; F, 3,<5.> C27H37F06 krever C, 68,05;
H, 7,8; F, 4,0%).
2) En suspensjon av 9a-f luor-HB, 17a, 21-trihydroksy-16B-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion (2 g) i natrium-tørket benzen (500
ml) ble destillert kraftig i noen få minutter, toluen-p-sulfonsyre-monohydrat (30 mg) og metylortovalerat (5 ml) ble tilsatt, og destillering ble fortsatt i 10 minutter. Blandingen ble derefter ~' kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 time, hvorefter uomsatt betametasonalkohol (400 mg) ble fjernet ved filtrering. Benzenoppløs-ningen ble behandlet med fast natriumbikarbonat og noen få dråper pyridin, filtrert og inndampet til tørrhet ved ca. 50°C. • Residuet i eter ble filtrert gjennom grad III basisk aluminiumoksyd (20 g)
for å fjerne spor av uomsatt betametasonalkohol, eteren ble fjernet i vakuum, og residuet av rå betametason 17,21-metylortovalerat ble behandlet med eddiksyre (20 ml) og noen få dråper vann, og fikk stå natten over ved romtemperatur. Eddiksyreoppløsningen ble tømt i vann (100 ml) og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene
ble vasket efter tur med vann, mettet natriumbikarbonatoppløsning og
vann, tørket og inndampet i vakuum. Den gjenværende gummi ble malt eller gnidd med eter, og et hvitt, krystallinsk, fast stoff (1,16 g) ble isolert ved filtrering. Omkrystallisering fra eter (inneholdende en liten mengde aceton) - petroleter ga 9a-fluor-116,21-dihydroksy-16B-metyl-17a-valeryloksypregna-l,4-dien-3,20-dion (871. mg) som fine nåler.
EKSEMPEL 5
9a-fluor-118,21-dihydroksy-17a-isobutyryloksy-16B-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-isobutyrat)
En oppløsning av betametason (1 g) i dioksan (40 ml)
ble behandlet med toluen-p-sulfonsyre-monohydrat (50 mg) og metyl-ortoisobutyrat (2,0 ml) ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i fortynnet natriumbikarbonat (400 ml) og det utfelte betametason-ortoisobutyrat ble isolert ved filtrering. Dette materiale ble behandlet med eddiksyre (20 ml) inneholdende
noen få dråper vann, ved romtemperatur i 10 minutter, og ble derefter tømt i vann (400 ml). Det utfelte materiale ble filtrert fra, opp-løst i eter, og tørket over magnesiumsulfat. Residuet som var igjen efter at eteren var fjernet, ble krystallisert to ganger fra en blanding av eter, inneholdende en liten mengde aceton, og petroleum for å gi betametason-17-isobutyrat (186 mg) som staver, sm.p. 248°
(spaltning), [a<]>D + 79,7° (c 1,0 dioksan), Amaks 237 " 239 T
(£ 15.950),
(Funnet: C, 67,75; H, 7,4. C26H35F06 krever C, 67,55; H, 7,65%).
EKSEMPEL 6
9a-f luor-HB, 21-dihydroksy-17a-isovaleryloksy-166-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-isovalerat)
Betametason (2 g) ble behandlet med metyl-ortoisovalerat (4,0 ml) og mellomproduktet betametason-ortoisovalerat ble omleiret med vandig eddiksyre som beskrevet i eksempel 5 for å gi betametason-17-isovalerat (361 mg) som nåler, sm.p. 220°, [a]D + 76,0°
(c 0,93 dioksan) , Ama"ks 238 " 239 T (^ 15-68°) •
(Funnet C, 68,3; H, 8,2, C27H3?F06 krever C, 68,05; H, 7,8%).
EKSEMPEL 7
9a-fluor-17a-heksanoyloksy-116,21-dihydroksy-16B-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-heksanoat)
Metylortoheksanoat (0,6 ml) ble satt til en oppløsning av betametason (500 mg) i dioksan (20 ml) inneholdende toluen-p-sulfonsyre (5 mg). Efter 20 minutter ved romtemperatur ble blandingen tømt i fortynnet natriumbikarbonatoppløsning, og det utfelte, faste stoff ble filtrert fra og vasket omhyggelig med vann. Omkrystallisering fra acetonpetroleter ga betametason-17,21-metyl-orto-heksanoat (424 mg), sm.p. 147 - 149°, [ a]^ + 68,1° (c 0,93 dioksan), ^maks 237 " 238 T ^ 16.340).
(Funnet: C, 68,75; H, 8,4<5.> C2gH41F06 krever C, 69,05; H, 8,2%).
Den ovennevnte ortoester (295 mg) ble oppløst i eddiksyre
(5 ml) inneholdende vann (0,11 ml), og oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 30 minutter. Fortynning med vann og omkrystallisering av det utfelte, faste stoff fra aceton-petroleter ga betametason-17-heksanoat (193 mg), sm.p. 166 - 169°, [a]D + 69,2 (c 0,9 dioksan), Amaks T (i 16•00°)•
(Funnet: C, 68,25; H, 7,95; C28H39F06 krever C' 68,55; H, 8,0%).
EKSEMPEL 8
17a-cyklopentankarbonyloksy-9a-fluor-116,21-dihydroksy-16B-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-cyklopentankarboksylat)
Betametason-17,21-metyl-ortocyklopentankarboksylat
(400 mg) ble oppløst i eddiksyre (5 ml)inneholdende vann (0,1 ml),
og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 25 minutter. Fortynning med vann og omkrystallisering av det utfelte, faste stoff fra aceton-petroleter ga betametason-17-cyklopentankarboksylat
(233 mg), sm.p. 227,5 - 229,5° [a],D + 72,3° (c 0,95 i dioksan), ^maks. 237" 238 T (£ 16-l0°)-
(Funnet: C, 68,75; H, 7,7, C28H3?F06 krever C, 68,85; H, 7,65%).
EKSEMPEL 9
9a-fluor-116,21-dihydroksy-166-metyl-17a-valeryloksy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-valerat)
Betametasonalkohol (12,1 g) ble suspendert ved omrøring
i etylacetat (242 ml). Toluen-p-sulfonsyre-monohydrat (0,66 g)
og metyl-ortovalerat (11 ml) ble tilsatt. Fullstendig oppløsning
fant sted ved svak oppvarmning. Oppløsningen ble derefter behandlet med 2N vandig svovelsyre (2,5 ml) ved romtemperatur i 15 minutter før vasking med mettet natriumbikarbonatoppløsning (150 ml) og vann (150 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet under redusert trykk.
Det rå betametason-17-valerat ble oppløst ved omrøring ved tilbakeløpstemperatur i aceton (30 ml); 80 - 100 petroleter (100 ml) ble tilsatt langsomt før blandingen fikk avkjøles ved romtemperatur, produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket ved fortrengning med 10% aceton-bensin (25 ml) og tørket i vakuum ved 40°C for å gi et hvitt, krystallinsk, fast stoff, 12,1 g (81,5%), sm.p. 180 - 182°, [a]D + 75,8° (c 1,0 aceton).
EKSEMPEL 10
9a-fluor-116, 21-dihydroksy-166-metyl-17ct-valeryloksy-pregna-l, 4-dien-3,20-dion (Betametason 17-valerat)
Betametason-17,21-ortovalerat som var fremstilt fra betametasonalkohol (200 g), ble oppløst i aceton (1,0 1), og vann (300 ml) ble tilsatt, fulgt 2N vandig svovelsyre (30 ml) og omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, vann (1,0 1) ble tilsatt og blandingen ble omrørt inntil krystallisering fant sted, og mer vann (5,0 1) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter før produktet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann.
Den fuktige kake ble oppløst i aceton (1,5 1) og omrørt med trekull (10 g) ved romtemperatur i 1 time. Trekullet ble fjernet ved filtrering gjennom et kiselgurlag og vasket med aceton (50 ml). Til det omrørte filtrat ble det langsomt tilsatt destillert vann (5,0 1). Blandingen ble omrørt i 30 minutter før produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med destillert vann (1,5 1) og tørket i vakuum ved 40°C for å gi betametason-17-valerat som et hvitaktig, krystallinsk, fast stoff 222 g (91,4%), sm.p.
188 - 190°, [a]D + 78,6° (c 1,0 aceton).
EKSEMPEL 11
9a-fluor-116,21-dihydroksy-16B-metyl-17a-valeryloksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betametason-17-valerat)
9a-fluor-116-hydroksy-166-metyl-17a,21-divaleryloksy-
pregna-1,4-dien-3,20-dion (514 mg) ble oppløst i metanol (30 ml),
og vandig perklorsyre (72%, 2ml) ble tilsatt. Oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 5 timer, og ble derefter tømt i koldt vann. Den utfelte blanding (415 mg) av 17-mono- og 17,21-diester ble oppsamlet og kromatografert på aluminiumoksyd (12 g). Eluering med etylacetat-benzen (1:9 og 1:3) ga, efter krystallisering fra eter, 9a-fluor-HB,21-dihydroksy-16B-metyl-17a-valeryloksypregna-l,4-dien-3,20-dion (111 mg), sm.p. 177 - 178°C (spaltning), [a]D + 76,4°
(c 1,1 dioksan).
EKSEMPEL 12
9a-klor-llB,21-dihydroksy-16B-metyl-17a-propionyloksy-pregna-l,4-dien-3,20-dion
9a-klor-llB-hydroksy-16S-metyl-17a,21-(l'-etoksy-1'-etylmetylendioksy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion (300 mg) i aceton (35 ml) ble omrørt og behandlet med vann (1 ml) og 2N svovelsyre (0,1 ml). Efter 50 minutter ble oppløsningen fortynnet med vann,
og det utfelte, faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra aceton-petroleter for å gi 9a-klor-llB,21-dihydroksy-16B-metyl-17a-propionyloksypregna-l,4-dien-3,20-dion, sm.p. 196 -198°C (spaltning), [aL + 107,5° (c 0,78, kloroform) , \Et°H 237 - 239 mu JJ ITlcLKS • /
(£ 15.500).
(Funnet: C, 64,2; H, 6,9; Cl, 7,7. C. CH_ ..CIO- krever C, 64,55;
H, 7,15; Cl, 7,6%).
EKSEMPEL 13
9a-klor-116,21-dihydroksy-17-isobutyryloksy-16B-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion
Krystallisert 9a-klor-llB-hydroksy-17,21-(1'-isopropyl-l<1->metoksymetylendioksy)-16B-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion (1,42
g) i aceton (5 ml) ble behandlet med vann (3 ml) og 2N-svovelsyre (0,3 ml). Efter å ha stått ved romtemperatur i 30 minutter ble
oppløsningen helt i fortynnet natriumbikarbonat, og det utfelte faste materiale ble fjernet ved filtrering. Dette våte produkt ble oppløst i kloroform, tørket (MgSO^) og oppløsningsmidlet bør fjernes i vakuum. Krystallisering av residuet fra aceton-petroleter ga 9a-klor-llB,21-dihydroksy-17-isobutyryloksy-16B-metylpregna-I, 4-dien-3,20-dion (680 mg), sm.p. 200 - 210° spaltn., [a]D + lo6,5°
(c 0,7, dioksan) .A^^s 238 239 (£ 15.300).
(Funnet: C, 65,0; H, 7,2; Cl, 7,65. C26H35Cl06 krever C, 65,2;
H, 7,4; Cl, 7,4%).
EKSEMPEL 14
9a-klor-llB,2l-dihydroksy-16B-mety1-17-valeryloksypregna-1,4-dien-3,20-dion
17,21-(1'-butyl-1"-metoksymetylendioksy)-9a-klor-116-hydroksy-168-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion (1,8 g) i aceton (35 ml) ble behandlet med vann (4 ml) og 2N-svovelsyre (0,4 ml). Efter 30 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Den organiske ekstrakt hlB vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet i vakuum. Omkrystallisering av residuet fra aceton-petroleter ga 9a-klor-116-21-dihydroksy-166-metyl-17-valeryloksypregna-l,4-dion-3,20-dion (635 mg) sm.p. 191° [a]_ + 103° (c 0,8, dioksan) , AEtvH
239 mu 15.000).
(Funnet: C, 65,7; H, 7,5; Cl, 7,45: C_-7H_.7C10, krever C, 65,8;
2. I 5 I O
H, 7,6; Cl, 7,2%).
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 9a-klor- eller 9a-fluor-116,21-dihydroksy-166-metyl-17a-alkanoyl-oksy-pregna-1,4-dien-3,20-dioner med den generelle formel:
hvor X er fluor eller klor og R er en alkanoylgruppe inneholdende 2-6 karbonatomer, karakterisert ved at en tilsvarende 17a,21-orto-ester eller 17a,21-diester underkastes hydrolyse.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at et 9a-fluor-17,21-ortovalerat eller en 9a-fluor-17-valeryloksy-21-ester underkastes hydrolyse.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO812910A NO153601C (no) | 1981-08-27 | 1981-08-27 | Anordning ved beholdere. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO812910A NO153601C (no) | 1981-08-27 | 1981-08-27 | Anordning ved beholdere. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO812910L NO812910L (no) | 1983-02-28 |
| NO153601B true NO153601B (no) | 1986-01-13 |
| NO153601C NO153601C (no) | 1986-04-23 |
Family
ID=19886204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO812910A NO153601C (no) | 1981-08-27 | 1981-08-27 | Anordning ved beholdere. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO153601C (no) |
-
1981
- 1981-08-27 NO NO812910A patent/NO153601C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO812910L (no) | 1983-02-28 |
| NO153601C (no) | 1986-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4124707A (en) | 7α-Halogeno-3,20-dioxo-1,4-pregnadienes, methods for their manufacture, their use as anti-inflammatory agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4267173A (en) | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4076708A (en) | Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby | |
| NO137321B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere | |
| IE44473B1 (en) | 6,9,21-trihalo-steroids of the pregnane series | |
| US4576936A (en) | 6α-Fluoro-9α-chloro-prednisolone 17,21-diesters | |
| EP0100874B1 (de) | Neue 6,16-Dimethylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| CA1064905A (en) | Terpenoid esters of steroids | |
| KR850001208B1 (ko) | 17α-아실옥시-5β-코르티코이드 및 17α-아실옥시-5α-코르티코이드의 제조방법 | |
| CA1251784A (en) | Steroids esterified in position 17 and thioesterified in position 21, a process for preparing them and their use as medicaments | |
| NO153601B (no) | Anordning ved beholdere. | |
| NO157864B (no) | Analogifremgangsaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme diklorerte 16alfa-methylpregnanderivater. | |
| JPS6214557B2 (no) | ||
| DE3401680A1 (de) | 6(alpha),16ss-dimethylkortikoide | |
| DE1518994A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Beta,10Alpha-Steroiden | |
| FI58645B (fi) | Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 9-klorprednisolonderivat | |
| US3932388A (en) | -Azido-4,6-pregnadieno(3,2-c)pyrazoles, processes for their preparation and intermediates useful therein | |
| EP0149222A2 (de) | Neue 6alpha, 16alpha-Dimethylkortikoide | |
| Toscano et al. | Synthesis and topical antiinflammatory properties of 17, 21-bis (acetyloxy)-6. beta., 9-difluoro-11. beta.-hydroxypregna-1, 4-diene-3, 20-dione and related 2-halogenated compounds | |
| Moreland et al. | Chemistry and Stereochemistry of 16-Substituted 17, 20; 20, 21-Bismethylenedioxy Steroids | |
| NO153602B (no) | Anordning ved soeppelstativ. | |
| NO147219B (no) | Rigg som gjoer det mulig aa naa et noeyaktig bestemt punkt paa bunnen av en vannmasse | |
| NO127190B (no) | ||
| US3377343A (en) | 2', 2'-bistrifluoromethyloxetano(3', 4'; 16alpha, 17alpha)derivatives of the pregnane series | |
| NO151043B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-fluorprednisolonderivater |