NO151963B - Fremgangsmaate for fremstilling av 3,3`-azo-bis-(6-hydroksybenzosyre) - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 3,3`-azo-bis-(6-hydroksybenzosyre) Download PDFInfo
- Publication number
- NO151963B NO151963B NO811014A NO811014A NO151963B NO 151963 B NO151963 B NO 151963B NO 811014 A NO811014 A NO 811014A NO 811014 A NO811014 A NO 811014A NO 151963 B NO151963 B NO 151963B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- azo
- salt
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- QQBDLJCYGRGAKP-UHFFFAOYSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- -1 potassium hydroxide Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 3
- CZLIGDLZOMRZDT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-[(3-methoxycarbonyl-4-methylsulfonyloxyphenyl)diazenyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(N=NC=2C=C(C(OS(C)(=O)=O)=CC=2)C(=O)OC)=C1 CZLIGDLZOMRZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AFAXOMKIWYLNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-methylsulfonyloxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1OS(C)(=O)=O AFAXOMKIWYLNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUBFELFUKFJSRD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O UUBFELFUKFJSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDSHDAZYGZUZQM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfonyloxy-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OS(C)(=O)=O BDSHDAZYGZUZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- ZJEFYLVGGFISGT-UHFFFAOYSA-L olsalazine sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C1N=NC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 ZJEFYLVGGFISGT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
- C07C245/06—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C245/08—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the two nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings, e.g. azobenzene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B29/00—Monoazo dyes prepared by diazotising and coupling
- C09B29/10—Monoazo dyes prepared by diazotising and coupling from coupling components containing hydroxy as the only directing group
- C09B29/12—Monoazo dyes prepared by diazotising and coupling from coupling components containing hydroxy as the only directing group of the benzene series
- C09B29/14—Hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B43/00—Preparation of azo dyes from other azo compounds
- C09B43/18—Preparation of azo dyes from other azo compounds by acylation of hydroxyl group or of mercapto group
- C09B43/24—Preparation of azo dyes from other azo compounds by acylation of hydroxyl group or of mercapto group with formation of —O—SO2—R or —O—SO3H radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Forelaggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved ;frems.tilling av 3.,,;3'-azo-bi-s-i(6-hydroksybenzosyre) med -formel og .salter derav. 'Den :nye :fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen gjør :det mulig -å 'fremstille -forbindelsen med -formel I og .dens salter., cspesielt farmasøytisk aksepterbare ;salter, med meget høy -renhet., f..eks. 9B .% .éller ?mer-, -og i gode utbytter.
Forbindelsen med formel .1 -er :kj.erit 1 -seg :selv og -har funnet kommersiell anvendelse som .fargestoff.. En kjent :fremgang.s-måte for fremstilling av forbindelsen I .er .at 3,3'-azo-6-klor-6'-hydroksy-dibenzosyre hydrolyseres alkalisk ved høy temperatur, eventuelt i nærvær av kopper., se :f .eks., -tysk patent 27:86.13.. 'Ved .en .alternativ kjent f-remstilling.smetode fremstilles foreliggende forbindelse v.ed en tilsvarende alkalisk hydrolyse av 3 , 3" -azo-iiis- (6-klor.benzo.syre)., se f .eks. britisk patent 408.6 7;6.. Ved en tredje kjent fremstillingsmetode diazoteres :5-aminosalicylsyre og kobles med sal icyl syre i nærvær .av 3-verdig krom., hvoretter det dannede kromkomplekse.t spaltes .for frigjøring av forbindelse I., se f.eks. tysk -patent 590321.
Den førstnevnte fremstillingsmetode er den som anvendes
kommersielt. Det har vist seg at de produkter som erholdes ved denne hydrolyse av 3,3<1->azo-6-klor-6'-hydroksy-dibenzo-syre ikke er rene, men inneholder forholdsvis store mengder utgangsmateriale (f.eks. 20 - 30 %). Videre er det ønskede sluttprodukt I ikke stabilt ved de hårde hydrolysebetingelsene, men spaltes, bl.a. til 5-aminosalicylsyre.
Det ville i og for seg være teoretisk mulig å adskille sluttproduktet I fra utgangsmaterialet, f.eks. ved anvendelse av væskekromatografisk analyseteknikk. Slike separasjonsmetod-er er imidlertid økonomisk umulige å tillempe for praktisk preparativt bruk. På grunn.av de meget likeartede egenskap-ene hos utgangs- og sluttforbindelsene har det heller ikke vært mulig å adskille disse ved krystallisering.
Den alternative syntesevei via kromkomplekset av forbindelse I gir heller ikke noe rent produkt, ettersom forurensninger av krom alltid forekommer. På grunn av slike forurensninger kan forbindelse I som fremstilles på denne måte f.eks. ikke anvendes som legemiddel.
Hensikten med forliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en teknisk enkel og økonomisk lønnsom ny fremgangsmåte for fremstilling av 3,3'-azo-(bis-6-hydroksy-benzosyre) med formel I, hvorved man får det ønskede produkt i betydelig høyere renhet enn ved kjente fremstillingsmetoder. Gjennom oppfinnelsen blir det fremfor alt mulig å fremstille forbindelse I med en renhet på minst 98 %, hvorigjennom det blir mulig å anvende foreliggende forbindelse som legemiddel, f.eks. for behandling av inflammatoriske tarmsykdommer, f.eks. ulcerøs kolitt, hvorunder forbindelsen ved oral administrering trans-porteres intakt til tykktarmen, hvor den reduseres til lok-alt virkende 5-aminosalicylsyre.
For dette formål foreslås ifølge oppfinnelsen en flertrinns-metode for fremstilling av forbindelsen med formel I og salter derav. Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen går man ut fra forbindelser med formel II
hvor betyr en lavere alkylgruppe
, og R 9 er en lavere alkylgruppe
, eller fenyl eller substituert fenyl. Foretrukne lavere alkylgrupper er sådanne med 1-3 karbonatom-er som metyl. En fenylgruppe R_ kan være mono- eller poly-substituert med grupper som er inerte under reaksjonsbeting-elsene så som alkyl, alkoksy, halogen, etc. Som utgangsmateriale kan man også anvende syreaddisjonssalter av forbindelse II, spesielt salter med en mineralsyre eller en sterk organisk syre.
Utgangsforbindelsen med formel II diazoteres på i og for seg kjent måte til tilsvarende diazoniumsalt. Diazoteringen skjer fortrinnsvis på vanlig måte ved behandling med sal-petersyrling i sur vannløsning.
Det dannede diazoniumsaltet av forbindelse II koples deretter i alkalisk løsning, fortrinnsvis i nærvær av et alkalimetallhydroksyd så som kaliumhydroksyd, med en forbindelse med formel III
hvor betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe Det herved dannede produkt med formel IV
hvor R-^, R2 og R har ^e ovenfor angitte betydninger,
isoleres så på i og for seg kjent måte, f.eks. ved surgjør-ing av reaksjonsblandingen, slik at produktet med formel IV faller ut. Det har vist seg at forbindelsene med formel IV har utmerkede krystallisasjonsegenskaper, slik at
disse forbindelser renses ved omkrystallisering. For omkrystallisering kan man anvende et stort antall inerte organiske løsningsmidler, f.eks. lavere alifatiske ketoner så som aceton, 2-butanon, etc, lavere alkanoler, så som metanoletanol, etc, aromatiske hydro-karboner så som toluen, etc, organiske syrer og estere så som eddiksyre, etylacetat, etc, eller blandinger derav.
Forbindelsen med formel IV som er renset ved omkrystallisering, hydrolyseres deretter i et vannholdig reaksjons-medium til det ønskede produktet med formel I under avspalt-ning av gruppene -R-j.' -R3 og -SO2R2' hvoretter sluttproduktet med formel I - eller salter derav - isoleres fra reaksjonsblandingen. Hydrolysen utføres fortrinnsvis i alkalisk miljø, spesielt i nærvær av et alkalimetallhydroksyd og eventuelt et inert vannblandbart løsningsmiddel, f.eks. alkanoner så som aceton, alkanoler så som metanol, etanol, etc. For en fagmann er det klart at hydrolysebetingelsene kan velges på slik måte at mengdene partielt hydrolyserte produkter blir så små som mulig, samtidig som ingen nevne-verdige mengder sekundære biprodukter dannes. Som eksempel kan nevnes at hydrolysen med fordel kan utføres under koking i vann mellom 0,5 og 2 timer ved anvendelse av natriumhydroksyd som base. I motsetning til mellomproduktet IV er det som ovenfor nevnt, forholdsvis vanskelig å rense sluttproduktet I, og det er derfor viktig at hydrolysen utføres på angitt måte, særskilt når sluttproduktet I skal anvendes som legemiddel.
Etter å ha utført hydrolysen isoleres sluttproduktet fra reaksjonsblandingen på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis ved nøytralisering eller surgjøring av reaksjonsblandingen, f.eks. med en mineralsyre så som saltsyre eller svovelsyre, eller en sterk organisk syre så som eddiksyre.
Forbindelsen med formel I kan isoleres som sådan eller i form av et tilsvarende salt, fortrinnsvis et farmasøytisk akseptabelt salt så som et alkalimetallsalt. En fortrukket måte å utvinne slike salter på er å partielt nøytralisere reaksjonsblandingen med en syre til passende pH for utfell-ing av det ønskede salt. F.eks. kan man fremstille dinatrium- og dikaliumsaltene ved å surgjøre reaksjonsblandingen til pH 5-8, fortrinnsvis 6-7, med en mineralsyre eller en organisk syre så som eddiksyre. Alternativt kan man eventuelt også fremstille ønskede salter ved på i og for seg kjent måte og omsette den isolerte syre med en passende saltdannende base.
De utgangsforbindelser som anvendes ved fremgangsmåten iføl-ge oppfinnelsen med formel II kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder eller analogt med i og for seg kjente metoder. F.eks. kan forbindelsene fremstilles ved reduk-sjon av en tilsvarende forbindelse med formel V hvor R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger og X er en gruppe som kan overføres til en aminogruppe, f.eks. en nitro- eller en arylazogruppe.
Selv om fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremfor alt er egnet for fremstilling av 3,3 '-azo-bis(6-hydroksy-benzosyre) med farmasøytisk akseptabel renhet, er det også klart at de kan utnyttes for å fremstille denne forbindelsen for andre formål hvor renhetskravene ikke er like høye.
Oppfinnelsen skal nå illustreres nærmere i tilknytning til noen spesielle utførelseséksempler som ikke begrenser oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
(Fremstilling av utgangsmaterialet)
a) Metyl- 2- metansulfonyloksy- 5- nitro- benzoat.
98,5 g metyl-2-hydroksy-5-nitrobenzoat ble oppløst i 250 ml
pyridin, hvoretter 68,5 g metansulfonylklorid ble tilsatt. Etter oppvarming til 50°C i 10 min. ble løsningen helt på 5N iskald saltsyre. Den dannede olje ble ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble vasket med vann, tørket og inndampet. 50 ml toluen ble tilsatt og inndampet. Dette ble gjentatt en gang, hvorunder oljen krystalliserte. Utbytte: 132 g av tittelsubstansen.
b) Metyl- 3- amino- 6- metansulfonyloksy- benzoat.
132 g av nitroforbindelsen fra trinn a) ble hydrogenert i
500 ml eddiksyre og 3 g 10 % palladium-på-karbon ved 1-3 atmosfærer. Etter at den teoretiske mengde hydrogen var forbrukt, ble blandingen filtrert og inndampet. Den ble oppløst ill isopropanol ved 65 oC, hvoretter HC1 i etanol ble tilsatt. Hydrokloridet krystalliserte ved avkjøling. Etter filtrering ble substansen rystet med natriumkarbonat
i vann og kloroform. Kloroformfasen ble inndampet. Aminet ble omkrystallisert fra metanol/vann. Utbytte: 93 g av den rene tittelsubstansen.
EKSEMPEL 2
a) Metyl- 2- hydroksy- 5-[( 4- metansulfonyloksy- 3- metoksykarbon-ylfenyl)- azo]- benzoat.
12,2 g metyl-3-amino-6-metansulfonyloksy-benzoat (fremstilt ifølge eksempel 1), 75 ml 2N saltsyre og 200 g is ble diazo-tert ved 0°C med 3,5 g natriumnitritt i 20 ml vann. Diazon-iumsaltløsningen ble blandet raskt med en nylaget løsning av 15,2 g metylsalicylat, 12 g 85 % kaliumhydroksyd og 1 1 is-vann under kraftig omrøring. Koplingsløsningen ble surgjort etter ca. 15 sek. med saltsyre. Det utfelte oljeaktige produkt ble ekstrahert med kloroform. Etter tørking, inndamp-ing og omkrystallisering fra 2-butanon fikk man tittelsubstansen i et utbytte på 12,8 g (63 %). Renheten ble bestemt ved væskekromatografisk analyse (HPLC) på en "reversed
phase"-kolonne (u-Bondapak C^g) med metanol/vann (75:25)
som elueringsmiddel. Total mengde forurensninger var bare ca. 0,6 flateprosent.
b.) 3, 3' - azo- bis ( 6- hydroksy- benzosyre) .
41 g metyl-2-hydroksy-5-[(4-metansulfonyloksy-3-metoksykar-bonylfenyl)-azo]benzoat fremstilt ifølge trinn a), ble hydro-lysert ved koking i 800 ml IN natriumhydroksyd i 4 timer. Det hydrolyserte produktet ble utfelt ved tilsetning av kons-entrert saltsyre til pH ca. 2. Fellingen ble filtrert og vasket med vann. Utbytte: 29,7 g (98 %) av tittelsubstansen.
EKSEMPEL 3
Dinatrium- 3, 3'- azo- bis( 6- hydroksy- benzoat).
624 g metyl-2-hydroksy-5-[(4-metansulfonyloksy-3-metoksykar-bonylfenyl)-azo]benzoat, fremstilt ifølge trinn a) i eksempel 2, ble porsjonsvis i løpet av 15 min. satt til 3 1 vann . og 428 g natriumhydroksyd under koking. Etter koking i 30 min. tilsattes 367 ml eddiksyre i løpet av 15 min. til pH 6. Suspensjonen ble omrørt i 1,5 timer uten kjøling, hvorunder temperaturen sank til 70°C. Etter kjøling til 30°C ble suspensjonen filtrert og vasket med 700 ml metanol. Etter tørking fikk man tittelsubstansen i et utbytte på 520 g (98,5 %). Renheten var>99,0 % ifølge ionepar-væskekromatografisk analyse på "reversed phase"-kolonne (u-Bondapak C^g) og med metanol/vann (57:43) som elueringsmiddel og tetra-butylammonium som motion.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 3 , 3'-azo-bis-(6-hydroksybenzosyre) med formel I
og salter derav,
karakterisert ved at man på i og for seg kjent måte diazoterer en forbindelse med formel II eller et salt derav:
hvor er lavere alkyl og R2 er lavere alkyl eller eventuelt substituert fenyl,
kopler det erholdte diazoniumsalt i alkalisk vannløsning til en forbindelse med formel III
hvor R3 er hydrogen eller lavere alkyl,
under dannelse av en forbindelse med formel IV
_ hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og at man isolerer og renser forbindelsen med formel IV ved omkrystallisering fra et organisk løsningsmiddel, og deretter alkalisk hydrolyserer den, og på i og for seg kjent måte isolerer derav den erholdte forbindelsen med formel I eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at koplingen av diazoniumsaltet av forbindelsen med formel II til forbindelsen med formel III foretas i nærvær av kaliumhydroksyd.
3. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-2 for fremstilling av dinatriumsaltet av forbindelsen med formel I, karak-terisert ved at man hydrolyserer forbindelsen med formelen IV med natriumhydroksyd og feller dinatriumsaltet ved nøytralisering til pH 5-8.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8002321A SE8002321L (sv) | 1980-03-26 | 1980-03-26 | Sett och mellanprodukter for framstellning av bensoesyraderivat |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO811014L NO811014L (no) | 1981-09-28 |
| NO151963B true NO151963B (no) | 1985-04-01 |
| NO151963C NO151963C (no) | 1985-07-10 |
Family
ID=20340609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811014A NO151963C (no) | 1980-03-26 | 1981-03-25 | Fremgangsmaate for fremstilling av 3,3`-azo-bis-(6-hydroksybenzosyre) |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4528367A (no) |
| EP (1) | EP0036636B1 (no) |
| JP (1) | JPS56154445A (no) |
| AT (1) | ATE6252T1 (no) |
| AU (1) | AU544339B2 (no) |
| CA (1) | CA1164861A (no) |
| DE (1) | DE3162210D1 (no) |
| DK (1) | DK171274B1 (no) |
| ES (1) | ES8201959A1 (no) |
| FI (1) | FI73201C (no) |
| IL (1) | IL62381A (no) |
| NL (1) | NL930100I2 (no) |
| NO (1) | NO151963C (no) |
| SE (1) | SE8002321L (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8303399D0 (sv) * | 1983-06-15 | 1983-06-15 | Pharmacia Ab | Azo-bis-salicyl syra och salt derav, deras farmaceutiska beredning samt framstellning av syran |
| US5935581A (en) * | 1996-07-24 | 1999-08-10 | Kapadia; Govind J. | Inhibitory effects of synthetic and natural colorants on carcinogenesis |
| IT1308633B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Nicox Sa | Nitrossiderivati. |
| TWI249519B (en) | 2000-08-29 | 2006-02-21 | Nobex Corp | Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith |
| US8048924B2 (en) | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
| GB2393185B (en) | 2002-09-17 | 2005-10-12 | Generics | A novel process for the preparation of 3,3'-azo-bis(6-hydroxybenzoic acid) and its derivatives |
| US20060205930A1 (en) * | 2003-09-17 | 2006-09-14 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of aromatic azo-compounds |
| EP1773767B1 (en) | 2004-07-07 | 2016-03-09 | Biocon Limited | Synthesis of azo bonded immunoregulatory compounds |
| CN101786964B (zh) * | 2010-03-16 | 2012-05-23 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种奥沙拉秦钠的合成方法 |
| CN105566153B (zh) * | 2014-10-14 | 2019-05-31 | 中国医学科学院药物研究所 | 偶氮苯衍生物及其制法和药物组合物与用途 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE278613C (no) * | ||||
| US1848772A (en) * | 1932-03-08 | of basel | ||
| US1157169A (en) * | 1914-11-03 | 1915-10-19 | Geigy Ag J R | Mordant-dyeing azo dye. |
| GB408676A (en) * | 1931-10-17 | 1934-04-16 | Ig Farbenindustrie Ag | The manufacture of symmetrically substituted azobenzene compounds |
| DE590321C (de) * | 1932-02-03 | 1933-12-29 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Herstellung von metallhaltigen Azofarbstoffen |
| FR754674A (fr) * | 1932-04-25 | 1933-11-10 | Ig Farbenindustrie Ag | Nouveaux colorants azoïques solubles à l'eau |
| US2690438A (en) * | 1950-10-18 | 1954-09-28 | Hoechst Ag | Azo-dyestuffs |
| DE1619408A1 (de) * | 1965-11-12 | 1972-03-16 | Sandoz Ag | Verfahren zum Faerben und Bedrucken von Gebilden aus metallmodifizierten Polymeren ungesaettigter Kohlenwasserstoffe |
| US4045429A (en) * | 1970-03-06 | 1977-08-30 | Pharmacia Aktiebolag | 4-(4-Hydroxy- or acetoxy-3-carbomethoxyphenylazo)-benzenesulphonyl chloride |
| BE791889A (fr) * | 1971-11-26 | 1973-05-24 | Pharmacia Ab | Nouveaux derives de la pyridine |
-
1980
- 1980-03-26 SE SE8002321A patent/SE8002321L/ not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-03-16 IL IL62381A patent/IL62381A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-03-19 DE DE8181102068T patent/DE3162210D1/de not_active Expired
- 1981-03-19 EP EP81102068A patent/EP0036636B1/en not_active Expired
- 1981-03-19 AT AT81102068T patent/ATE6252T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-23 AU AU68625/81A patent/AU544339B2/en not_active Expired
- 1981-03-24 CA CA000373699A patent/CA1164861A/en not_active Expired
- 1981-03-25 FI FI810928A patent/FI73201C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-25 DK DK135581A patent/DK171274B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-25 NO NO811014A patent/NO151963C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-03-25 ES ES500701A patent/ES8201959A1/es not_active Expired
- 1981-03-26 JP JP4328981A patent/JPS56154445A/ja active Granted
-
1983
- 1983-01-31 US US06/462,356 patent/US4528367A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-28 NL NL930100C patent/NL930100I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL930100I2 (nl) | 1994-05-16 |
| CA1164861A (en) | 1984-04-03 |
| EP0036636B1 (en) | 1984-02-15 |
| EP0036636A1 (en) | 1981-09-30 |
| JPH0134219B2 (no) | 1989-07-18 |
| AU544339B2 (en) | 1985-05-23 |
| DK135581A (da) | 1981-09-27 |
| FI73201B (fi) | 1987-05-29 |
| ATE6252T1 (de) | 1984-03-15 |
| FI810928L (fi) | 1981-09-27 |
| FI73201C (fi) | 1987-09-10 |
| ES500701A0 (es) | 1982-01-01 |
| AU6862581A (en) | 1981-10-01 |
| SE8002321L (sv) | 1981-09-27 |
| DK171274B1 (da) | 1996-08-19 |
| DE3162210D1 (en) | 1984-03-22 |
| IL62381A (en) | 1984-12-31 |
| US4528367A (en) | 1985-07-09 |
| NO151963C (no) | 1985-07-10 |
| JPS56154445A (en) | 1981-11-30 |
| NL930100I1 (nl) | 1993-10-01 |
| NO811014L (no) | 1981-09-28 |
| ES8201959A1 (es) | 1982-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO151963B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3,3`-azo-bis-(6-hydroksybenzosyre) | |
| CA1174237A (en) | Xanthene compounds | |
| US4978768A (en) | Process for the preparation of alkyl esters of tetrachloro-2-cyano-benzoic acid | |
| US4151198A (en) | Resolution of N-acyl-DL (+)-phenylalanines | |
| NO764039L (no) | ||
| NO800868L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2,6-diaminonbularin-forbindelser | |
| NO179517B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| US4521616A (en) | Method for the preparation of fluoroanthranilic acids | |
| US2894977A (en) | Process of preparing phenoxycinnamic acid derivatives | |
| US5436256A (en) | Process for the preparation of arylhydantoins | |
| US4599428A (en) | Process for the preparation of 5(6)-thio substituted benzimidazoles | |
| US5453512A (en) | Method of producing 2-amino-3-nitro-5-halogenopyridine | |
| ES2294851T3 (es) | Procedimiento para la obtencion de derivados de acido 2-halogeno nicotinico y 2-cloronicotinato de n-butilo como producto intermedio. | |
| US4473697A (en) | Production of thiocyanato benzimidazoles | |
| JPH0477477A (ja) | チアジアゾール酢酸誘導体の製造法 | |
| US4956460A (en) | Process for the preparation of 1-alkyl-3-carboxy-4-cinnolones | |
| US3891664A (en) | Naphth{8 2,1-d{9 isoxazolyl-3-diazomethyl ketones | |
| US5189210A (en) | Process for the preparation of 3- and/or 5-substituted anthranilic acids | |
| CA1055951A (en) | Process for preparing 1-ethyl-2-/2'-methoxy-5'-sulphonamidobenzoyl/-aminomethylpyrrolidine and its salts | |
| US3888871A (en) | Process for the preparation of 4-chloro-2-hydroxybenzothiazole | |
| NO131423B (no) | ||
| JPS61172846A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| JP2536756B2 (ja) | ５−アルコキシアントラニル酸エステル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN MARCH 2001 |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN MARCH 2001 |