NO131423B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO131423B
NO131423B NO2389/71A NO238971A NO131423B NO 131423 B NO131423 B NO 131423B NO 2389/71 A NO2389/71 A NO 2389/71A NO 238971 A NO238971 A NO 238971A NO 131423 B NO131423 B NO 131423B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ephedrine
hemisuccinates
hemisuccinate
acetone
water
Prior art date
Application number
NO2389/71A
Other languages
English (en)
Other versions
NO131423C (no
Inventor
G Jommi
F Mauri
G Riva
Original Assignee
Ravizza Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ravizza Spa filed Critical Ravizza Spa
Publication of NO131423B publication Critical patent/NO131423B/no
Publication of NO131423C publication Critical patent/NO131423C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/141,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/161,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/181,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av den høyre-
dreiende form av benzodiazepinderivater.
Foreliggende oppfinnelse vedrorer fremstilling av den hoyredreiende form av en forbindelse av generell formel:
hvor R er N02, Cl, F eller Br. For enkelhets skyld vil forbindelse-
ne av formel (I) i det senere betegnes 7-N02-hemisuccinat, 7-Br-
hemisuccinat osv.
De racemiske hetnisuccinater av formel (I) utviser en meget verdifull effekt overfor sentralnervesystemet. De danner lett salter ved nøytralisering med ekvimolare mengder av en organisk eller inorganisk base, og omdannes således til vannopploselige hetnisuccinater. Slike vandige opplosninger kari administreres parenteralt (forskjellig fra andre benzodiazepiner) hvilket gir en øyeblikkelig terapeutisk effekt, spesielt med natriumhemisuccinatene.
De racemiske hemisuccinater fremstilles lett ved forest-ring av de tilsvarende 3-hydroxyderivater med ravsyreanhydrid, fortrinnsvis i nærvær av pyridin eller en annen tertiær base som er tilstede i slike mengder at den også kan virke som reaksjonsmedium.
Av de to optisk aktive isomerer som utgjor de racemiske hemisuccinater av formel (I) er den hoyredreiende form meget mere ak-tiv enn den venstredreiende form.
I norsk patent 123.760 åpenbares en kjemisk fremgangsmåte ved spaltning av racemiske hemisuccinater ved saltdannelse med (+)-efedrin eller (-)efedrin, og separere saltene idet der utnyttes den store forskjell i opploselighet i ethylacetat.
I dette patentskrift er også vist aktivitet for de viktigste forbindelser som fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av den hoyredreiende form av en forbindelse av formel (I) på en enkel og okonomisk måte som folge av den store forskjell i opploselighet i aceton, inneholdende en liten prosent vann, hvilket gir det hoyredreiende hemisuccinat i stort utbytte. De venstredreiende hemisuccinater kan gjenvinnes med godt utbytte, hydrolyseres til de racemiske 3-hydroxyforbindelser, omforestres til de racemiske hemisuccinater, og således resirkuleres. Fremgangsmåten er basert på den overraskende oppdagelse at salter av (+)hemisuccinater og (-)hemisuccinater med (+)efedrin eller (-)efedrin har meget forskjellig opploselighet i aceton som inneholder 1 - 2 % vann. Salter dannet av (+)hemisuccinater av formel (I) med (-)efidrin utviser en meget lav opploselighet i aceton som inneholder 1 - 2 % vann, mens salter av (-)hemisuccinater med (-)efedrin er meget opploselige. Opploseligheten av (-)efedrin (+)hemisuccinater i aceton er ytterligere be-merkelsesverdig lavere i nærvær av salter av (-)efedrin (-)hemisuccinater .
Når (+)efedrin anvendes som saltdannende forbindelse, utviser de derved dannede salter et motsatt forhold med hensyn til opploselighet i aceton, sammenlignet med salter av (-)efedrin. Dvs. at salter av (+)hemisuccinater med (+)efedrin er meget opploselige i aceton, mens salter av (-)hemisuccinater med (+)efedrin er nesten uopploselige.
Det alternativ hvor der anvendes (-)efedrin er foretrukket for å erholde (+)hemisuccinater som et utfeldningsprodukt fremfor en opplosning, idet der erholdes en hdyere renhet av den onskede forbindelse.
Opploseligheten i 100 ml aceton inneholdende 1 % vann,ved romtemperatur er for de viktigste forbindelser som vist nedenfor:
Ved å utnytte denne
opploselighet i aceton som inneholder ] - 2 % vann er den følgende industrielle prosess blitt utarbeidet. De racemiske hemisuccinater og (-)efedrin omsettes ved romtemperatur i aceton inneholdende ca. 1 % vann, idet mengden av opplosningsmiddel er slik at man sikrer at hele mengden av det dannede (-)efedrin(-)hemisuccinatsalt forblir i opplosning, idet man tar hensyn til opploseligheten av de forskjellige salter i opplosningsmidlet. Det er passende å arbeide med saltkonsentrasjoner i området 10 - 15 %. (-)efedrin(+)hemisuccinat fel-les ut nesten kvantitativt fra oppløsningen i lopet av et par minutter under omroring.
Det dannede krystallinske bunnfall filtreres av, oppløses i et opplosningsmiddel og hydrolyseres med en syre.
I henhold til en foretrukken utforelsesform av oppfinnelsen utfores hydrolysen med eddiksyre, hvilket virker både som opplosningsmiddel og hydrolyseringsmiddel. Eddiksyre forårsaker ingen gulning av produktet slik som mineralske syrer. Ved fortynning med vann til begynnende krystallisering og derefter avkjoling, utkry-stalliseres rent (+)hemisuccinat som torkes og kan omkrystalliseres fra et opplosningsmiddel, slik som dioxan. For å gjore prosessen mere okonomisk er det foretrukket å gjenvinne (-)hemisuccinatet som er tilbake i opplosningen i form av et salt med efedrin, men dette i og for seg fagmessige trekk utgjor ingen del av oppfinnelsen. For å gjennomfore en slik gjenvinning behandles acetonopplosningen fra hvilken krystaller av (-)efedrin(+)hemisuccinat er fjernet under omroring med et sterkt alkali for å hydrolysere det gjenværende (-)efedrin(-)hemisuccinat. Opplosningen surgjores derefter for å felle ut den uoppløselige 3-hydroxyforbindelse. Fortrinnsvis anvendes en konsentrert opplosning av natriumhydroxyd som det sterke alkali, og eddiksyre anvendes som surgjorende middel. Adskillelsen av (+)hemisuccinater og (-)hemisuccinater kan også utfores ved saltdannelse med (+)efedrin ved å folge den ovenfor viste teknikk, men under iakttagelse av de åpenbare variasjoner. En slik fremgangsmåte er mindre hensiktsmessig på grunn av at (+)efedrin(+)hemisuccinat-opplosningen forblir i opplosning og kan derfor kun isoleres i et lavere utbytte og med en lavere renhetsgrad.
Oppfinnelsen er illustrert ved de folgende eksempler:
Eksempel 1
1,7 g (-)efedrin opplost i 5 ml aceton tilsettes til 50 ml aceton inneholdende 0,5 ml vann og 4 g opplost racemisk 7-Cl-hemisuccinat. Blandingen omrores 15 minutter, og det dannede krystallinske bunnfall filtreres fra, vaskes med 10 ml aceton og torkes. Der erholdes 2,70 g (-)efedrin(+)7-Cl-hemisuccinat (teoretisk 2,85g, utbytte 95 %) med [aJD = 126° (c= 3 % i dimethylformamid).
Det erholdte 2,70 g (-)efedrin(+)7-Cl-hemisuccinat opploses ved 50°C i 10 ml iseddik og blandes med 30 ml vann. Der dannes en krystallinsk masse av (+)7-Cl-hemisuccinat som efter filtrering og torking veier 1,6 g (teoretisk 2 g, utbytte 80%). Det vannfrie salt har folgende egenskaper: Sm.p. = 178°C; [a] = 173° (c = 1 % i dioxan)
C19H15C105 -Molekylvekt 386,8
Analyse: Beregnet: C 58,95; H 3,90; N 7,23;
Funnet: 58,79; 3,85; 7,31.
Eksempel 2
1,7 g (-)efedrin opplost i 5 ml aceton blandes med en opplosning av 4 g racemisk 7-I\D2-hemisuccinat i 40 ml aceton inneholdende 0,4 ml vann.
Opplosningen omrores 15 minutter, og det dannede krystallinske bunnfall frafiltreres, vaskes med 10 ml aceton og torkes. Der erholdes 2,55 g (-)efedrin(+)7-N02-hemisuccinat (teoretisk 2,8 g, ut-butte 91 %) med [a]D = +285° (c = 3 % i dimethylformamid).
De erholdte 2,55 g (-)e.fedrin (+)7-N02-hemisuccinat opplost i 10 ml eddiksyre ved 50°C blandes med 30 ml vann og får henstå til utkrystallisering. Der erholdes 1,8 g (+)7-N02-hemisuccinat (utbytte 90 %) .
Den torre forbindelse har folgende egenskaper:
Sm.p. 156°C; [a]D = +414° -(c = 2 % i dioxan).
<C>19<H>15<N>3°7 Molekylvekt 397,25
Analyse: Beregnet: C 57,43; H 3,80; N 10,58
Funnet: C 57,44; H 3,56; N 10,70

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av den hoyredreiende form av en forbindelse av formelen hvor R er NOg, Cl, F eller Br, og hvor den racemiske form av (I) omsettes med (+) eller (-)efédrin, karakterisert ved at de dannede salter adskilles ved sin forskjellige opploselighet i aceton inneholdende 1 - 2 % vann, og i det minste det onskede salt hydrolyseres på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis ved anvendelse av eddiksyre.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at der anvendes saltkonsentrasjoner i området 10 - 15 %.
NO2389/71A 1970-06-25 1971-06-24 NO131423C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB30851/70A GB1292474A (en) 1970-06-25 1970-06-25 Benzodiazepine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO131423B true NO131423B (no) 1975-02-17
NO131423C NO131423C (no) 1975-05-28

Family

ID=10314130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2389/71A NO131423C (no) 1970-06-25 1971-06-24

Country Status (10)

Country Link
US (1) US3798212A (no)
BE (1) BE822847Q (no)
CA (1) CA963005A (no)
CH (1) CH528521A (no)
DE (1) DE2131158A1 (no)
ES (1) ES392557A1 (no)
FR (1) FR2100821B1 (no)
GB (1) GB1292474A (no)
NL (1) NL7108679A (no)
NO (1) NO131423C (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4092043A (en) * 1977-04-11 1978-05-30 Wieland Roman G Limb support apparatus

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791988Q (fr) * 1969-04-08 1973-03-16 Ravizza Spa Procede pour la decomposition de derives racemiques de la 3-succinyloxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2h-1, 4-benzodiazepine-2-one en leurs antipodes optiques

Also Published As

Publication number Publication date
CA963005A (en) 1975-02-18
GB1292474A (en) 1972-10-11
FR2100821B1 (no) 1974-08-30
FR2100821A1 (no) 1972-03-24
NL7108679A (no) 1971-12-28
US3798212A (en) 1974-03-19
NO131423C (no) 1975-05-28
BE822847Q (fr) 1975-04-01
DE2131158A1 (de) 1971-12-30
CH528521A (fr) 1972-09-30
ES392557A1 (es) 1973-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO135777B (no)
US4151198A (en) Resolution of N-acyl-DL (+)-phenylalanines
US4284797A (en) Process for separating mixtures of 3- and 4-nitrophthalic acid
NO151963B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3,3`-azo-bis-(6-hydroksybenzosyre)
US2877220A (en) Method of preparing lysine
NO131423B (no)
US2583010A (en) Synthesis of tryptophane
US2766255A (en) alpha-methyltryptophane and salts thereof
US2701251A (en) Process of producing indoleacetic acids and new indoleacetic acids produced thereby
US2797226A (en) Process of resolving dl-acyl tryptophan compounds and products obtained thereby
US2523744A (en) Synthesis of aspartic acid
US3860607A (en) Process for preparing hydroxy-l-proline or n-acetyl-hydroxy-l-proline from hydrolyzed gelatin
SU502607A3 (ru) Способ получени лактамов
US3036081A (en) 4, 5-benzo tryptamine and process of producing same
US4087437A (en) 2-Phenyl-5-benzoxazolylalkanoic acid purification process
US3717673A (en) Process for the preparation of l-dopa
US4599431A (en) Process for the preparation of naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid and its 1,8-monoanhydride in a high degree of purity
SU493472A1 (ru) Способ получени эфиров 5/6/-карбоновых кислот 2-арилбензимидазола
JPS61172846A (ja) (±)−2−クロロプロピオン酸の光学分割法
SU1728235A1 (ru) Способ получени диокиси динитрила 2,4,6-триметилбензол-1,3-дикарбоновой кислоты
US4375543A (en) N-[3-(1&#39;-3&#34;-Oxapentamethylene-amino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl]-β-amino-α- methylpropionitrile in process to make corresponding acid
SU533591A1 (ru) Способ получени -сульфонил- замещенных мочевин
US2580059A (en) 2-hydroxy-pteroic acid and the n-formylated derivatives thereof
US2847420A (en) Preparation of dl-amino acids and their nu-acyl derivatives
US2516240A (en) Preparation of penicillamine