NO131423B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av den høyre-

dreiende form av benzodiazepinderivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer fremstilling av den hoyredreiende form av en forbindelse av generell formel:

hvor R er N02, Cl, F eller Br. For enkelhets skyld vil forbindelse-

ne av formel (I) i det senere betegnes 7-N02-hemisuccinat, 7-Br-

hemisuccinat osv.

De racemiske hetnisuccinater av formel (I) utviser en meget verdifull effekt overfor sentralnervesystemet. De danner lett salter ved nøytralisering med ekvimolare mengder av en organisk eller inorganisk base, og omdannes således til vannopploselige hetnisuccinater. Slike vandige opplosninger kari administreres parenteralt (forskjellig fra andre benzodiazepiner) hvilket gir en øyeblikkelig terapeutisk effekt, spesielt med natriumhemisuccinatene.

De racemiske hemisuccinater fremstilles lett ved forest-ring av de tilsvarende 3-hydroxyderivater med ravsyreanhydrid, fortrinnsvis i nærvær av pyridin eller en annen tertiær base som er tilstede i slike mengder at den også kan virke som reaksjonsmedium.

Av de to optisk aktive isomerer som utgjor de racemiske hemisuccinater av formel (I) er den hoyredreiende form meget mere ak-tiv enn den venstredreiende form.

I norsk patent 123.760 åpenbares en kjemisk fremgangsmåte ved spaltning av racemiske hemisuccinater ved saltdannelse med (+)-efedrin eller (-)efedrin, og separere saltene idet der utnyttes den store forskjell i opploselighet i ethylacetat.

I dette patentskrift er også vist aktivitet for de viktigste forbindelser som fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av den hoyredreiende form av en forbindelse av formel (I) på en enkel og okonomisk måte som folge av den store forskjell i opploselighet i aceton, inneholdende en liten prosent vann, hvilket gir det hoyredreiende hemisuccinat i stort utbytte. De venstredreiende hemisuccinater kan gjenvinnes med godt utbytte, hydrolyseres til de racemiske 3-hydroxyforbindelser, omforestres til de racemiske hemisuccinater, og således resirkuleres. Fremgangsmåten er basert på den overraskende oppdagelse at salter av (+)hemisuccinater og (-)hemisuccinater med (+)efedrin eller (-)efedrin har meget forskjellig opploselighet i aceton som inneholder 1 - 2 % vann. Salter dannet av (+)hemisuccinater av formel (I) med (-)efidrin utviser en meget lav opploselighet i aceton som inneholder 1 - 2 % vann, mens salter av (-)hemisuccinater med (-)efedrin er meget opploselige. Opploseligheten av (-)efedrin (+)hemisuccinater i aceton er ytterligere be-merkelsesverdig lavere i nærvær av salter av (-)efedrin (-)hemisuccinater .

Når (+)efedrin anvendes som saltdannende forbindelse, utviser de derved dannede salter et motsatt forhold med hensyn til opploselighet i aceton, sammenlignet med salter av (-)efedrin. Dvs. at salter av (+)hemisuccinater med (+)efedrin er meget opploselige i aceton, mens salter av (-)hemisuccinater med (+)efedrin er nesten uopploselige.

Det alternativ hvor der anvendes (-)efedrin er foretrukket for å erholde (+)hemisuccinater som et utfeldningsprodukt fremfor en opplosning, idet der erholdes en hdyere renhet av den onskede forbindelse.

Opploseligheten i 100 ml aceton inneholdende 1 % vann,ved romtemperatur er for de viktigste forbindelser som vist nedenfor:

Ved å utnytte denne

opploselighet i aceton som inneholder ] - 2 % vann er den følgende industrielle prosess blitt utarbeidet. De racemiske hemisuccinater og (-)efedrin omsettes ved romtemperatur i aceton inneholdende ca. 1 % vann, idet mengden av opplosningsmiddel er slik at man sikrer at hele mengden av det dannede (-)efedrin(-)hemisuccinatsalt forblir i opplosning, idet man tar hensyn til opploseligheten av de forskjellige salter i opplosningsmidlet. Det er passende å arbeide med saltkonsentrasjoner i området 10 - 15 %. (-)efedrin(+)hemisuccinat fel-les ut nesten kvantitativt fra oppløsningen i lopet av et par minutter under omroring.

Det dannede krystallinske bunnfall filtreres av, oppløses i et opplosningsmiddel og hydrolyseres med en syre.

I henhold til en foretrukken utforelsesform av oppfinnelsen utfores hydrolysen med eddiksyre, hvilket virker både som opplosningsmiddel og hydrolyseringsmiddel. Eddiksyre forårsaker ingen gulning av produktet slik som mineralske syrer. Ved fortynning med vann til begynnende krystallisering og derefter avkjoling, utkry-stalliseres rent (+)hemisuccinat som torkes og kan omkrystalliseres fra et opplosningsmiddel, slik som dioxan. For å gjore prosessen mere okonomisk er det foretrukket å gjenvinne (-)hemisuccinatet som er tilbake i opplosningen i form av et salt med efedrin, men dette i og for seg fagmessige trekk utgjor ingen del av oppfinnelsen. For å gjennomfore en slik gjenvinning behandles acetonopplosningen fra hvilken krystaller av (-)efedrin(+)hemisuccinat er fjernet under omroring med et sterkt alkali for å hydrolysere det gjenværende (-)efedrin(-)hemisuccinat. Opplosningen surgjores derefter for å felle ut den uoppløselige 3-hydroxyforbindelse. Fortrinnsvis anvendes en konsentrert opplosning av natriumhydroxyd som det sterke alkali, og eddiksyre anvendes som surgjorende middel. Adskillelsen av (+)hemisuccinater og (-)hemisuccinater kan også utfores ved saltdannelse med (+)efedrin ved å folge den ovenfor viste teknikk, men under iakttagelse av de åpenbare variasjoner. En slik fremgangsmåte er mindre hensiktsmessig på grunn av at (+)efedrin(+)hemisuccinat-opplosningen forblir i opplosning og kan derfor kun isoleres i et lavere utbytte og med en lavere renhetsgrad.

Oppfinnelsen er illustrert ved de folgende eksempler:

Eksempel 1

1,7 g (-)efedrin opplost i 5 ml aceton tilsettes til 50 ml aceton inneholdende 0,5 ml vann og 4 g opplost racemisk 7-Cl-hemisuccinat. Blandingen omrores 15 minutter, og det dannede krystallinske bunnfall filtreres fra, vaskes med 10 ml aceton og torkes. Der erholdes 2,70 g (-)efedrin(+)7-Cl-hemisuccinat (teoretisk 2,85g, utbytte 95 %) med [aJD = 126° (c= 3 % i dimethylformamid).

Det erholdte 2,70 g (-)efedrin(+)7-Cl-hemisuccinat opploses ved 50°C i 10 ml iseddik og blandes med 30 ml vann. Der dannes en krystallinsk masse av (+)7-Cl-hemisuccinat som efter filtrering og torking veier 1,6 g (teoretisk 2 g, utbytte 80%). Det vannfrie salt har folgende egenskaper: Sm.p. = 178°C; [a] = 173° (c = 1 % i dioxan)

C19H15C105 -Molekylvekt 386,8

Analyse: Beregnet: C 58,95; H 3,90; N 7,23;

Funnet: 58,79; 3,85; 7,31.

Eksempel 2

1,7 g (-)efedrin opplost i 5 ml aceton blandes med en opplosning av 4 g racemisk 7-I\D2-hemisuccinat i 40 ml aceton inneholdende 0,4 ml vann.

Opplosningen omrores 15 minutter, og det dannede krystallinske bunnfall frafiltreres, vaskes med 10 ml aceton og torkes. Der erholdes 2,55 g (-)efedrin(+)7-N02-hemisuccinat (teoretisk 2,8 g, ut-butte 91 %) med [a]D = +285° (c = 3 % i dimethylformamid).

De erholdte 2,55 g (-)e.fedrin (+)7-N02-hemisuccinat opplost i 10 ml eddiksyre ved 50°C blandes med 30 ml vann og får henstå til utkrystallisering. Der erholdes 1,8 g (+)7-N02-hemisuccinat (utbytte 90 %) .

Den torre forbindelse har folgende egenskaper:

Sm.p. 156°C; [a]D = +414° -(c = 2 % i dioxan).

<C>19<H>15<N>3°7 Molekylvekt 397,25

Analyse: Beregnet: C 57,43; H 3,80; N 10,58

Funnet: C 57,44; H 3,56; N 10,70

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av den hoyredreiende form av en forbindelse av formelen hvor R er NOg, Cl, F eller Br, og hvor den racemiske form av (I) omsettes med (+) eller (-)efédrin, karakterisert ved at de dannede salter adskilles ved sin forskjellige opploselighet i aceton inneholdende 1 - 2 % vann, og i det minste det onskede salt hydrolyseres på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis ved anvendelse av eddiksyre.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at der anvendes saltkonsentrasjoner i området 10 - 15 %.