NO127190B

NO127190B -

Info

Publication number: NO127190B
Application number: NO16154566A
Authority: NO
Inventors: Peter Oxley
Original assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Priority date: 1965-02-12
Filing date: 1966-02-02
Publication date: 1973-05-21
Also published as: FR5457M; GB1082574A; DE1568077A1; GB1082573A; SE326955B; CH452518A; DK118557B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av

17a-acyloksy-llS-hydroksy- /\4-pregnen-3,20-dioner.

Denne oppfinnelse angar en fremgangsmåte for fremstilling av 17a-acyloksy-llI3-hydroksy-/\ 4-pregnen-3 , 20-dioner .

Anvendelse av kortikosteroider ved behandling av inflammatoriske

lidelser ved oral, parenteral eller topisk administrering er vel-

kjent. Det er nylig funnet at den topiske anti-inflammatoriske aktivitet av steroider kan økes ved acylering av 17a-hydroksylgruppen,

og et særlig aktivt eksempel på denne type forbindelse er beta-itiethason-17a-valerat. Mange anti-inf lammatoriske steroider inne-

holder HÆ-hydroksylgrupper i molekylet, og selv om man kjenner til metoder for fremstilling av 17a-acyloksyderivater hvis steroidene også inneholder en 21-hydroksylgruppe, f.eks. ved hydrolyse av

17a,21-ofthoestereni er det ingen metode som generelt kan anvendes for alle 11Æ,17a-dihydroksysteroider. Dette er fordi llfi-hydroksylgruppen og 17a-hydroksylgruppen har så like reak-tiviteter.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av steroider av den generelle formel I:

hvor betyr en enkelt- eller dobbeltbinding, R"^" er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer; R 2 er hydrogen, metyl, fluor eller klor; R 3 er fluor, klor, en alkanoyloksy-, alkansulfonyl-oksy- eller arensulfonyloksy-gruppe; R 4er H eller metyl; A betyr gruppen gruppen gruppen eller gruppen

hvor

R 5 er acyloksy, fluor, klor eller metyl, og fremgangsmåten karak-teriseres ved at llÆ-hydroksylgruppen i det tilsvarende 17a-hydroksysteroid beskyttes ved omdannelse til 1113-nitratesteren, 17a-hydroksylgruppen acyleres, 1113-nitratestergruppen fjernes ved reduksjon, og 17a-acyloksy-lli3-hydroksysteroidet isoleres.

Særlig foretrukne er de nye forbindelser av den generelle formel

II:

7 12 4 hvor R betyr fluor eller klor og R , R ,R , A og symbolet

er som ovenfor definert. Av hensiktsmessighetsgrunner beskrives disse som 21-fluorider og 21-klorider, f.eks. prednisolon-21-fluorid, analogt med forbindelser så som prednisolon-21-acetat. Disse forbindelser har verdifulle anti-inflammatoriske egen-skaper og er særlig verdifulle for topisk administrering. For eksempel er den topiske aktivitet av prednisolon-21-fluorid-17a-acetat undersoTct ved McKenzie-prøven (Archives of Dermatology, 1962, 86_, 608-610) og funnet å være flere ganger så aktiv som triamcinolonacetonid, et kommersielt tilgjengelig steroid for topisk administrering. Det uacetylerte steroid, 21-fluor-1113, 17a-dihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion (prednisolon-21-fluorid), er imidlertid i realiteten uaktivt ved McKenzie-prøven.

Acylering av 17a-hydroksylgruppen kan oppnåes ved reaksjon med alkansyreanhydridet i nærvær av en egnet sterk syrekatalysator. Den foretrukne katalysator er p-toluensulfonsyre, men slike syrer som perklorsyre er også egnet. Acyleringen kan også katalyseres ved hjelp av baser så som trietylamin. En annen acyleringsmetode anvender alkansyren i nærvær av trifluoredikksyreanhydrid. 17a-acetatene kan fremstilles ved omsetning av 17a-hydroksyforbindelsen med keten, fortrinnsvis i nærvær av en syrekatalysator.

Efter 17a-acyleringstrinnet regenereres llÆ-hydroksylgruppen ved reduksjon av nitratgruppen, fortrinnsvis ved anvendelse av sink-støv og edikksyre.

Av hensiktsmessighetsgrunner anvendes de følgende varemerker i

resten av beskrivelsen:

"Florisil" - et syntetisk magnesiumoksyd/si1ika-ge1-adsorbsjons- middel

"Kieselgel G" - en kommersielt tilgjengelig adsorberende silikagel

inneholdende kalsiumsulfat

"Silica Gel PF254" - en kommersielt tilgjengelig silikagel.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

EKSEMPEL 1

Prednisolon-21-fluorid (10 g) ble tilsatt til en blanding av iseddik (loo ml), eddiksyreanhydrid (80 ml) og rykende salpetersyre (20 ml) ved -2 tLl 0°C. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 2 1/2 time, og den klare oppløsning ble, helt i isvann. Det faste stoff som ble utskilt, ble oppsamlet, vasket med vann og tørket.

Den faste rest ble krystallisert fra methanol for å gi prednisolon-21-fluorid-lli5-nitrat, sm.p. 185 - 187°C (spaltn.), [a] + 148°

(1% i kloroform).

(Funnet: C, 62,2; H, 6,7. C^H^FNOg krever C, 61,9 H, 6,4 %) .

Prednisolon-21-fluorid-llÆ-nitrat (500 mg) ble satt til en-opp-løsning av p-toluensulfonsyre (50 mg) i eddiksyreanhydrid (2,5 ml)

og oppløsningen fikk stå i 16 timer ved romtemperatur. Oppløs-ningen ble hellet i vann, bunnfallet ble oppsamlet og tørket i vakuum. Det ble krystallisert fra methanol for å gi prednisolon-17a-acetat-21-f luorid-HÆ-nitrat, sm.p. 205°C. (spaltn.), ia] D + 61,3° (1% i kloroform).

funnet: g, 61,7; H, 6,1. C23H28FNO? krever C, 61,5; H, 6,2 %) .

Denne forbindelse (250 mg) ble oppløst i iseddik (50 ml), og sink-støv (2,5 g) ble tilsatt. Efter 15 minutters omrøring da om-dannelsen var ferdig som vist ved tynnskiktskromatografi, ble overskudd av sinkstøv og sinkacetat filtrert fra,,og filtratet ble konsentrert.

Det ble fortynnet med vann for å gi prednisolon-17a-acetat-21-fluorid, sm.p. 263 - 265°C. (spaltn.), [ a] + 20° (kloroform).

(Funnet: C, 68,3; H, 7,3, C23H29F05krever.C, 68,3; H, 7, 2%).

EKSEMPEL 2

Prednisolon-21-fluorid-ll.B-nitrat (lg), fremstilt som beskrevet

i eksempel 1, ble oppløst i en oppløsning av p-toluensulfon-

syre (50 mg) i propionsyreanhydrid (3 ml) ved 40 - 50°C. Opp-løsningen fikk stå ved romtemperatur i tre' dager og den krystalliserte direkte. Det faste stoff som ble utskilt, ble oppsamlet, vasket med vann bg omkrystallisert fra methanol for å

gi prednisolon-21-fluorid-llfl-nitrat-17a-propionat, sm.p. 197°C.

(spaltn.) [or] + 54,2° (1% i kloroform).

(Funnet: C, 61,7; H, 6,5.<C>24<H>30<F>N07krever C, 62,2; H 6,5%).

Den ovennevnte forbindelse (1 g) ble oppløst i iseddik (25 ml)

og omrørt med sinkstøv (3 g) i 15 minutter. Det hele ble filtrert, filtratet ble helt i vann og det faste materiale som ble utfelt, ble oppsamlet i benzen. Oppløsningen ble vasket med vann og derefter vandig natriumbikarbonat og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra en blanding av toluen og eter (1:10) for å gi prednisolon-21-fluorid-17ar-propionat, sm.p. 198 - 200°C. [ a] + 14,4° (1 % i kloroform).

(Funnet: C, 68,95; H,7,6. C24H31F05 krever C, 68,9; H, 7,4 %) .

EKSEMPEL 3

Prednisolon-21-fluorid-lllf-nitrat (1 g), fremstilt som beskrevet

i eksempel 1, ble oppvarmet til 70 - 80°C i 30 minutter med en oppløsning av p-toluensulfonsyre (0,1 g) i isosmørsyreanhydrid

(3 ml) . Ved avkjøling ble krystallene av 17ar-isobutyratet utfelt, hvorefter det ble oppsamlet. Moderluten ble inndampet i vakuum, og residuet ble oppløst i eter for å gi en ytterligere porsjon krystaller. De to porsjoner ble samlet og omkrystallisert fra ethanol for å gi prednisolon-21-fluorid-17or-isobutyrat-llfl-nitrat, sm.p. 179 - 180°C.(spaltn.), [a]D+48,4° (1% i kloroform).

(Funnet: C, 62,4; H, 6,8. C25H32FN0? krever C, 62,9; H, 6,7%).

Den ovennevte forbindelse (0,5 g) ble oppløst i iseddik (29 ml)

og omrørt ved romtemperatur med sinkstøv (1 g)i 15 minutter. Blandingen ble filterert, filtratet ble hellet i vann, og det faste stoff som ble utskilt, ble oppsamlet i benzen. Det bie vasket med vandig natriumbikarbonat, derefter med vann og inn-

dampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med eter, og det faste materiale ble omkrystallisert fra ethan<p>l for å gi prednisolon-21-fluorid-17a-isobutyrat, smp. 220 - 221°C. [ a]^ + 12,8°

(kloroform).

(Funnet: C, 69,6; H,7,7. C25H33<F>05krever C, 69,4; H, 7,6 %) .

EKSEMPEL 4

En oppløsning av acetylnitrat ble fremstilt ved 0°C fra eddiksyre (58 ml), eddiksyreanhydrid (47 ml) og rykende salpetersyre (12 ml). Hydrokortison-21-fhorid (5,8 g) ble satt til oppløs-ningen, og omrøringen ble fortsatt i 2 3/4 time ved 0°C. Den blekgule oppløsning ble hellet i isvann (800 ml) og omrørt i to timer. Det faste materiale som ble utskilt, ble oppsamlet, vasket med vann og luft-tørket. Omkrystallisering fra benzen ga et benzensolvat av hydrokortison-21-fluorid-llif-nitrat, sm.p. 119 - 120,5°C. (spaltn.) [ a]* 1* 181° (kloroform, c =0,78).

(Funnet: C, 64,2; H, 7,15; N, 3,5. C2]H28FN06,l/2CgH6krever C, 64,3; H, 7.0; N, 3,1 %).

En blanding av det ovennevnte nitrat (3 g), p-toluensulfonsyre

(3 g), iseddik (90 ml) og eddiksyreanhydrid (27 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over, hallet i isvann (750 ml) og om-rørt i to timer. Det faste materiale som ble utfelt, ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum. En oppløsning av denne rå blanding av 17a-acetatet og 17J3-acetat-3-enol-acetatet i methanol (280 ml) under en kullgassatmosfære ble behandlet med konsentrert saltsyre (8,4 ml), holdt ved romtemperatur i fire timer og helt i vann (1700 ml). Det faste materiale som ble utfelt, ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum.

Krystallisering fra aceton/hexan og endelig fra methanol ga hydrokortison-17o— acetat-21-fluorid-llfi-nitrat sm.p. 201 - 202°C.

(spaltn.), [«]^° ■+ 87° (kloroform, c =0,5).

(Funnet: C, 61,4; H, 6,8; N, 3,3. C^H^FNO-, krever C, 61,2;

H, 6,7; N, 3,1%) .

En oppløsning av denne forbindelse (0,93 g) i iseddik (180 ml) ble omrørt med sinkstøv (9,3 g) ved romtemperatur i 30 minutter og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum til 10 ml, fortynnet med vann,, og krystallene som ble utfelt, ble oppsamlet. Omkrystallisering fra methanol og endelig fra aceton/eter ga rektangulære prismer av hydrokortison-17a-acetat-21 fluorid, sm.p. 260- 262°C. (spaltn.), t>lD°+ 74,5° (kloroform, c =0,98).

(Funnet: C, 68,1; H, 7,7;F)<4,6>..<D2>3H31F05krever C, 68,0; H, 7,7; F, 4,7%).

EKSEMPEL 5

16a-metylhydrokortison-21-fluorid (0,5 g) ble satt til en opp-løsning av acetylnitrat fremstilt véd 0°C fra rykende salpeter-

syre (1 ml), eddiksyreanhydrid (4,7 ml) og iseddik'(4,7 ml). Blandingen ble omrørt ytterligere 1 1/2 time ved 0°C og derefter hellet i isvann. Det faste materiale som ble utfelt, ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og krystallisert fra aceton for å gi 16a-metylhydrokortison-21-fluorid-llC-nitrat, sm.p. 186°C.

(spaltn.) [ a]^ 1 + 144° (dioksan, c = 0,87).

(Funnet: C, 62,1; H, 7,3; F 4,6. C»oH.^FN0ckrever C, 62,4;

H, 7,1; F, 4,5 .

Denne forbindelse (0,5 g) fikk stå i 24 timer med iseddik (5 ml), eddiksyreanhydrid (5 ml) og p-toluensulfonsyre (0,1 g). Blandingen ble fortynnet med vann (20 ml), omrørt i en time og produktet ble ekstrahert med metylenklorid. En oppløsning av det gummi-åktige produkt i metanol (30 ml) ble holdt i 3 timer ved romtemperatur med konsentrert saltsyre for å hydrolysere det dannede 3-enolacetat, helt i vann, og produktet ble isolert ved ekstrahering med metylenklorid. Oppløsningen ble absorbert på en kolonne "Florasil" og eluert med lett-bensin inneholdende økende andeler

av aceton. Det faste materiale som ble isolert fra fraksjoner eluert med heksan inneholdende 7,5% volum/volum aceton, ble krystallisert fra eter for å gi 16a-metyl-hydrokortison-17a-acetat-21-fluorid-llfi-nitrat, sm.p. 195 197°C. (spaltn..).,.[ a ]^2 + 100° (dioksan,

c = 0,72)

(Funnet: C, 61,8; H, 6,7; C24H32FNO?krever C, 61,9; H, 6,9 %).

Denne forbindelse (0,48 g) oppløst i iseddik (48 ml) ble omrørt

i 15 minutter med sinkstøv (4,8 g). Efter filtrering ble filtratet konsentrert i vakuum, fortynnet med vann, og det faste

materiale som ble utskilt, ble oppsamlet, vasket med vann og tørket. Det ble krystallisert fra aceton for å gi 16a-metylhydro-kortison-17a-acetat-21-fluorid, sm.p. 278 - 281°C. (spaltn.),

[a] D 24 + 97° (kloroform, c = 0,615).*

(Funnet: C, 68,5; H, 7,8; F,4,9. C24H33<F>C>5krever C, 68,5;

H, 7,9; F 4,5%).

EKSEMPEL 6

21-metylprednisolon-2l£ -fluorid (346 mg) ble satt til en opp-løsning av acetylnitrat fremstilt fra eddiksyre (4 ml), eddiksyreanhydrid (4 ml) og rykende salpetersyre (0,8 ml). Efter 3 1/2 time ved 0°C ble oppløsningen fortynnet med isvann, omrørt i en time, og det faste materiale som ble. utfelt, ble oppsamlet, vasket med vann og lufttørket. Det mest polare nitreringsprodukt ble isolert ved kromatografering på en tynnskikt av "Silica Gel PF254" under anvendelse av kloroform inneholdende 10% volum/volum eddiksyre for fremkalling. Det gummiaktige 21-metylprednisolon-2lf -fluorid-1113-nitrat hadde [ a]^ ° + 73° (kloroform, c =0,32)

3600, 1727,1667,1638,1610,1279, 860 cm -1.

En oppløsning av dette nitrat (173 mg) i en oppløsning av p-toluensulfansyre (75 mg) i eddiksyreanhydrid (3 ml) ble holdt natten over i romtemperatur, fortynnet med vann, og efter 2 timer ble produktet isolert med etylacetat. Den gummiaktige blanding ble holdt i metanol (10 ml) under en atmosfære av nitrogen med konsentrert saltsyre (0,3 ml) i 5 timer for å hydrolysere det dannede 3-enol-acetat. Efter fortynning med vann ble det faste produkt oppsamlet, vasket med vann og tørket ved 60°C i vakuum for å gi 21-metylprednisolon-17a-acetat-21 -fluorid-lliS-nitrat.

1733, 1668, 1638, 1610, 1278, 862 cm 1.

En oppløsning av dette materiale (155 mg) i eddiksyre (20 ml)

ble omrørt med sinkstøv (2 g) i 30 minutter, filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Efter fortynning med vann ble produktet

isolert med kloroform og renset ved kromatografering på et tynnskikt av "Silica Gel PF254" under anvendelse av etylacetat for fremkalling. Krystallisering av hovedproduktet fra aceton ga 21-metylprednisolon-17a-acetat-21§ -fluorid som prismer, sm.p. 258 - 262 C, [a]D

+ 30° (kloroform, c =0,37).

(Funnet: C, 68,7; H, 7,4; F, 4,<75.><C2>4H3]F05krever C, 68,9;

H, 7,5; F, 4,5%).

3611, 3450, 1729, 1664, 1625, 1607 cm<-1>.

EKSEMPEL 7

6a-metylprednisolon-21-fluorid (6 g) ble satt til acetylnitrat fremstilt fra eddiksyreanhydrid (56 ml), iseddik (56 ml) og rykende salpetersyre (12 ml). Blandingen ble omrørt ved 0 C i 3 1/2 time, hellet i isvann og omrørt i 1 1/2 time. Det faste materiale som ble utfelt ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og renset ved absorbering på "Florisil" og eluering med kloroform. Krystallering av produktet fra aceton ga 6a-metylprednisolon-21-fluorid-ll/3-nitrat som prismer, sm.p. 174 - 176°C. (spaltn.), [«l^<1>+ 121,5°(dioksan,

c = 0,715).

(Funnet: C, 62,5; H, 6,8; F, 4,5. C„oH_oFN0, krever C, 62,7;

/i zo b

H, 6,7; F, 4,5%).

Denne forbindelse (0,5 g) ble behandlet med p-toluensulfonsyre (0,065 g) i eddiksyreanhydrid (2,8 ml) ved romtemperatur i 19

timer. Efter fortynning med vann ble blandingen holdt ved romtemperatur i 5 timer, og det faste materiale som ble utfelt, ble qppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum. Krystallisering fra metanol ga 6a-metylprednisolon-17a-acetat-21-fluorid-llfi-nitrat, smp. 199 - 201°C (spaltn.), [ a]^ 1 + 49° (dioksan, c =0,86).

(Funnet: C, 61,9; H, 6,7; F,<3,7.>C24H3QFN07 krever C, 62,2;

H, 6,5; F, 4,1%).

Dette 17or-acetat (0,3 g.) ble behandlet med eddiksyre (50 ml) og sinkstøv (3 g) i 15 minutter, filtrert, og filtratet ble inndampet og derefter fortynnet med vann. Det faste materiale som ble utfelt, bleiisolert med kloroform. Den vaskede og tørkede ekstrakt ble perkolert over "Florisil" og eluert med 2,5% volum/volum aceton i metylenklorid. Eluatet ble inndampet og residuet ble krystallisert fra aceton/heksan for å gi 6a-metylprednisolon-17a-acetat-21-fluorid, sm.p. 234 - 236°C, [a]<2>^" + 4° (dioksan, c = 0,68) .

(Funnet: C, 68,8; H. 7,5; F, 4,2; c24H3lF°5ktever C'68,9;

H, 7,5; F, 4,5%).

EKSEMPEL 8

Prednisolon-21-klorid, sm.p. 238 - 240°C (spaltn.) , [a]^°+ 145°

(etanol, c = 0,78), (2 g), ble satt til en omrørt, iskold opp-løsning av acetylnitrat fremstilt ved 0°C fra eddiksyre (20 ml), eddiksyreanhydrid (16 ml) og rykende salpetersyre (4 ml). Efter 2 timer ved 0°C ble oppløsningen hellet på is/vann og det blekgule

faste materiale ble oppsamlet ved filtrering. Det lufttørkede

produkt ble kromatografert på en kolonne av "Florisil" (100 g). Materiale som ble eluert med 10% aceton i heksan, krystalliserte fra aceton/heksan for å gi flate romber av prednisolon-21-klorid-1113-nitrat, sm.p. 192,5 - 194,5°C, [ a] P + 167° (kloroform, c =0,42).

(Funnet: C, 59,1; H, 6,2; Cl 8,3; N, 3,3.C,,<H>„,<->ClN<O>c krever

21 26 6

C, 59,5; H, 6,2; Cl, 8,4; N, 3,3 %)..

En suspensjon av denne forbindelse (1,18 g) i eddiksyreanhydrid

(30 ml) inneholdende p-toluensulfonsyre (0,3 g) ble omrørt natten

over ved romtemperatur, hellet i is/vann og blandingen ble omrørt i en time. Produktet ble isolert med kloroform og kromatografert på en kolonne av "Florisil" (50 g). Materiale som ble eluert med 10% aceton i heksan, krystalliserte fra aceton/heksan for å gi lang-strakte plater av prednisolon-17a-acetat-21-klorid-llI3-nitrat,

sm.p. 199 - 201°C. (spaltn.)[a]26 + 85° (kloroform, c =1,03).

(Funnet: C, 59,6; H, 5,9;Cl, 7,5. C23H28ClN07krever C, 59,3;

H, 6,1; Cl, 7,6 %) .

En oppløsning av denne forbindelse (0,4 g) i iseddik (40 ml) ble omrørt med sinkstøv (4 g) i 5 minutter, filtrert, og filtratet ble inndampet til lite volum i vakuum. Fortynning med vann og isolering med kloroform ga en blanding som ble adskilt ved preparativ tynn-skiktskormatografi på "Kiselgel G" med 5% metanol i kloroform som opplsøningsmiddel.

Den mest mobile komponent ble eluert fra absorbsjonsmiddelet med etylacetat og krystallisert fra aceton for å gi prednisolon-17a-acetat-21-klorid, sm.p. 254 - 255°C. (spaltn.), [a]23+61°

(kloroform, c = 0,36) .

(Funnet: C, 65,3; H, 7,2;Cl,8,<0.>C23H2gCl05 krever C, 65,6;

H, 6,9; Cl, 8,4 %).

De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte:

Hydrokortison-17a—acetat-21-klorid, sm.p. 252 - 254°C. (spaltn.),

[ a]* 1 + 126° (kloroform, c = p,935).

(Funnet: C, 64,9; H, 7,4;Cl, 8,2; C23H31<C>l°5krever C, 65,3;

H, 7,4; Cl, 8,4 %) .

Prednisolon-17a-butyrat-21-klorid, sm.p. 192 - 194°C, [ a]* ° +'56°

(kloroform, c = 0,63) .

(Funnet: C, 67,3; H,7,5; Cl, 7,9. C25H33C105krever C, 66,9;

H, 7,4; Cl, 7,9%).

EKSEMPEL 9

16a-metylprednisolon-21-fluorid (4,7 g) ble omrørt ved 0°C i 1 1/2 time med en oppløsning av acetylnitrat fremstilt fra rykende salpetersyre (9,4 ml), iseddik (44,2 ml) og eddiksyreanhydrid (44,2 ml). Oppløsningen ble hellet i is/vann, og det faste, mater-

iale som ble utfelt, ble oppsamlet, vasket med vann og tørket.

Det ble renset ved absorbering på "Florisil" fra en oppløsning

av metylklorid og eluert med 10% volum/volum eceton i heksan.

Det rå 1113-nitrat fra dette eluat (0,704 g) ble oppløst i propion-

syre (50 ml) og fikk stå natten over med propionsyreanhydrid (5 ml) og p-toluensulfonsyre (0,35 g) under nitrogen i 120 timer.

Oppløsningen ble hellet i vann (500 ml) og omrørt i 3 timer. Det faste materiale som ble utfelt, ble oppsamlet, vasket med vann og luft-tørket. En liten mengde enolester ble fjernet ved oppløsning i metanol, idet konsentrert saltsyre (0,5 ml) ble tilsatt, og det hele fikk stå i 3 timer ved romtemperatur under nitrogen. Oppløsningen ble fortynnet med vann, det faste materiale ble oppsamiet og vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 16a-metylprednisolon-21-fluorid-llÆ-nitrat-17a-propionat.

Denne forbindelse (0,71 g) ble oppløst i iseddik (50 ml) og om-

rørt med sinkstøv (5 g). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum, fortynnet med vann, og det faste materiale som ble utfelt, ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum.

Det ble renset med kromatografering på et tynnskikt av "Kiselgel

G" under anvendelse av 5% volum/volum metanol i kloroform for fremkalling. Det ønskede bånd ble eluert med etylacetat, og det isolerte faste materiale ble krystallisert fra aceton/eter for å

gi 16a-metylprednisolon-21-fluorid-17a-propionat, sm.p. 246 -250°C, [a]<23>+ 50° (kloroform, c = 0,405).

(Funnet: C, 69,4; H, 8,0; C25<H>33F05krever C, 69,4; H, 7,7 %).

De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte:

16a-metylprednisolon-17a-butyrat-21-fluorid, sm.p. 210 - 214°C,

[a]<25>+ 55° (kloroform, c = 0,36).

(Funnet: C, 70,0; H, 7,9. C26H35F05krever C, 70,0; H, 7,9 %) .

16a—metylhydrokortison-21-fluorid-17a-valerat, t»]^<4><+><70>° (kloro-

form, c = 0,26) .

(Funnet: C, 69,5; H, 8,7; F, 4,2. C27H3gF05 krever C, 70,1;

H, 8,5; F, 4,1%).

EKSEMPEL 10

En blanding av iseddik (94 ml) og eddiksyreanhydrid (94 ml) ble

avkjølt til 0°C og omrørt i 15 minutter under tilsetning av rykende salpetersyre (18,8 ml), og det hele fikk stå i flere 15 minutter. Prednisolon-21-acetat (10,5 g) ble tilsatt, og bland-

ingen ble omrørt i 2 1/2 time ved 0°C. Oppløsningen ble hellet på

is, og produktet ble isolert med metylenklorid. Det ble krystallisert fra benzen for å gi prednisolon-21-acetat-lli3-nitrat, sm.p.

198 - 201 C. (spaltn.), [ a]^ 6 156,5° (dioksan, c = 1,2).

(Funnet: C, 61,9; H, 6,7. C23H2gN08krever C, 61,7; H, 6,5 %) .

En blanding av de ovennevnte nitrat (0,2 g), eddiksyreanhydrid

(5 ml) og trietylamin (1 ml) ble oppvarmet på dampbad i 6 timer,

avkjølt og fortynnet med vann. Det brune faste materiale ble oppsamlet, lufttørket, oppløst i kloroform og perkiert over "Florisil" for å

fjerne tjæreaktig materiale. Oppløsningsmidlet ble avdampet og residuet ble adskilt i sine komponenter ved kromatografering på

et tynnskikt av "kieselgel G" under anvendelse av kloroform inneholdende 5% volum/volum aceton for fremkalling.

Den minst polare komponent ble krystallisert fra aceton/heksan for

å gi 1,9(11)-bisdehydrokorteksolon-17a,21-diacetat, sm.p. 213 -

216°C, [«]p<2>+ 4° (kloroform, c =0,54).

(Funnet: C, 70,0; H, 7.0. C25<H>3<Q>06krever C, 70,4; H, 7,4 %) .

Den mest polare komponent fra tynnskiktskromatogrammet ble krystallisert fra metanol for å gi prednisolon-17a,21-diacetat-llÆ-nitrat, sm.p. 189 - 192°C. (spaltn.), [a]^3 + 26° (dioksan, c =0,31).

(Funnet: C, 60,4; H, 6,4. C25H31NOg.1/3CH30H krever C, 60,6;

H, 6,5%).

De ovennevnte 11/3-nitrat (1 g) ble oppløst i iseddik (25 ml) og omrørt i 15 minutter med sinkstøv (2 g). Blandingen ble filtrert, filtratet ble hellet i vann, og det faste materiale som ble utfelt, ble oppsamlet i benzen. Ekstrakten ble vasket med vandig natriumbikarbonat, derefter vann, tørket og konsentrert til 20 ml. Solvatiserte, flate, nålaktige krystaller av prednisolon-17a,21-diacetat, sm.p. 110 - 112°C. (spaltn.), ble oppsamlet og tørket i vakuum ved 100°C for å gi prednisolon-17a,21-diacetat, sm.p. 145°C, [ a]+ 39,5° (dioksan).

(Funnet: C, 66,8; H, 7,1. C25H320?krever C, 67,6; H, 7,2

EKSEMPEL 11

Prednisolon-21-metansulfonat (2 g) ble satt til en oppløsning av acetylnitrat fremstilt fra iseddik (20 ml), eddiksyreanhydrid (16 ml) og rykende salpetersyre (4 ml). Blandingen ble omrørt ved 0 til 5°C i 1 1/2 time inntil fullstendig oppløsning var oppnådd, den fikk stå i 4 timer og ble derefter hellet i vann. Det faste materiale som ble utfelt, ble oppsamlet, vasket i vann og tørket. Det ble krystallisert fra benzen for å gi solvatiserte krystaller som ble tørket i vakuum for å gi prednisolon-21-matansulfonat-llI5-nitrat, sm.p. 175 - 177°C. (spaltn.), [a] + 137,4° (kloroform).

(Funnet: C, 54,9; H, 6,2. C22H2gNOgS krever C, 54,7; H, 6,0 %) .

Det ovennevnte nitrat (0,5 g) fikk stå i 16 timer ved romtemperatur med eddiksyreanhydrid (3,5 ml) og p-toluensulfonsyre (0,05 g) . Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, og det faste materiale som ble utfelt, ble oppsamlet, vasket med vann og tørket. Det ble krystallisert fra isopropanol for å gi predhisolon-17a-acetat-21-metansulfonat-llfi-nitrat, sm.p; 178 - 180°C (spaltn.)

(Funnet: C, 55,8 i H, 6,<7>.C24H3lNOioS- c^ i- 10Yl krever C, 55,4;

H, 6,7%).

Den ovennevte forbindelse (0,2 g) ble omrørt med iseddik (10 ml)

og sinkstøv (lg) i 15 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, filtratet ble fortynnet med vann, og produktet ble oppsamlet i kloroform. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble krystallisert fra metylenklorid/eter for å gi prednisolon-17a-acetat-21-metansulfonat, sm.p. 192 - 193°C. (spaltn.), [«1D + 29°

(dioksan).

(Funnet: C, 59,6; H, 6,7. C^H^OgS krever C, 60,0; H, 6,7 %) .

Ved en lignende serie reaksjoner som beskrevet i eksempel 11, men ved anvendelse av smørsyreanhydrid istedenfor eddiksyreanhydrid, ble det fremstilt prednisolon-17a-butyrat-21-metansul-fonat, sm.p. 120 - 123°C, [ a]* 6' 5 + 26° (dioksan, c = 1,4).

(Funnet: C, 61,0; H, 7,2. C^H^OgS krever C, 61,4; H, 7,1 %) .

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av 17 a -acy lok sy -1113 -hydrok sy -/\4 - pregnen-3,20-dioner med den generelle formel I

hvor

betyr en enkelt- eller dobbeltbinding; R"*" er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer; R 2er hydrogen, metyl, fluor eller klor; R 3 er fluor, klor, en alkanoyloksy-, alkansulfonyl-4 oksy- eller arensulfonyloksy-gruppe; R er hydrogen eller metyl; A betyr gruppen ;gruppen ;gruppen ;eller gruppen ;er acyloksy, fluor, klor eller metyl, karakterisert ved at llfi-hydroksylgruppen i det tilsvarende 17a-hydroksysteroid beskyttes ved omdannelse til 11Æ-nitratesteren, 17a-hydroksyl-gruppen acyleres, llfi-nitratgruppen fjernes ved reduksjon, og 17c*-acyloksy-ll!3-hydroksysteroidet isoleres. Anførte publikasjoner: C.D jerassi: "Steroid Reactions", Holden-Day, Inc., San Francisco 1963