NO156515B - Hudpleiepreparat. - Google Patents
Hudpleiepreparat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156515B NO156515B NO831723A NO831723A NO156515B NO 156515 B NO156515 B NO 156515B NO 831723 A NO831723 A NO 831723A NO 831723 A NO831723 A NO 831723A NO 156515 B NO156515 B NO 156515B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fluoro
- diene
- hydroxy
- group
- methylpregna
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKGBPSZWCRRUQS-QAHQDLQKSA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-17-acetyl-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O IKGBPSZWCRRUQS-QAHQDLQKSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical compound CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/04—Dispersions; Emulsions
- A61K8/06—Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
virksomme 9a-fluor-llS-hydroksy- eller keto-16-metyl-17a-alkanoyloksy-pregna-l,4-dien-3,20-
dioner.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangs-
måte for fremstilling av nye steroidforbindelser, som bl,a. er i besittelse av anti-inflammatorisk virkning ved topisk administrering.
En viktig anvendelse for anti-inflammatoriske forbindelser er deres anvendelse i topiske preparater for lokal be-handling av betennelser, og det er utført et betydelig forsk-ningsarbeide for å finne frem til forbindelser som er i besit-
telse av en god lokal virkning ved topisk administrering.
Det er et formål for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye steroidforbindelser som har en særlig høy an-ti-inflammatorisk virkning ved topisk administrering.
Vi har funnet at visse 17-estere av visse 21-des-oksysteroider som skal beskrives i det følgende, generelt til-veiebringer en betydelig øket anti-inflammatorisk virkning etter topisk administrering sammenliknet med andre nær beslektede ana-loge forbindelser. Disse nye estere har vist seg å være i besittelse av en anti-inflammatorisk virkning ved topisk administrering som overskrider virkningen av noen av de beste forbindelser som hittil særlig er blitt foreslått for topiske formål ( som f.eks. bedømt ved flekkprøven til McKenzie et al. Arch. Derm., 1962, 86, 608). De nye estere som fremstilles i henhold til oppfinnelsen oppviser også forholdsvis få uønskede bieffekter.
I henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det derfor forbindelser som representeres av den følgende generelle formel: hvor X betyr en hydroksygruppe i Ø-konfigurasjon eller (når metylgruppen ved stillingen 16 er i p-konfigurasjon) også en ketogruppe, og R er en alkylgruppe" som inneholder 1 til 3 karbonatomer når X er en hydroksylgruppe og 1 til 2 karbonatomer når X er en ketogruppe, og fremgangsmåten er karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:
acyleres for å innføre RCOO-radikalet ved 17-stillingen, og at 110-hydroksygruppen når 16-metylgruppen er i Ø-konfigurasjon og R representerer en alkylgruppe som inneholder 1-2 karbonatomer, oksyderes om ønskes til en ketogruppe før eller etter acyleringen.
Acyleringen kan utføres ved å behandle utgangs-17-hydroksyforbindelsen med et passende syreanhydrid eller sy-reklorid, om ønskes i nærvær av et ikke-hydroksylisk oppløs-ningsmiddel og i nærvær av en sterkt sur katalysator» Det ikke-hydroksyliske oppløsningsmiddel kan f.eks. være kloroform, metylenklorid eller benzen og den sterkt sure katalysator kan f.eks. være perklorsyre, toluen-p-sulfonsyre eller en sterkt sur kationutvekslingsharpiks, f.eks. "Amberlite IR 120". De optimale reaksjonsforhold særlig med hensyn til syrekonsentrasjonen og reaksjonstiden, kan bestemmes ved hjelp av pilotforsøk under anvendelse av tynnlagskromatografi.
Særlig fordelaktige forbindelser som fremstilles i henhold til fremgangsmåten er følgende: 17oc-acetoksy-9a-fluor— 110-hydroksy-160-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion; 17a-acetoksy-9oc-fluor-160-metylpregna-1,4—dien-3,11,20-trion; 17cc-propionyloksy-9a-fluor-110~hydroksy-160-metylpregna-1,4—dien,3,20-dionj 17ct-propionyloksy-9a-fluor—160-metylpregna-1,4—dien-3,11,20-trion j 17a-butyryloksy-9cc-fluor-110-hydroksy-160-metylpregna-1,4— di en-3,20-dion og 17a-isobutyryloksy-9<x-fluor-11 Ø-hydroksy-160-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion. 17cc-propionyloksy-9a-f luor-110-hydroksy-16p-metylpregnar-1,4—dien-3,20-dion er særlig i besittelse av en overordentlig god anti-inflammatorisk virkning ved topisk administrering.
Ved en videre fremgangsmåte for acyleringen kan utgangs-17a-hydroksyforbindelsen bringes til å reagere med en passende alifatisk syre i nærvær av trifluoreddiksyreanhydrid.
Karboksylsyreesterne av 11-dehydro-21-desoksyfor-bindelsene kan f.eks. fremstilles fra de tilsvarende 11-hydrok-syforbindelser a) ved å oksydere 1ip-hydroksygruppen, hensikts-messig med kromsyreanhydrid i en tertiær organisk base, f.eks. pyridin, og påfølgende acylering av 17-stillingen slik som nevnt ovenfor, eller b) ved å snu om på fremgangsmåten, dvs. først acylere 17-stillingen slik som besrevet ovenfor og deretter oksydere 110-hydroksylstillingen.
Premgangsmåten ifølge oppfinnelsen beskrives nær-
mere i følgende utførelseseksempler.
Eksempel 1
17g- acetoksy- 9g- fluor- 11 P- hydroksy- l6p- metylpTégna- 114- di' oh-3. 20- dion.
9<x-fluor-11 p-, 17oc-dihydroksy-16p-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion (1 g) ble suspendert i benzen (200 ml) og det ble tilsatt eddiksyreanhydrid (12 ml) som inneholdt 60 # perklorsyre (0,012 ml). Oppløsningen ble rystet ved romtemperatur i 1 3/4 time, og reaksjonen ble etterfulgt av tyntlagskromatografi. Den lille mengde av uoppløst fast stoff ble filtrert fra, og filtratet ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket og inndampet til tørrhet. Det hvite faste stoff ble utgnidd med benzen for å fjerne noe 11,17-diacetat, filtrert og omkrystallisert fra en blanding av aceton og petroleum for å gi 17<x-acetoksy-9a-fluor-1 ip-hydroksy-16p-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion (250 mg) med smeltepunkt 255 - 259°C, Z~a_7D + 74° (c, 1,0 i CHCl^A^g^ 238 mp (£ 15.500).
(Funnet: 68,5 C. 7,1 H.
<C>24<H>31P05 krever: 68,8 if.C.- 7,5 H).
Eksempel 2
9g- fluo' i^ T1g^ hydroksy- T6P- m^
1. 4- dien- 5. 20- di6h.
Reaksjonen ble utført som i eksempel 1, men pro— pionsyreanhydrid ble anvendt istedenfor eddiksyreanhydrid og reaksjonstiden ble økt til 2 timer. Det rå faste produkt ble omkrystallisert to ganger fra en blanding av aceton og petroleum for å gi 9a-fluor-1ip-hydroksy-16p-metyl-17a-propionyloksypregna-1,4-dien-3,20-dion (19,8 #), smp. 240 - 245°C
Eksempel 3
Hct^ frut;, yloksy- 11 g- hydroksy^ 9g^ flu6rwi6gUm^
3i20- dion.
Reaksjonen ble utført som i eksempel 1, men smør-syreanhydrid ble anvendt istedenfor eddiksjlreanhydrid og reaksjonstiden var 2 timer. Benzenet ble avdampet under redusert trykk, metanol (100 ml) og natriumbikarbonat (100 ml) ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 4 timer for å nedbryte overskytende smørsyreanhydrid. Metanolen ble avdestil-le rt, vann ble tilsatt og steroidet isolert med kloroform. To omkryatalliseringer fra en blanding av aceton og petroleum ga 17«-butyryloksy-1ip-hydroksy-9a-fluor-16p-metylpregna«1,4~dien-
3,20-dion (16 JÉ), smp. 250 - 255°C. Z"a_7D + 66° (c, 1,0 i CHCl5)Amaks. 238 - 240 m^, ( £15.900),
(Funnet: 70,2 $ > C, 8,0 # H.
<C>26H35P05 krever 69,9 # C. 7,9 # H).
Eksempel 4
a) 9a^ fluoT- 17a- hydroka, y- 16g- me tylpregna- 1 ,' 4a- dien- 3, 11, 20-* trion
Kromtrioksyd (5 g) ble langsomt tilsatt en omrørt pyridin (50 ml)$ 9a-fluor-1ip,l7a-dihydroksy-163-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion (5 g) i pyridin (35 ml) ble tilsatt og man lot blandingen stå ved romtemperatur natten over. Kloroform ble tilsatt og oppløsningen omrørt i 30 minutter; den ble derpå filtrert, og kloroformekstrakten ble vasket med 2N-saltsyre, natriumbikarbonatoppløsning og vanh. Oppløsningen ble tørket, behandlet med benkull for å fjerne fargete forutensninger, og inndampet til tørrhet. Krystallisering fra aceton ga 9oc-fluor-l7a-hydroksy-16p-metylpregna-1,4-dien-3,11,20-trion (2,5 g) smp. 247 253°C, Z~<x_7D + 150° (c, 1,0 i CHCl^aJS^ 235 V*
(£15.700).
(Funnet: 70,6 # C. 7,4 # H.
C22H27P04 krever: 70,5 # C 7,3 # H).
, b) 17g- acetoksy- 9g- fluor- i 6g- metylp regna- 114^ »dien- 3, 11«20-trion
9a-fluor-17a-hydroksy-16p-metylpregna-1,4—dien-3,11,20-trion (800mg) ble suspendert i benzen (100 ml) og eddiksyreanhydrid (8,6 ml) inneholdende perklorsyre (60 0,012 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og reaksjonen ble etterfulgt av tyntlagskromatografi. Benzenoppløsningen ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket, filtrert og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Krystallisering fra en blanding av aceton og petroleum ga 17a-acetoksy-9a-fluor-16p-metylpregna-1,4-dien-3,11,20-trion
(500 mg), smp. 250 - 253°C, Z~g_7D +111° (c, 1,0 i CHC13),
<*>E2.236 nyx (£15.500).
(Funnet: 69,3 # C. 7,2 i» H.
C24H2gF05 krever: 69,3 1» C. 7,2 f> H).
Eksempel 5
17g~ acétokfly- 9g- fluor^ T6g- metylpre^ na- 114>- dléi*- 3. 11, 20- trion Kromsyreanhydrid (150 mg) ble forsiktig tilsatt
til omrørt pyridin (2 ml)$ en oppløsning av I7cc-acetoksy-9oc-fluor-1ip-hydroksy-16p-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion (45 mg)
i pyridin (3 ml) bie tilsatt og blandingen omrørt natten over ved romtemperatur» Kloroform ble tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter} den ble derpå filtrert og kloroform-laget ble vasket med 2N-saltsyre og vann, tørket, behandlet med benkull og inndampet til tørrhet for å gi 17<x-acetoksy-9oc-fluor-16p-metylpregna—1,4—dien-3,11,20-trion 45 mg). Omkrystallisering fra en blanding av aceton og petroleum ga det krystallinske produkt med smp. 250 - 253°C.
Eksempel 6
17oc- lgobutyryloksy- 11 p- hydroksy- 9g- fluor- 16p- me tylpregna- 114-dieh-^. 20- dion
9o-f luor-110,17oc-dihydroksy-16p-metylpregna-1,4— dien-3,20-dion 1 g) ble suspendert i benzen (200 ml) og isosmør-syreanhydrid (12 ml) som inneholdt perklorsyre (60 ?é, 0,012 ml) ble tilsatt; oppløsningen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Natriumbikarbonatoppløsningen ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt natten over for å nedbryte overskudd av isosmørsyre-anhydrid. Benzenlaget ble fraskilt, vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet.
Utgnidning med benzen ga et hvitt fast stoff (300 mg), som ble frafiltrert. To omkrystalliseringer fra aceton-petroleum ga 17a-isobutyryloksy-11 p-hydroksy-9oc-fluor-16&-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion (148 mg), smp. 253 - 259°C, Z~°l7d<+ >74° (c, 0,5 i CHCl3),A^o 238 mya, (£ 16.060).
(Funnet: 70,3°# C. 8,2 JÉ RV
C26H35P05 krever: 69,9 Jé C. 7,9 H).
Eksempel 7
1 7tf-' prt•; ionv,loksy-9g-flttoiv166^tteWPr^^å^1t74^<3l^h-3,- :1t «' gp-trion 9a-fluor-l7a-hydroksy-16p-metylpregna-1,4-dien-3,11,20-trion (500 mg) ble oppløst i metylenklorid (40 ml), og det ble tilsatt propionsyreanhydrid (20 ml) som inneholdt 60 $é's perklorsyre (0,04 ml). Etter 4 timer ble oppløsningen vasket med natriumbikarbonat og vann, og metylenkloridet ble avdestillert. Metanol og natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt, og oppløs-ningen ble omrørt i 1 time. Metanolen ble avdestillert og det gjenværende faste stoff frafUtrert, tørket og omkryst allisert fra aceton-petroleum, ved tilsetning av benkuIL for å gi 200 mg
17a-propionyloksy-9a-fluor-16p-metylpregna-1,4-dien-3,11»20-trion, smp. 183 - 185°C, Z"a_7]) +111° (c, 0,5 i GHC13), ^maks. 234 " 235 V* (£ 1-5«5<H>)«
Eksempel 8
17g- propionyloksy- 9g- fluor- 11g- hydroksy- 160- metylpregna- 1, 4-dien- 3, 20- dion
9<x-fluor-110,17a-dihydroksy-160-metylpregna-1,4— dien-3,20-dion (20 g) og p-toluensulfonsyre (20 g) ble oppløst i metylenklorid (2000 ml), det ble tilsatt propionsyreanhydrid (200 ml) og oppløsningen hensatt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningen ble vasket med vandig natriumbikarbonat og vann, og oppløsningsmiddelet ble avdestillert. Etanol og natriumbi-karbonatoppløsning ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter for å nedbryte overskytende propionsyreanhydrid. Oppløsningen ble ekstrahert påny med kloroform og bearbeidet på vanlig måte. Utghidning med benzen ga et hvitt fast stoff (12,7 g) som ved omkrystallisering fra aceton-heksan ga 17oc-propionyloksy-9cc- f luor-11 Ø-hydroksy-160-metylp regna-1,4— dien-3,20-dion (9,9 g), smp. 241 - 246°C, Z"a_7D<+><7>6° (c, 1,0
i CHC15. ^EtOH 238 nyu, (£ 16.300),
(Funnet: mak<s>' 69,3 C. 7,7 $ H,
°25H33P05 krever: 69,3 ?é C 7,6 JÉ H).
Eksempel 9
17g- propionyloksy- 9g- fluor- 11g- hydroksy- 160- metylp regnar- 1, 4—
dien- 3. 20- dion
9<tf-fluor-110,17a-dihydroksy-160-metylpregna-1,4— dien-3,20-dion (25 mg), propionsyre (2 ml) og trifluoreddiksyreanhydrid (0,5 ml) ble blandet og hensatt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen ble helt i vann, produktét ble ekstrahert med kloroform og ekstrakten ble vasket med vandig natriumkarbo-nat og inndampet til tørrhet. Analyse ved tyntlagskromatografi
viste tilstedeværelsen av, som hovedbestanddel, et material med samme Rj, som det krevede 17-propionat, sammen med mindre mengder av to andre komponenter.
Eksempel 10
17g- propionyloksy- 9oc- fluor- 11 Ø- hydroksy- 16ø- metylpregna- 1, 4-dien- 3. 20- dion
En blanding av 9<x-f luor-110,17<x-dihydroksy-160-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion (100 mg), acetylklorid (1 ml), 60 #'s perklorsyre (10 mg) og metylenklorid (10 ml) ble omrørt inntil den van klar, og ble derpå hensatt ved romtemperatur. Etter 5 timers forløp viste tyntlagskromatografi tilstedeværelsen av 17-propionatet som hovedprodukt, sammen med noe 11,17-dipropionat.
Eksempel 11
17g- acetoksy- 9a- fluor- 1ip- hydroksy- 16P- metylpregna- 114- dien-3 «20- dion
9a-f luor-11 p, 17<x-dihydroksy-16p-metyåpregna-1,4-dien-3,20-dion (25 mg) i eddiksyreanhydrid (5 ml) ble omrørt natten over med "Amberlite IR 120" (en kryssbundet polystyren-harpiks som bærer sulfonsyregrupper, H+ form: 50 mg). Kloroform ble tilsatt, harpiksen avfiltrert og filtratet vasket med vandig natriumbikarbonat og vann, tørket og inndampet, Tyntlagskromatografi viste at residuet besto i det vesentligste av 17-mono-ace-tat, med spor av utgangsmaterial og 11,17-diacetat,
Eksempel 12
9a- fluor- 1ip- hydroksy- 16a- metyl- l7g- propionyloksypregna- 1, 4-dien- 3, 20- dion ( 21- desoksydeksametason 17- propionat 21-desoksydeksametason (0,5 g) og p-toluensulfonsyre (0,5 g) ble tilsatt til benzen (40 ml) og propionsyreanhydrid (4 ml), og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 45 minutter. Benzenet ble avdampet, etanol og natriumbikarbonatopp-løsning tilsatt og blandingen ble derpå omrørt i 30 minutter for å spalte overskuddet av propionsyreanhydrid. Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform og ekstrakten ble vasket med vann, tør-ket (MgSO^) og inndampet. Det rå produkt inneholdt et spor av 21-desoksydeksametason, ca, 55 # 17-propionat og ca, 40 # av 11,17-dipropionatet bestemt ved tyntlagkromatografi. 17-propionatet ble utskilt ved preparativ lagkromatografi på kiselgel G med benzen-etylacetat (3:1) som fremkallingsoppløsningsmiddel. Krystallisering fra aceton-heksan ga 21-desoksydeksametason-17-propionat (90 mg), smp. 213 - 218°C.
(Funnet: 69,4- $> C. 7,5 ^ H.
C25H55F05 krever: 69,3 # C. 7,7 1> H).
Eksempel 13
9a- fluor- 11 g- hydroksy- l 6ct- metyl- 17g- propionyloksypregna- 114-dien- 3, 20- dion ( 21- desoksydeksametason 17Hpropionat)
21-desoksydeksametason (0,5 g) og p-toluensulfon-
syre (0,5 g) ble tilsatt til benzen (40 ml) og propionsyreanhydrid (4 ml), og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 45 minutter. Benzenet ble avdampet, etanol og natriumbikarbonat-oppløsning tilsatt og blandingen ble derpå omrørt i 30 minutter for å spalte overskuddet av propionsyreanhydrid. Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform og ekstrakten ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet. Det rå produkt inneholdt et spor av 21-desoksydeksametason, ca. 55 i» 17-propionat og ca. 40 96 av 11,17-dipropionatet bestemt ved tyntlagkromatografi. 17-propionat et ble utskilt ved preparativ lagkromatografi på kiselgel G med benzen-etylacetat (3:1) som fremkallingsoppløsningsmiddel. Krystallisering fra aceton-heksan ga 21-desoksydeksametason-17-propionat (90 mg), smp. 213 - 218°C.
(Funnet: 69,4 <t> C. 7,5 # H.
C25H33P05 krever! 69»3 # C. 7,7 $ H).
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 9ct-f luor-1 ip-hydroksy- eller keto-16-metyl-l7a-alka-noyloksy-pregna-1,4-dien-3,20-dioner med den generelle formel:
hvor X betyr en hydroksygruppe i p-konfigurasjon eller (når me
tylgruppen ved stillingen 16 er i p-konfigurasjon) også en ketogruppe, og R er en alkylgruppe som inneholder 1 til 3 karbonatomer når X er en hydroksylgruppe, og 1 til 2 karbonatomer når X er en ketogruppe, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:
acyleres for å innføre RCOO-radikalet ved 17-stillingen, og at 11/3-hydroksygruppen når 16-metylgruppen er i /3-konfigurasjon og R representerer en alkylgruppe som inneholder 1-2 karbonatomer, oksyderes om ønskes til en ketogruppe før eller etter acyleringen.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse av den generelle formel I hvor R betyr etyl og x betyr en hydroksygruppe i /3-konfiguras jon, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes 9a-fluor-ll/3,17a-dihydrok-sy-16/?-metylpregna-l, 4-dien-3 ,20-dion i
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8214201 | 1982-05-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831723L NO831723L (no) | 1983-11-16 |
| NO156515B true NO156515B (no) | 1987-06-29 |
| NO156515C NO156515C (no) | 1987-10-07 |
Family
ID=10530381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831723A NO156515C (no) | 1982-05-15 | 1983-05-13 | Hudpleiepreparat. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5037850A (no) |
| EP (1) | EP0094771B1 (no) |
| JP (1) | JPS58208207A (no) |
| CA (1) | CA1196285A (no) |
| DE (1) | DE3372843D1 (no) |
| DK (1) | DK164018C (no) |
| ES (1) | ES522390A0 (no) |
| FI (1) | FI76252C (no) |
| NO (1) | NO156515C (no) |
| SG (1) | SG64790G (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0224504B1 (en) * | 1985-04-22 | 1992-03-18 | Avon Products, Inc. | Composition and method for reducing wrinkles |
| EP0334486A3 (en) * | 1988-02-25 | 1990-01-31 | Beecham Group Plc | Hair care compositions |
| NO890795L (no) * | 1988-02-25 | 1989-08-28 | Beecham Group Plc | Hudbehandlingspreparat. |
| US5559149A (en) | 1990-01-29 | 1996-09-24 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Skin care compositions containing retinoids |
| WO1993000085A1 (en) * | 1991-06-27 | 1993-01-07 | Johnson And Johnson Consumer Products, Inc. | Stabilized retinoid-containing skin care compositions |
| ES2289370T3 (es) * | 1992-07-13 | 2008-02-01 | Shiseido Company, Ltd. | Composicion estabilizada para tratamiento cutaneo externo que comprende retinol. |
| JPH0632722A (ja) * | 1992-07-13 | 1994-02-08 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
| FR2717686B1 (fr) * | 1994-03-22 | 1996-06-28 | Fabre Pierre Cosmetique | Composition dermo-cosmétologique et procédé de préparation. |
| US6461622B2 (en) | 1994-09-07 | 2002-10-08 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical compositions |
| US5744148A (en) * | 1996-09-20 | 1998-04-28 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Stabilization of an unstable retinoid in oil-in-water emulsions for skin care compositions |
| US6068847A (en) * | 1996-10-03 | 2000-05-30 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Cosmetic compositions |
| IN187969B (no) * | 1996-12-10 | 2002-08-03 | Johnson & Johnson Consumer | |
| JP3634139B2 (ja) * | 1998-02-10 | 2005-03-30 | 株式会社資生堂 | 水中油型乳化組成物 |
| CN1149968C (zh) * | 1998-02-10 | 2004-05-19 | 株式会社资生堂 | 水包油型乳化组合物 |
| US6531141B1 (en) | 2000-03-07 | 2003-03-11 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Oil-in-water emulsion containing tretinoin |
| WO2001078676A1 (en) | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Unilever Plc | Cosmetic skin conditioning compositions containing high performing retinyl esters |
| US6641824B2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-11-04 | Avon Products, Inc. | Skin treatment using a new retinoid |
| GB0226270D0 (en) | 2002-11-11 | 2002-12-18 | Unilever Plc | Method of producing retinyl esters |
| WO2009051213A1 (ja) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | The University Of Tokyo | 白斑治療剤および色素沈着促進方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB901659A (en) * | 1959-11-25 | 1962-07-25 | Carolina Julia Cornelia Vintge | Ointment for the treatment of acne vulgaris |
| FR1452791A (fr) * | 1965-08-02 | 1966-04-15 | Aec Chim Organ Biolog | Nouvel ester de vitamine a et son procédé de préparation |
| GB1239965A (en) * | 1968-03-05 | 1971-07-21 | Jonathan Gould | Cosmetic preparations |
| DE2019839A1 (de) * | 1969-04-28 | 1970-11-05 | Ferrosan As | Stabile,klare,wasserdispergierbare bzw.-verduennbare,Vitamin-A enthaltende Loesung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB1489133A (en) * | 1975-03-11 | 1977-10-19 | Beecham Group Ltd | Cosmetic compositions |
| GB1487543A (en) * | 1975-05-11 | 1977-10-05 | Dso Pharmachim | Dermatological composition |
| US4333924A (en) * | 1978-08-09 | 1982-06-08 | Beecham Group Limited | Retinol acetate skin-care compositions |
| GB2026319B (en) * | 1978-08-09 | 1982-11-10 | Beecham Group Ltd | Retional acetate compositions |
-
1983
- 1983-05-06 DE DE8383302554T patent/DE3372843D1/de not_active Expired
- 1983-05-06 EP EP83302554A patent/EP0094771B1/en not_active Expired
- 1983-05-13 JP JP58084889A patent/JPS58208207A/ja active Granted
- 1983-05-13 ES ES522390A patent/ES522390A0/es active Granted
- 1983-05-13 NO NO831723A patent/NO156515C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-05-13 CA CA000428133A patent/CA1196285A/en not_active Expired
- 1983-05-13 DK DK215983A patent/DK164018C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-13 FI FI831683A patent/FI76252C/fi not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-10-06 US US07/418,248 patent/US5037850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-08-06 SG SG647/90A patent/SG64790G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI831683A0 (fi) | 1983-05-13 |
| FI831683L (fi) | 1983-11-16 |
| DK215983D0 (da) | 1983-05-13 |
| DK164018B (da) | 1992-05-04 |
| EP0094771A3 (en) | 1984-09-19 |
| CA1196285A (en) | 1985-11-05 |
| EP0094771B1 (en) | 1987-08-05 |
| NO831723L (no) | 1983-11-16 |
| DK215983A (da) | 1983-11-16 |
| JPS58208207A (ja) | 1983-12-03 |
| JPH0463043B2 (no) | 1992-10-08 |
| EP0094771A2 (en) | 1983-11-23 |
| NO156515C (no) | 1987-10-07 |
| DE3372843D1 (en) | 1987-09-10 |
| ES8406878A1 (es) | 1984-08-16 |
| US5037850A (en) | 1991-08-06 |
| FI76252B (fi) | 1988-06-30 |
| ES522390A0 (es) | 1984-08-16 |
| FI76252C (fi) | 1988-10-10 |
| DK164018C (da) | 1992-09-28 |
| SG64790G (en) | 1991-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO156515B (no) | Hudpleiepreparat. | |
| US3639434A (en) | 17-acyloxysteroids and their manufacture | |
| NO137321B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere | |
| US3947478A (en) | Alkylated 3,20-diketo-Δ4 -steroids of the pregnane series | |
| US2819264A (en) | Steroid intermediates | |
| US3170919A (en) | A-nor derivatives of the pregnane series and intermediates in the production thereof | |
| CH615934A5 (no) | ||
| US2878267A (en) | 19-nor-steroid compounds and process for the preparation thereof | |
| US3211726A (en) | Process for the production of 6beta:19-oxido-steroids | |
| US2901492A (en) | 16,20-diketo steroids and process for preparing same | |
| US2966486A (en) | 16alpha, 17alpha-substituted methylene dioxy ethers of steroids of the pregnane series and method of preparing the same | |
| US3178419A (en) | 19-nor-steroids and process for their manufacture | |
| US3014932A (en) | 6-nitro steroids | |
| US3067213A (en) | 6, 16-dihalo-17-acyloxy-progesterones | |
| US3069439A (en) | 16alpha, 17alpha-cyclophosphate and 16alpha, 17alpha-cyclophosphonate esters of 16alpha, 17alpha-dihydroxy steroids | |
| NO127190B (no) | ||
| US3657434A (en) | 21-(tetrahalocyclobutyl carboxylic acid) steroid esters | |
| US2877242A (en) | Method of preparing 11 beta-hydroxy testosterone | |
| US3417106A (en) | 4-oxa-19-nor-delta1,5(10)-pregnadiene-3,20-dione steroids and their preparation | |
| US3103510A (en) | Cx c cx o oej | |
| US3162630A (en) | 21-fluoro-17-methyl-11-oxygenated steroids | |
| US3440252A (en) | Preparation of 21-deoxy steroids | |
| US3182057A (en) | New 16-substituted-19-norpregna-1, 3, 5(10), 6, 8-pentaen-20-ones | |
| US3248390A (en) | 19-nor-10alpha-pregnene and delta1(10)-19-nor-5alpha-pregnene compounds | |
| US3444217A (en) | Selective solvolysis of 11beta,17alpha,21-triesters of the pregnane series |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN MAY 2003 |