NO151115B - Anordning ved soeppelstativ - Google Patents

Abstract

Søppelstativ (1) med en beholder (3) for å fange. opp søppel fra et søppelnedkast (4) og for via en åpning (5) i sin bunn å føre søppelet til en under beholderen plassert, i en holder (7) opphengt søppelsekk (6) . Holderen (7) er forflyttbar mellom en innskjøvet stilling der søppelsekken befinner seg under bunnåpningen. (5) og en uttrukket stilling der søppelsekken befinner seg utenfor denne for utskiftning med en ny sekk. Holderen (7) medbringer ved sin forflytning en av to lukedeler (11,12) dannet dekkanordning (9), som når holderen (7) og søppelsekken (6) er uttrukket dekker bunnåpningen (5) for å hindre søppel i beholderen (3) fra å falle ut. Den første lukedelen (11) er horisontalt forflyttbar i styringer (18) på beholderen (3), og den andre lukedelen (12) er svingbart tilkoplet til den første lukedelen og tvangsstyrt tilkoplet søppelstativets (1) stativ for ved innskyvningen av holderen (7) og søppelsekken (6) ikke å treffe bakveggen (10) i det søppelrom (S) i hvilket søppelstativet (1) er plassert.

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente antibakterielt virksomme sulfanilamidderivater.

Den foreliggende oppfinnelsen angår

en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente sulfanilamidderivater med ver-difulle kjemoterapeutiske egenskaper.

Det er funnet at forbindelsene med den generelle formel I

hvor R betyr klor eller brom, innehar en fremragende antibakteriell virkning, som ble påvist i standard-test-forsøk og sammenlignet med en lignende, tidligere kjent forbindelse med samme virkningsretning. Det viste seg at frem-gangsmåteproduktet overfor gram-positive og gramnegative bakteriestammer er bety-delig mer virksomt enn sammenligningsfor-bindelsen. Til fremstilling av disse hittil ukjente forbindelser omsetter man et salt, isærde-leshet et alkalimetallsalt, av en forbindelse med den generelle formel II hvor X betyr amihogruppen eller en i denne overførbar nitrogenholdig gruppe, med et pyrimidinderivat med den generelle formel III eller IV

hvor Y betyr en lavere alkylsulfonylrest, i særdeleshet methylsulfonylresten, eller klor eller brom, i særdeleshet overensstemmen-de med R,

0

Z et enverdig anion, i særdeleshet et for halogenatomet R tilsvarende ha-logenion, eller en normalekvivalen av et flerverdig anion,

og R har ovenfor angitte betydning, og overfører eventuelt gruppen X i den frie aminogruppe. Omsetningen gjennomføres f. eks. i et egnet, organisk oppløsningsmid-del, som dimethylformamid, acetamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxyd under oppvarming.

Som nitrogenholdige i den frie aminogruppe overførbare rester kommer på tale

ved hydrolyse de i aminogruppen overføre-bare rester, f. eks. acylaminorester som

acetylaminorester eller lavere benzylidin-aminoresten eller p-dimethylamino-benzylidenaminoresten eller ved reduksjon de i aminogruppen overførbare rester, f. eks. nitrogengruppen eller substituerte azo-grupper, inneholdende rester som f. eks. fenylazo- eller p-dimethylamino-fenylazo-resten, videre f. eks. benzyloxycarbonylami-noresten eller igjen benzylidenaminoresten. En til aminogruppen reduserbar rest er

også nitriloresten,

som med en av sine

tre valenser er bundet til benzolringen. I dette tilfelle er den generelle formel II en toverdig rest, som under dannelse av en sentral azogruppe er forbundet med en lignende rest til azobenzol-4,4-disulfon-amid, som omsettes med to molekyler av et pyrimidinderivat med den generelle formel III eller IV.

Hydrolysen av forbindelser med en til aminogruppen hydrolyserbar rest kan f. eks. finne sted i et surt medium, som ved oppvarming med saltsyre i dioxan eller methanol, hydrolyse av alkoxycarbonylamino-forbindelser også under milde alkaliske be-tingelser f. eks. ved hjelp av l-n. natronlut ved værelsestemperatur. Den forekom-mende reduksjon av ovenfor nevnte redu-serbare henholdsvis reduktiv spaltbare grupper kan vanligvis finne sted på kata-lytisk måte, f. eks. ved hjelp av hydrogen i nærvær av Raney-nikkel i et inert organisk oppløsningsmiddel, imidlertid kommer også kjemiske fremgangsmåter på tale, som reduksjon av nitrogrupper såvel azogrup-per ved hjelp av jern eller saltsyre.

Utgangsstoffene med den generelle formel III med en lavere alkylsulfonylrest som Y oppnås f. eks. ved omsetning av 2,4-diklor-pyrimidin eller 2,4-dibrom-pyrimidin med et mol av et alkalimetall-alkylmercap-tid og oksydasjon av det oppnådde 4-al-kylthio-2-klor- (eller -brom)-pyrimidin, f. eks. med hydrogenperoksyd.

Utgangsstoffene med den generelle formel IV fremstilles f. eks. ved omsetning av 2,4-diklor-pyrimidin eller 2,4-dibrompyri-midin med et mol trimethylamin i et egnet oppløsningsmiddel som f. eks. benzol.

De hittil ukjente sulfanilderivatene tilsvarende den generelle formel I egner seg til tilberedelse av legemidler for innvendig og utvortes anvendelse, f. eks. til behand-ling av infeksjoner ved grampositive bakterier, som staphylokokker, streptokokker pneumokokker, mycobacterium tuberculo-sis, såvel ved gramnegative bakterier som salmonella typhi, escherichia coli, klebsiel-la pneumoniae. De utmerker seg ved en høy antibakteriell virkning, som også i det de i stor utstrekning utskilles uforandret, strekker seg til urinveiene.

Til administrasjon kombineres de med egnede bærestoffer, f. eks. til tabletter, dra-géer, suppositorien eller sirup, henholdsvis f. eks. til pudder eller tappes av i en-keltdosemengder i kapselen. De kan eventuelt finne anvendelse også i form av deres salter, f. eks. som natrium-, kalium-, lithi-um-, magnesium- eller kalsiumsalter, eller som salter med organiske baser som ethyl-amin, dimethylamin, dimethylaminoetha-nol, morfolin, ethylendiamin, aminoetha-nol, diethylamin, diethanolamin eller tri-ethanolamin, som reagerer nøytralt til svakt alkalisk og er til dels oppløselig i vann, f. eks. som vandige oppløsninger til injeksjoner.

De etterfølgende eksempler redegjør nærmere for fremstillingen av de nye forbindelsene. Temperaturen er angitt i Cel-siusgrader.

Eksempel 1.

7,5 g 2,4-diklor-pyrimidin settes til en suspensjon av 23,3 g sulfanilamid-natrium i 60 ml destillert dimethylformamid og under røring bringes badtemperaturen i løpet av 2 til 3 timer til 60°. Ved denne temperatur røres blandingen i 10 timer og deretter avdestilleres oppløsningsmiddelet i vakuum. Resten løses i 70 ml vann og oppløsningen innstilles på pH 7 til 8 med fast karbondi-oksyd. Overskytende sulfanilamid destille-res av og filtratet innstilles på pH 4 til 5 med 5-n saltsyre. Det i begynnelsen smør-rete bunnfall av reaksjonsproduktet kry-stalliserer ved avkjøling. Etter omkrystalli-sasjon fra ethanol viser det oppnådde 2-klor-4-sulfanilamido-pyridin et smelte-punkt på 210° (under spaltning, etter ned-senkning av dét lille røret ved ca. 205°). I tynnsj iktskromatogram («Kieselgel G Merck») gis med kloroform: methanol = 4 : 1 som flytende fase er RF verdi på 0,16.

Eksempel 2.

a) 200 g pfosforoksybromid løses i 300 ml tørr toluol og tilsettes 23,5 g 2,4-dihydroxy-pyrimidin. Under røring tildryppes nå 28 ml dimethylanilin og blandingen oppvarmes ved en badtemperatur på 110—120° i 10 timer. Etter avkjøling spalter man overskytende fosforoxybromid, idet man bringer reaksjonsblandingen under røring i 500 g is. Toluolsjiktet skilles fra, vaskes med vann og tørkes med kalsiumklorid. Etter avdestilleringen av toluol gjenblir en brun olje, som man fortynner med 20 ml ether og bringer til krystallisasjon ved tilsetning av 100—200 ml petrolether. 2,4-dibrom-py-rimidinet smelter ved 65—67°.

b) 15,6 g sulfanilamid-natrium i 60 ml tørr dimethylformamid røres ved iskjølning

og tilsettes porsjonsvis 9,6 g 2,4-dibrom-pyrimidin. Etter 3 timers røring ved is-kjølning lar man temperaturen stige videre 18 timer. Deretter tilsettes reaksj onsblan-dingen 200 ml vann og innstilles på pH 4—5 med 5-n. saltsyre. Det utfelte bunnfall omkrystalliseres fra en blanding av aceton-vann. 2-brom-4-sulfanilamido-pyrimidin smelter under spaltning ved 220°. Det viser («Kieselgel G Merck») en RP verdi på 1,21 (kloroform : methanol = 4:1).

Eksempel 3.

a) 7,5 g 2,4-diklor-pyrimidin løses i 75 ml absolutt ether og røres ved isavkjølning. En

oppløsning av 3,2 g trimethylamin i 20 ml tørr benzol dryppes til og det hele røres i 2 timer ved isavkjølning. Deretter suges det kvaternære salt av og vaskes med noe ether.

b) 3,88 g sulfanilamid-natrium suspende-res i 7 ml dimethylacetamid og røres under

isavkjølning. Til suspensjonen strøs i 2,1 g av det under a) oppnådde kvaternære salt og røres deretter ved 20° i 20 timer. Etter tilsetning av 50 ml vann fåes en klar opp-løsning til hvilken fast karbondioxyd tilsettes inntil oppløsningens pH er 8. Man kjøler ca. 1 time med is og filtrerer det overskytende sulfanilamid av. Filtratet innstilles på pH 4—5 med 2-n. saltsyre og kjø-les noen timer, og reaksj onsproduktet suges av. Det blir for eksempel renset ved om-krystallisasjon og er identisk med et etter eksempel 1 fremstilte 2-klor-4-sulfanilami-do-pyrimidin. Tynnsj iktskromatogrammet (Kieselgel G Merck, kloroform : methanol = 4:1) gir en RF verdi på 0,16.

Eksempel 4.

7,5 g 2,4-diklor-pyrimidin sammen med 28,3 g N4-acetyl-sulfanilamid-natrium i 80 ml tørr dimethylformamid oppvarmes 15 timer ved 50° og røres. Reaksj onstempe-raturen forhøyes så til 90° og etter 4 timer avdestilleres oppløsningsmiddelet i høyva-kuum. Resten røres med 100 ml vann og innstilles på pH 7—8 med fast karbondioxyd. Overskytende N4-acetyl-sulfanilamid filtreres fra og filtratet ansyres til pH 3 med 5-n saltsyre, hvorpå 1 smørret bunnfall faller ut. Dette løses i 50 rhl alkohol og oppløsningen fortynnes med 20 ml vann. Ved henstand faller det krystalline 2-klor-4-(N'i-acetyl-sulfanilamido)-pyrimidin ut. Det sintrer sterkt ved 120°, blir ved høyere

temperatur igjen fast og smelter ved 210— 215° under gulfarging og gassutvikling. En oppnådd substansprøve ved acetylering av produktet fra eksempel 1, såvel blandingen av begge substanser viser det samme for-hold ved smelting.

Forspenningen av N4-acetyl-derivatene gjennomføres med en blanding av vandig konsentrert saltsyre-dioxan z(l : 10) und-cer under oppvarming til 80—90° i en til 2 timer. Deretter inndampes til tørrhet under vakuum og resten blandes godt med 2-n saltsyre og suges deretter fra. Filtratet innstilles på pH 4—5 med 2-n natronlut og bunnfallet omkrystalliseres flere ganger fra ethanol. Det oppnådde 2-klor-4-sulfanil-amido-pyrimidin viser i tynnsj iktskromatogram, utført som beskrevet i eksempel 1, den for denne substans karakteristiske flekk med RP 0,16.

Analogt med fremgangsmåten for førs-te avsnitt kan man omsette en N4-meth-oxykaronylamid-sulfanilamid-natrium, i stedet for en N4-acetyl-sulfanilamid-natrium, og får 2-klor-4-(N4-methoxykarbonyl-sulfanilamido)-pyridin. N4-karbomethoxy-derivatet står sammen med 10 pst. natronlut i 15 timer ved 20° og innstilles så på pH 8 med 5-n saltsyre. Man avkjøler blandingen i isbad i 1 time, suger av og innstiller på pH 4. Det utskilte rå forsepningsprodukt viser den ventede RF-verdi på 0,16 i tynnsj iktskromatogram (utførelse som eksempel 1). Ved gjentatte krystallisasjoner fra ethanol fås det rene 2-klor-4-sulfanilamido-pyrimidin.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente antibakterielt virksomme sulfanilamidderivater tilsvarende den generelle formel I

   hvor R betyr klor eller brom, karakterisert ved at man omsetter et salt av en forbindelse med den generelle formel II hvor X betyr aminogruppen eller en i denne overførbarnitrogenholdig gruppe med et pyrimidinderivat med den generelle formel III eller IV hvor Y betyr en lavere alkylsulfonylrest, klor eller brom og 0 Z et enverdig anion eller en normal-ekvivalent av et flerverdig anion, og eventuelt overfører gruppen X i reaksj onsproduktet i den frie aminogruppe.