NO153602B - Anordning ved soeppelstativ. - Google Patents
Anordning ved soeppelstativ. Download PDFInfo
- Publication number
- NO153602B NO153602B NO840760A NO840760A NO153602B NO 153602 B NO153602 B NO 153602B NO 840760 A NO840760 A NO 840760A NO 840760 A NO840760 A NO 840760A NO 153602 B NO153602 B NO 153602B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- betamethasone
- hydroxy
- dione
- diene
- fluoro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 22
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 22
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FPVRUILUEYSIMD-QZIXMDIESA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-QZIXMDIESA-N 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ITYMTTQVNYAJAA-XGQKBEPLSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ITYMTTQVNYAJAA-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 11
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSZKFXMOBKKROF-YCUXZELOSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-17-(2-acetyloxyacetyl)-9-fluoro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pentanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QSZKFXMOBKKROF-YCUXZELOSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- VXOWJCTXWVWLLC-REGDIAEZSA-N betamethasone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VXOWJCTXWVWLLC-REGDIAEZSA-N 0.000 description 2
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SYVFBJQHOGXAMY-XUCMERPOSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-17-propanoyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 SYVFBJQHOGXAMY-XUCMERPOSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTECTIGXIMGLJQ-UPJXLQJGSA-N [2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-11-acetyloxy-9-fluoro-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2OC(C)=O GTECTIGXIMGLJQ-UPJXLQJGSA-N 0.000 description 1
- SIKHQNIGPLUJDX-ZEQQQVMLSA-N [2-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 SIKHQNIGPLUJDX-ZEQQQVMLSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- ASGJEMPQQVNTGO-UHFFFAOYSA-N benzene chloroform Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 ASGJEMPQQVNTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N betamethasone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940099293 synalar Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65F—GATHERING OR REMOVAL OF DOMESTIC OR LIKE REFUSE
- B65F1/00—Refuse receptacles; Accessories therefor
- B65F1/0093—Refuse receptacles; Accessories therefor specially adapted for collecting refuse from arrangements in buildings
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65F—GATHERING OR REMOVAL OF DOMESTIC OR LIKE REFUSE
- B65F1/00—Refuse receptacles; Accessories therefor
- B65F1/14—Other constructional features; Accessories
- B65F1/141—Supports, racks, stands, posts or the like for holding refuse receptacles
- B65F1/1415—Supports, racks, stands, posts or the like for holding refuse receptacles for flexible receptables, e.g. bags, sacks
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Refuse Receptacles (AREA)
- Wet Developing In Electrophotography (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme
9a-klor-eller 9a- fluor-llB-hydroksy-16B-metyl-17a,21-dialkanoyloksy-pregna-1,4-dien-3,20-dioner.
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye steroidforbindelser som har høy anti-inflammatorisk virkning ved topisk administrering.
En viktig bruk av anti-inflammatoriske forbindelser er
deres anvendelse i topfske preparater for lokal behandling av beten-nelse, og betraktelig forskning har vært utført for å finne forbindelser som har god lokal virkning ved topisk administrering.
Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveie-bringe nye steroidforbindelser som har særlig høy anti-inflammatorisk virkning ved topisk administrering.
Det er funnet at visse nye 17,21-diestere som beskrives
i det følgende, i alminnelighet tilveiebringer betraktelig øket
anti-mflammatorisk virkning ved topisk anvendelse sammenlignet med nær beslektede forbindelser og/eller de tilsvarende 17a,21-dihydroksy-utgangsforbindelser. Disse nye diestere er funnet å
ha anti-inflammatorisk virkning ved topisk anvendelse som overstiger virkningen for de forbindelser som hittil har vært ansett å være de beste for topiske formål (som f.eks. bedømt ved flekkprøven ifølge McKenzie et al. Arch. Derm. 1962, 86 608) .
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således forbindelser av den generelle formel:
hvor x er fluor eller klor, fortrinnsvis fluor, R er en alkanoylgruppe inneholdende 2 til 6 karbonatomer, og R er en alkanoyl-
gruppe inneholdende 1 til 7 karbonatomer, idet det totale antall karbonatomer i gruppene R og R"<*>" sammen ikke er over 9. Betegnelsen "alkanoylgruppe" som her anvendt i den viste betydning skal for- ;ståes å omfatte lineære og forgrenete alkanoylgrupper og cyklo-alkanoylgrupper. ;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har generelt ;høy anti-inflammatorisk virkning ved topisk administrering og er således egnet til lokal behandling av inflammasjon. ;Gruppen R kan f.eks. være en acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl eller valerylgruppe. R"*" kan f.eks. være en formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, valeryl- eller heksahydrobenzoyl-gruppe.
Det aktive steroid kan formuleres til et preparat som er egnet for topisk administrering, på vanlig måte ved hjelp av ett eller flere bærestoffer.
Mengden av det aktive steroid i preparatene vil være
avhengig av den type preparat som skal anvendes, men vil i alminnelighet være innen område fra 0,0001 til 5 vekt-%. For de fleste typer preparater er imidlertid den anvendte mengde i alminnelighet fra 0,001 til 0,5% og fortrinnsvis 0,01 til 0,25%.
De nye 17a,21-diestere fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved acylering av de tilsvarende 17a-21-dioler eller 17a-hydroksy-21-acyloksyforbindelser. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved å omsette steroidet med det ønskede syre-anhydrid i nærvær av en sterk syrekatalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre, perklorsyre eller sterkt sure kationbytteharpikser. videre kan reaksjonen utføres i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel. Når et oppløsningsmiddel anvendes, er det fortrinnsvis av ikke-polar type, som f.eks. karbontetraklorid, benzen, toluen, metylenklorid og kloroform. Hvorvidt oppvarmning er nødvendig er avhengig av reaktiviteten av de reagerende bestanddeler.
Når man ønsker en forbindelse hvor R og R"'" er forskjellige acylgrupper, kan man først fremstille en 21-monoester og forestre denne for å innføre en forskjellig acylgruppe i 17a-stilling.
17a,21-diestere kan også fremstilles ved acylering av tilsvarende 21-hydroksy-17a-monoestere (f.eks. fremstilt ved frem-gangsmåten beskrevet i britisk patent nr 1 047 518. Denne for-estering utføres fortrinnsvis med det ønskede syreanhydrid eller syreklorid under basiske betingelser, fortrinnsvis i nærvær av en tertiær organisk base som f.eks. pyridin, kinolin, N-metylpiperidin,
N-metylmorfolin eller dimetylanilin. Det er hensiktsmessig å anvende et overskudd av den tertiære organiske base som oppløsnings-middel, men andre oppløsningsmidler som f.eks. benzen, toluen, dioksan eller tetrahydrofu.ran kan også anvendes. Reaksjonen ut-føres med eller uten oppvarmning eftersom dette er nødvendig.
Det er viktig å legge merke til at denne fremgangsmåte også er egnet til fremstilling av diestere hvor R og R er forskjellige acylgrupper.
Den anti-inflammatoriske aktivitet ved topisk administrering av steroidforbindelsene ble undersøkt i den Farmakologiske avdeling av Glaxo Research Limited. Undersøkelsen ble utført på frivillige mennesker ved den såkaltevasokonstriktormåling av McKenzie et al, beskrevet i Arch.Derm. 1962 86/608 og mer fullstendig beskrevet i Arch.Derm., 1964 ,89. 741. De to undersøkelses-metoder som ble anvendt, var (a) en enkel prøvning og (b) en flertallig prøvning, idet forbindelsen "Synalar" (Fluocinolon-16,17-acetonid) ble anvendt som standard i hvert tilfelle og ble gitt en vilkårlig aktivitet på 100.
Forbindelsene merket med en enkel x i tabellen ble kun underkastet enkel prøvning, mens alle andre ble prøvet i henhold til den flertallige prøvning. De metoder som ble fulgt ved prøvene, er gitt i det følgende:
( a) Enkel prøvning
Fem steder for steroidpåføring ble avmerket på innsiden
av underarmen for en gruppe på ti friske frivillige mennesker av begge kjønn. Fem doser av standard og fem doser av prøvesteroid i 0,2 ml alkohol ble anbragt på disse steder på en slik måte at hver dose ble gitt til hvert individ, men på forskjellig sted. Forholdet mellom suksessive doser av samme steroid var 3:1.
( b) Flertalliq prøvning
Seks steder ble avmerket på hver underarm hos tolv individer av begge kjønn. Fire doser av standard og enten fire doser av to prøvesteroider eller to doser av fire prøvesteroider,
alle i 0,02 ml alkohol ble anbragt på disse steder. Så med den enkle prøve ble hver dose gitt til hvert individ, men på forskjellig sted. Forholdet mellom suksessive doser av samme steroid var 4:1.
Ved alle målinger ble hver steroid-dose påført så jevnt
som mulig på a et 2,8 cm 2sirkelformet område av huden. Da oppløs-ningsmidlet var inndampet, ble underarmene fullstendig innesluttet i polyten-rør som ble festet i begge ender med heftplaster som dannet et tett omslag. De tette omslag ble fjernet efter 16
timer, og en time senere ble armene undersøkt for å se om det var noen vasokonstrikte flekker.
Noen av vasokonstriktor-aktivitetene ble opprinnelig
oppnådd fra de kombinerte resultater av to målinger. I disse tilfeller er den beste måling valgt, idet man som indikasjon an-vender helningen og lineæriteten av dose-aktivitetskurvene for både standard og prøve. Vasokonstriktoraktiviteten ble derefter beregnet på nytt under anvendelse av resultatene fra bare den ene prøven.
Hvor slik ny beregning er utført, er aktivitetene merket med to
kryss. Alle aktiviteter som er angitt i tabellen, er derfor satt fra én prøve, som enten er oppnådd ved enkel eller flertallig prøvning.
McKenzie-prøven som anvendes ved undersøkelsene, antaes
å være en pålitelig indikasjon på den anti-inflammatoriske aktivitet for et gitt steroid ved topisk anvendelse. Resultatene i tabellen representerer resultater som ble oppnådd ved helt parallelle målinger og kan derfor sammenlignes direkte.
Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen beskrives nærmere i
de følgende eksempler:
EKSEMPEL 1
21-butyryloksy-9a-fluor-116-hydroksy-17a-isobutyryloksy-16B-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-isobutyrat 21-butyrat)
9a-f luor-HB, 21-dihydroksy-17a-isobutyryloksy-16B-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (1,08 g) i pyridin (10 ml) ble behandlet med smørsyreanhydrid (2 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble satt til side i 17 timer ved 0°C. Fortynning med vann og ekstrahering med eter ga den rå diester som ble krystallisert fra eter-petroleter ved -80°C for å gi 21-butyryloksy-9a-fluor-llB-hydroksy-17a-iso-butyryloksy-166-metyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion, sm.p. 149 - 150°C (spaltning), efter mykning på forhånd, [a]D + 65,0° (c 1,0, dioksan), Amaks 237 240 mu (£ 15,550)(Funnet: C, 67,7; H, 7,95.
C30H41F07 krever c' 67'7' H' 7'(%)-
EKSEMPEL 2
21-acetoksy-9a-fluor-llB-hydroksy-16B-metyl-17a-valeryloksypregna-1,4-dien-3,20-dion (betametason 17-valerat 21-acetat)
Betametason 17-valerat (300 mg) ble oppløst i pyridin
(3 ml) og behandlet med eddiksyreanhydrid (0,08 ml) og holdt ved 0°C natten over. Blandingen ble behandlet med vann (50 ml), ekstrahert med kloroform, og ekstraktene ble vasket med lN-saltsyre og vann, tørket og inndampet. Krystallisering og residuet fra etylacetat-petroleum ga betametason 17-valerat 21-acetat (132 mg) som fine nåler, sm.p. 202°C (spaltning), [a]D + 50,5° (c_ 1,1 dioksan),
<AmaS.> 238 T (£ 15,510),
(Funnet: C, 66,95; H, 7,6<5.> C2gH3gF07 krever C, 67,15; H, 7,6%).
EKSEMPEL 3
17a,21-diacetoksy-9a-fluor-llB-hydroksy-168-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion (betametason 17,21-diacetat)
Betametason 17-acetat (1,2 g) i iskold tørr pyridin (15 ml) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (6 ml) ved romtemperatur i 1,5 time. Blandingen ble tømt i isvann (ca. 1 liter) og det faste materiale ble isolert ved filtrering, oppløst i kloroform og tørket over magnesiumsulfat. Den rest som var tilbake efter inndampning av kloroformen, ble omkrystaliisert fra acetonpetroleum for å gi betametason 17,21-diacetat (830 mg) som prismer, sm.p. ca. 130°
(spaltning), [a]D + 66° (c, 1,4 dioksan), A^ks\ 239 T (^ 14'870)'
(Funnet: C, 65,65; H, 7,3<5.> C26H33F07 krever C, 65,5; H, 7,0%).
EKSEMPEL 4
17a-acetoksy-9a-fluor-116-hydroksy-166-metyl-21-valeryloksypregna-1,4-dien-3,20-dion. (Betametason 17-acetat 21-valerat)
Betametason 17-acetat (500 mg) i pyridin (10 ml) ble behandlet med valerylklorid (0,1 ml) ved romtemperatur i 40 minutter. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Omkrystallisering av resten fra eter-acetonpetroleum ga betametason 17-acetat 21-valerat (300 mg), sm.p. 124 - 125°C (spaltning),
[a]D + 64° (c 1,09 dioksan), X^£<H> 238 mu (£ 16,230).
(Funnet C, 67,5; H, 8,1. C2gH39F07 krever C, 67,2; H, 7,6%).
EKSEMPEL 5
17a-acetoksy-9a-fluor-21-heksahydrobenzoyloksy-llB-hydroksy-16B-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion. (Betametason 17-acetat 21-heksahydrobenzoat)
Betametason 17-acetat (500 mg) ble behandlet med heksa-hydrobenzoylklorid (0,1 ml) og produktet ble isolert som i eksempel 4. Krystallisering av råproduktet fra eter-acetonpetroleum ga betametason 17-acetat 21-heksahydrobenzoat (408 mg), sm.p. 228 - 229° C. (spaltning), [a]D + 75,7° (c 1,95 dioksan)^^ 238 - 239 rau
(£ 16,390).
(Funnet: C, 68,6; H, <7,6.> C3iH4iF07 krever C, 68,4; H, 7,6%).
EKSEMPEL 6
17c£-acetoksy-9o£-f luor-116-hydroksy-21-isobutyryl-oksy-166-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-acetat 21-isobutyrat)
Betametason 17-acetat (500 mg) ble behandlet med isobutyrylklorid (0,1 ml) og produktet ble isolert som i eksempel 4. Omkrystallisering av råproduktet fra eter-acetonpetroleum ga betametason 17-acetat 21-isobutyrat (366 mg), sm.p. 211 - 212°
(spaltning), [o]D + 70° (c 1,7 dioksan) , A 238 mu (£ 16,290)
(Funnet: C, 66,5; H, 7,35, C2gH37F07 krever C, 66,65; H, 7,4%).
EKSEMPEL 7
9a-fluor-llB-hydroksy-17a,21-di-isobutyryloksy-16B-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion. (Betametason 17,21-di-isobutyrat)..
Betametason 17-isobutyrat (500 mg) ble behandlet med isobutyrylklorid (0,135 ml), og produktet ble isolert som i eksempel 4. Filtrering av råproduktet gjennom magnesiumsilikat (30 g) i benzen-kloroform (9:1) og krystallisering fra benzenpetroleum ga betametason 17,21-di-isobutyrat (414 mg), sm.p. 121 - 124°, [a]Q + 67,2 (c 0,9 dioksan), A^aks 238 " 239 T (^ 15'65°)-
(Funnet: C, 67,5; H, 7,65; C30H4]F07 krever C, 67,65; H, 7,8%).
EKSEMPEL 8
9a-f luor-11 li-hydroksy-16B-metyl-17a, 21-dipropionyloksy-pregna-l, 4-dien-3,20-dion. (Betametason 17,21-dipropionat)
Betametason 17-propionat (812 mg) i pyridin (10 ml) ble behandlet propionylklorid (0,21 ml) ved 0°C i 1 time. Fortynning med vann og surgjøring med fortynnet saltsyre ga den rå diester. Omkrystallisering fra aceton-petroleter ga betametason 17,21-dipropionat (649 mg), sm.p. 117°C (spaltning), [a]D + 62,2° { c 0,96 dioksan) , Amaks 238 ~ 239 T 15,100).
(Funnet: C, 66,4; H, 7,4. C2gH37F07 krever C, 66,65; H, 7,4%).
EKSEMPEL 9
21-acetoksy-9a-fluor-116-hydroksy-16B-metyl-17a-propionyloksypregna-1,4-dien-3,20-dion. (Betametason 17-propionat 21-acetat).
Betametason 17-propionat (902 mg) i pyridin (10 ml) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (0,25 ml) som i eksempel 8 i 18 timer. Krystallisering av råproduktet fra eter ga betametason 17-propionat 21-acetat (474 mg), sm.p. 134°C (spaltning), [a]D + 64,1°
(c 0,92 dioksan), A^aS 238 T 15'750)
(Funnet: C, 66,1} H, 7,3. C2?H35F07 krever C, 66,1; H, 7,2%).
EKSEMPEL 10
17a-acetoksy-9a-fluor-21-formyloksy-llB-hydroksy-16B-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion. (Betametason 17-acetat 21-format)
17a-acetoksy-9a-fluor-llB,21-dihydroksy-16B-metyl-pregna-
l,4-dien-3,20-dion (500 mg) i maursyre (98 - 100%, 2 ml) inneholdende p-toluensulfonsyre (50 mg) fikk stå ved romtemperatur. Efter 5 timer ble oppløsningen tømt i isvann (100 ml), det utfelte, faste stoff ble fjernet ved filtrering, vasket med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket og omkrystaliisert fra eterpetroleter for å gi. betametason 17-acetat 21-format (333 mg), sm.p. 225°C, [a]D + 62,5° (c 1,0, dioksan) , A^g 237 - 240 mu (£ 14,750).
(Funnet: C, 64,9; H, 6,8. C25H3]F07 krever C, 64,9; H, 6,8%).
EKSEMPEL 11
17a-acetoksy-9a-fluor-llB-hydroksy-16B-metyl-21-propionyloksypregna-1,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-acetat 21-propionat)
17a-acetoksy-9cr-f luor-118,21-dihydroksy-16B-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (500 mg) ble oppløst i tørr'pyridin (10 ml) ved 0°C og behandlet med propionylklorid (0,15 ml). Efter 1 time ble blandingen fortynnet med isvann og det utfelte, faste stoff ble fjernet ved filtrering, oppløst i eter og oppløsningen ble filtrert gjennom aluminiumoksyd (20 g). Krystallisering av det eluerte materiale fra eter-aceton-petroleter og derefter eter-petroleter
o
ga betametason 17-acetat 21-propionat (160 mg), sm.p. 122 C (spaltning), [a]D + 65,5° (c 1,0, dioksan) , A^aks 236 " 240 T ( 6 14,600).
(Funnet: C, 66,4; H, 7,65. C27H35F07 krever C, 66,1; H, 7,2%).
EKSEMPEL 12
21-butyryloksy-9ct-f luor-llB-hydroksy-166-metyl-17a-propionyloksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-propionat 21-butyrat).
9a-fluor-llB,21-dihydroksy-16B-metyl-17a-propionyl-oksypregna-1,4-dien-3,20-dion (517 mg) i tørr pyridin (10 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med smørsyreanhydrid (0,24 ml). Efter 2 dager ble oppløsningen fortynnet med vann, ansyret med fortynnet saltsyre, og det hvite, krystallinske materiale ble fjernet ved filtrering. Omkrystallisering fra eter ga betametason 17-propionat-21-butyrat (439 mg),sm.p. 161 - 163°C (spaltning), [a]D + 67,5°
(c 0,95, dioksan), A^g 238 - 239 ima (£.15,900).
(Funnet: C, 67,45; H, <7,9.> C2gH3gF07 krever C, 67,2; H, 7,6%).
EKSEMPEL 13
9a-fluor-118-hydroksy-21-isobutyryloksy-166-metyl-17a-propionyloksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betametason-17-propionat 21-isobutyrat).
9a-fluor-118,21-dihydroksy-16B-metyl-17a-propionyloksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (364 mg) i tørr pyridin (5 ml) ble behandlet med isobutyrylklorid (0,12 ml) i 1 time ved 0°C og bearbeidet som beskrevet i eksempel 12. Krystallisering fra eter ga betametason 17-propionat 21-isobutyrat (216 mg), sm.p. 153°C (spaltning), [a]D + 66,0° (c 1,0, dioksan) , A^aks 236 ~ 239 T (£-15,750).
(Funnet: C, 67,3; H, 7,8. C29H3gF07 krever C, 67,2; H, 7,6%).
EKSEMPEL 14
9a-fluor-llB-hydroksy-16B-metyl-17a-propionyloksy-21-valeryloksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-propionat 21-valerat).
9a-fluor-116,21-dihydroksy-168-metyl-17a-propionyloksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (328 mg) i pyridin (5 ml) ble behandlet med valerylklorid (0,12 ml) i 1 time ved 0°C og bearbeidet som beskrevet i eksempel 12. Råproduktet ble filtrert gjennom magnesiumsilikat (10 g) i etylacetat-benzen (1:9), og det utvaskede materiale ble omkrystallisert to ganger fra eter-petroleter for å gi betametason 17-propionat 21-valerat, sm.p. 112 -113°C (spaltning), ^maks T (^ 16'400)-
(Funnet: C, 67,7; H, 7,9. C3()H41F07 krever C, 67,7; H, 7,8%).
EKSEMPEL 15
9a-fluor-116-hydroksy-16B-metyl-21-pivalyloksy-17a-propionyloksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-propionat 21-pivalat).
9a-fluor-118,21-dihydroksy-16B-metyl-17a-propionyl-oksypregna-1,4-dien-3,20-dion (990 mg) i tørr pyridin (10 ml) ble behandlet med pivalylklorid (0,35 ml) i 1 time ved 0°C og bearbeidet som beskrevet i eksempel 12. Omkrystallisering av råproduktet fra benzen ga betametason 17-propionat 21-pivalat (800 mg), sm.p. 214 - 215°C (spaltning [a]D + 64,1° (c 0,91, dioksan) , 239 mu
(£ 15.250).
(Funnet: C, 67,5; H, 7,55. C3()H41F07 krever C, 67,7; H, 7,8%).
EKSEMPEL 16
21-acetoksy-17a-butyryloksy-9a-fluor-116-hydroksy-166-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-butyrat 21-acetat)
17a-butyryloksy-9a-fluor-118,21-dihydroksy-16B-metylpregna-
1,4-dien-3,20-dion (700 mg) i tørr pyridin (10 ml) ble behandlet
med acetylklorid (0,14 ml) i 1 time ved 0°C og bearbeidet som beskrevet i eksempel 12. Krystallisering av råproduktet fra eter-petroleter ga betametason 17-butyrat 21-acetat (420 mg), sm.p. 168°C, {o3D + 71° (c 1,1, dioksan), 237 - 239 mu (£, 15,250).
(Funnet: C, 66,8; H, 7,4. C2gH37F07 krever C, 66,65; H, 7,4%).
EKSEMPEL 17
17a-butyryloksy-9a-fluor-llB-hydroksy-166-metyl-21-propionyloksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-butyrat 21-propionat).
17a-butyryloksy-9a-f luor-HB, 21-dihydroksy-168-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (700 mg) i tørr pyridin (10 ml ble behandlet med propionylklorid (0,17 ml) ved 0°C i 1,5 time og bearbeidet som beskrevet i eksempel 12. Råproduktet ble oppløst i benzen, og oppløsningen ble filtrert gjennom aluminiumoksyd (25 g). Det
eluerte materiale ble omkrystallisert fra eter-petroleter for å gi betametason 17-butyrat 21-propionat, sm.p. 145°C [a]D + 68,5°
(c 0,98, dioksan) , Å^s 238 T (£15'7009)-
(Funnet: C, 67,2; H, 7,5. C29H39F07 krever C, 67,1; H, 7,6%).
EKSEMPEL 18
17a,21-dibutyryloksy-9a-fluor-llB-hydroksy-16B-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion (Betametason 17,21-dibutyrat)
17a-butyryloksy-9a-fluor-116,21-dihydroksy-168-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion (700 mg) i tørr pyridin (10 ml) ble behandlet
med smørsyreanhydrid (0,32 ml) og oppløsningen ble holdt 5 timer ved romtemperatur og derefter natten over ved 0°C. Blandingen ble fortynnet med isvann, og det faste stoff som ble utskilt, ble opp-samlet kromatografert på aluminiumoksyd (25 g). Omkrystallisering av det eluerte materiale fra eter-petroleter ga betametason 17,20-dibutyrat, sm.p. 125°C, [ a] D + 64° (c 1,0, dioksan) , A^£g 238 mu
(£ 15,900).
(Funnet: C, 67,3; H, <7,5.><C>30H41F07 krever C, 67,7; H, 7,8%).
EKSEMPEL 19
17a-butyryloksy-9a-fluor-118-hydroksy-168-metyl-21-valeryloksypregna-l,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-butyrat 21-valerat)
17a-butyryloksy-9a-fluor-116,21-dihydroksy-16B-metyl-pregna-1,4-dien-3y20-dion (700 mg) i tørr pyridin (10 ml) ble
behandlet med valerylklorid (0,23 ml) ved 0°C i 40 minutter og bearbeidet som beskrevet i eksempel 12. Produktet ble krystallisert fra eter-petroleter for å gi betametason 17-butyrat 21-valerat, sm.p. 106-107°C, [a]D + 62° (c 0,8, dioksan), A^akg 237 - 238 mu ( £ 15,600).
(Funnet: C, 68,2; H, 7,9. C31H43F07 krever C, 68,1; H, 7,9%).
EKSEMPEL 20
2l-acetoksy-9a-fluor-116-hydroksy-17a-isobutyryloksy-16B-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-isobutyrat 21-acetat)
9a-fluor-118,21-dihydroksy-17a-isobutyryloksy-166~ metylpregna-1,4-dien-3,20-dion (lg) i tørr pyridin (12 ml) inneholdende acetylklorid (0,3 ml) ble holdt ved 0°C i 5 timer og derefter bearbeidet som beskrevet i eksempel 12. Krystallisering fra eter-petroleter ved -80°C ga betametason 17-isobutyrat 21-acetat (929 mg), sm.p. 131°C (spaltning), [a]D + 56,6° (c 1,0, dioksan),
AEt°H 238 - 239 mu (£ 14,900).
maks. /
(Funnet: C, 66,5; H, 7,7. C28H37FO? krever C, 66,65; H, 7,4%).
EKSEMPEL 21
9a-fluor-116-hydroksy-17a-isobutyryloksy-168-metyl-21-propionyloksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betametason 17-isobutyrat 21-propionat)
9a-fluor-118,21-dihydroksy-17a-isobutyryloksy-168-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion (1 g) i tørr pyridin (12 ml) inneholdende propionylklorid (0,24 ml) ble holdt ved 0°C i 1 time. Det faste materialet som ble utfelt ved tilsetning av vann, ble omkrystallisert fra eter-petroleter ved -80°C for å gi betametason 17-isobutyrat 21-propionat (663 mg), sm.p. 93°C (spaltning),
[o]D + 61,5° (c 1,0, dioksan) , 237 - 238 mu (6 15.600).
(Funnet: C, 67,0; H, 7,3. C2gH39F07 krever C, 67,1; H, 7,6%).
EKSEMPEL 22
9a-fluor-118-hydroksy-17a-isobutyryloksy-166-metyl-21-valeryloksy-pregna-1,4-dien-3 , 20-dion (Betametason 17-isobutyrat 21-valerat)
9a-fluor-118,21-dihydroksy-17a-isobutyryloksy-16B-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (1 g) i tørr pyridin (12 ml) inneholdende valerylklorid (0,34 ml) ble holdt i 30 minutter ved 0°C og derefter fortynnet med vann. Det utfelte faste materiale ble krystallisert fra eter-petroleter ved -80°C for å gi betametason 17-isobutyrat
21-valerat (935 mg), sm.p. 98°C (spaltning), [a]D + 68,5°
(c <Å>^aks T (£ 15,600).
(Funnet: C, 68,1; H, 7,8. C31H43F07 krever C, 68,1; H, 7,9%).
EKSEMPEL 23
21-acetoksy-9a-klor-118-hydroksy-16B-metyl-17a-propionyloksypregna-1,4-dien-3,20-dion
9a-klor-llB, 21-dihy"droksy-16B-metyl-17a-propionyl-oksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (400 mg) i tørr pyridin (1,6 ml) inneholdende eddiksyreanhydrid (1,6 ml) ble holdt ved romtemperatur i 50 minutter, og oppløsningen ble derefter fortynnet med vann. Omkrystallisering av det utfelte materiale fra aceton-petroleter ga 21-acetoksy-9a-klor-118-hydroksy-16B-metyl-17a-propionyl-oksypregna-1,4-dien-3,20-dion (290 mg), sm.p. 217 - 219°C efter forutgående sintering, [a]D + 94° (c 0,96, CHCl3) , 238 239 mu 15,100).
(Funnet: C, 63,75; H, 7,1; Cl, 7,0. C27H35Cl07 krever C, 63,95;
H, 7,0; Cl, 7,0%).
EKSEMPEL 24
9a-klor-llB-hydroksy-16B-metyl-17a,21-dipropionyloksypregna-l,4-dien-3,20-dion
9a-klor-118,21-dihydroksy-16B-metyl-17a-propionyloksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (1,4 g)i tørr pyridin (17 ml) inne-
holdende propionylklorid (0,5 ml) ble holdt ved 0°C i 1 time og derefter ved romtemperatur i 30 minutter. Fortynning med vann ga et fast materiale, som, ved krystallisering fra aceton-eter ved -80°C, ga 9a-klor«»116-hydroksy-16B-metyl-17a, 21-dipropionyl-oksypregna-I, 4-dien-3,20-dion (1,2 g), sm.p. 117-120°C. (spaltning), [a]D + 98,0° (c 1,0, dioksan), Å^£g 238 mu (£ 15,990).
(Funnet: C, 64,8; H, 7,0; Cl, 6,75. C2gH37Cl07 krever C, 64,55;
H, 7,15; Cl, 6,8%).
EKSEMPEL 25
17a,21-diacetoksy-9a-fluor-llB-hydroksy-166-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion (Betametason 17,21-diacetat)
Betametason 21-acetat (780 mg) ble suspendert i benzen
(200 ml) og eddiksyreanhydrid (24 ml) inneholdende perklorsyre (60%, 0,024 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 55 minutter, og reaksjonen ble fulgt av tynnskikts-
kromatografi. Oppløsningen ble vasket med natriumbikarbonat-oppløsning og vann, tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet. Det gjenværende skum ble oppløst i benzen og kromatografert på nøytral aluminiumoksyd (grad III). Utvasking med benzen og benzen/eter ga først betametason 11,17,21-triacetat, og derefter en fraksjon som ved tynnskiktskromatografi ble vist å være en blanding av betametason 11,21-diacetat og betametason 17,21-diacetat.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 9a-klor- eller 9a-f luor-HB-hydroksy-16B-metyl-17a, 21-dialkanoyl-oksy-pregna-1,4-dien-3,20-dioner med den generelle formel:
hvor X er fluor eller klor, R er en alkanoylgruppe inneholdende 2 til 6 karbonatomer, og R"^ er en alkanoylgruppe .inneholdende 1 til 7 karbonatomer, idet det totale antall karbonatomer i gruppene R og R tilsammen ikke er over 9, karakterisert ved at en tilsvarende 17a,21-diol, en 17a-hydroksy-21-alkanoyloksy-forbindelse eller en 17a-alkanoyloksy-21-hydroksyforbindelse ut-settes for acylering med et egnet acyleringsmiddel, fortrinnsvis et syreanhydrid eller et syreklorid.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at en tilsvarende 17a, 21-diol, en 17a-hydroksy-21-propionyloksyforbindelse eller en 17a-propionyloksy-21-hydroksyforbindelse omsettes med propionsyreanhydrid eller propionylklorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7904703A SE430319C (sv) | 1979-05-30 | 1979-05-30 | Anordning vid sopstell |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840760L NO840760L (no) | 1980-12-01 |
| NO153602B true NO153602B (no) | 1986-01-13 |
| NO153602C NO153602C (no) | 1986-05-21 |
Family
ID=20338173
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801581A NO151115C (no) | 1979-05-30 | 1980-05-28 | Anordning ved soeppelstativ |
| NO840760A NO153602C (no) | 1979-05-30 | 1984-02-28 | Anordning ved soeppelstativ. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801581A NO151115C (no) | 1979-05-30 | 1980-05-28 | Anordning ved soeppelstativ |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (2) | DK149645C (no) |
| NO (2) | NO151115C (no) |
| SE (1) | SE430319C (no) |
-
1979
- 1979-05-30 SE SE7904703A patent/SE430319C/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-28 NO NO801581A patent/NO151115C/no unknown
- 1980-05-29 DK DK231580A patent/DK149645C/da not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-12-23 DK DK598483A patent/DK151249C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-28 NO NO840760A patent/NO153602C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE430319B (sv) | 1983-11-07 |
| NO151115C (no) | 1985-02-13 |
| DK598483D0 (da) | 1983-12-23 |
| DK598483A (da) | 1983-12-23 |
| NO801581L (no) | 1980-12-01 |
| DK151249C (da) | 1988-08-08 |
| DK231580A (da) | 1980-12-01 |
| DK149645B (da) | 1986-08-25 |
| NO840760L (no) | 1980-12-01 |
| SE7904703L (sv) | 1980-12-01 |
| SE430319C (sv) | 1986-09-01 |
| DK149645C (da) | 1987-02-09 |
| NO153602C (no) | 1986-05-21 |
| NO151115B (no) | 1984-11-05 |
| DK151249B (da) | 1987-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78111B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17 -ol 17-aromatisk- heterocykliska karboxylater. | |
| CA1099254A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7 .alpha.-HALOGENO-3-OXO-4- DEHYDRO STEROIDS AND NOVEL 7.alpha.-HALOGENO DERIVATIVES PRODUCED THEREBY | |
| US4290962A (en) | Novel hydrocortisone derivative | |
| US4124707A (en) | 7α-Halogeno-3,20-dioxo-1,4-pregnadienes, methods for their manufacture, their use as anti-inflammatory agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| CS209919B2 (en) | Method of making the esters of the 4-halogen-9-fluor-3-oxo-androst-4-en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta -1,4-dien-17beta-thiocarboxyl acid | |
| DE1443957B1 (de) | 9 alpha-Chlor- bzw. 9 alpha-Fluor-16 beta-methyl-prednisolon-17,21-diester und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
| NO311646B1 (no) | Androstenderivater | |
| US4226862A (en) | Steroids and process for preparing the same | |
| DE2340591A1 (de) | Steroidverbindungen | |
| US4336200A (en) | 17α-Acyloxy-5β-corticoids | |
| CA1064905A (en) | Terpenoid esters of steroids | |
| FI69474B (fi) | Foerfarande att framstaella anti-inflammatoriska 6alfa-fluor-9alfa-klor-prednisolon 17,21-diestrar | |
| US4318853A (en) | 9β,11β-Epoxy-5β-corticoids | |
| CA1278293C (en) | Androstane-17 beta-carboxylic acid esters | |
| NO153602B (no) | Anordning ved soeppelstativ. | |
| FI58645C (fi) | Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 9-klorprednisolonderivat | |
| US4427591A (en) | Reduced A ring-Δ9(11) -corticoids | |
| NO153601B (no) | Anordning ved beholdere. | |
| US3639392A (en) | Cardioactive oxido-bufatrienolides | |
| Toscano et al. | Synthesis and topical antiinflammatory properties of 17, 21-bis (acetyloxy)-6. beta., 9-difluoro-11. beta.-hydroxypregna-1, 4-diene-3, 20-dione and related 2-halogenated compounds | |
| NO154583B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-substitiuerte 11beta-hydroxysteroider av pregnanrekken. | |
| US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| NO127190B (no) | ||
| US4272446A (en) | Steroids and process for preparing the same | |
| US3114750A (en) | 3-enol ethers of 6-formyl-3-oxo-delta4-steroids and process for their preparation |