NO135777B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av penicilliner.

Antibakterielle midler som benzylpenicUlin (Penicillin. G) og fenoksymetylpenicillin (Penicillin V) har hittil vist seg å være meget effektive for behandling av infeksjonssykdommer spm skyldes Gram-positiye bakterier. Men disse midler er imidlertid beheftet med den alvorlige ulempe at de er ineffektive Uke overfor flere så-kalte" resistente bakteriestammer, f. eks. penicillin=resisten/te stammer av Staphyloooccus aureus, som produserer penicillinase.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles, nu nye penicilliner SQm foruten en sterk baktericid, virk-ning øgsa oppviser- en. god bestandighet likeoyer-for den ødeleggende innvirkning g/y penicillinase og penicillinene er derfor også virksomme Jlke-overfor resistente bakteriekultur-,

Oppfinnelsen går derfor ut på en fremgangsmåte for fremstilling *v nye penicilliner ay den generelle formel: ;og ikke-giftige salter herav, hvor minst én av restene R, og R2 betyr et halogenatom eller en lavere alkyl-, aryl-, lavere aralkyl-, hydroksy-, lavere alkoksy-, aryloksy- eller lavere aralkoksy-gruppe, eller R, og/eller R2 er en 1,3-toutadienyl-kjede bundet til nabokarbonatomet i benzenrin-gen, idet når bare én av restene Rx og R.2 har den nevnte betydning, er den andre hydrogen. ;De ikke-giftige salter avledes f. eks. fra ami-ner, som trialkylaminer, innbefattet trietylamin, p-aminobenzoesyre-s-dietylaminoetylester, . di-benzylamin, N-benzyl-(3-fenyletylamin, 1-N-me-tyl-1,2 -dif enyl-2-hydroksyetylamin, N,N'- diben-zyletylendiamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabietylendiamin. ;De nye penicilliner fremstilles idet 6-aminopenicillansyre eller dennes nøytrale salter på i og for seg kjent måte omsettes med kloridet, bromidet eller med et eventuelt blandet anhydrid av en syre av den generelle formel: ;hvoretter de erholdte syrer eventuelt omdannes til et ikke-giftig salt. ;Forbindelsen 2,6-dlmetoksyfenylpenicillin er av særlig verdi på grunn av dens gode terapeut-iske effektivitet ved behandling av sykdommer forårsaket av penieillinresistente stammer av bakterier. Denne forbindelse var den første kom-mersielt tilgjengelige penicillinforbindelse for dette formål. ;En arbeidsmåte for fremstilling av de nye for-bindelser ved hj elp av et blandet anhydrid består i å blande en syre av den foran angitte generelle formel med et alkylklorkarbonat og et tertiært alifatisk amin, som trietylamin, i et vannfritt, inert og fortrinnsvis med vann blandbart opp-løsningsmiddel, som dioksan, og om ønskes en liten mengde av rent vannfritt aceton. Til denne oppløsning av det blandede anhydrid tilsettes derpå en avkjølt oppløsning, av eksempelvis 6-aminopenicillansyre og trietylamin, eventuelt i et oppløsningsmiddel som vann. Blandingen kan da om ønskes ekstraheres ved én alkalisk pH med et med vanm ikke blandbart oppløsningsmiddel, som f. eks. eter, for å fjerne ureagerte utgangsmaterialer. Produktet i den vandige fase omdannes derpå til den frie syre, fortrinsvis i kulden, under et lag av eter ved tilsetning av fortynnet mineralsyre. Den frie syre ekstraheres derpå i et med vann ikke blandbart, nøytralt organisk opp-løsningsmiddel, som f. eks. eter, og ekstrakten vaskes med vann og tørkes derpå. Produktet i eterekstrakten i sin frie syreform omdannes derpå til et hvilket som helst ønsket metall eller aminsalt ved behandling med den passende base, f. eks. et fritt amin som en prokainbase eller en oppløsning av kalium-2-etylheksanoat i tørr n-butanol. Disse salter er vanligvis uoppløselige i oppløsningsmidler som eter og kan gjenvinnes i ren form ved enkel filtrering. ;En annen arbeidsmåte for å fremstille en eteroppløsning av syreformen av en forbindelse ;i henhold til foreliggende oppfinnelse går ut på at det fremstilles en vandig oppløsning av 6-aminopenicillansyre og natriumbikarbonat og derpå tilsettes syrekloridet. Blandingen ekstraheres derpå med eter for å fjerne ureagerte eller hydrolyserte utgangsmaterialer. Oppløsningen ansyres derpå og den frie syreform av produktet ekstraheres i eter. Denne eterekstrakt tørkes f. eks. med vannfritt natriumsulfat og tørkemidlet ;fjernes så at det blir tilbake en tørr eteroppløs-ning, hvorfra produktet lett isoleres, fortrinnsvis i form av et eter-uoppløselig salt, som kaliumsaltet. Denne fremgangsmåte anvendes når syrekloridet reagerer med et primært amin hurtigere enn med vann, hvilket fastslåes ved et enkelt for-søk. Ved denne fremgangsmåte ikan syrekloridet erstattes av en ekvimolar mengde av det tilsvar-ende syrebromid eller syreanhydrid. ;I det tilfelle hvor syrekloridet reagerer hurtigere med vann enn med 6-aminopenicillansyren, er det nødvendig å anvende vannfrie forhold 6-Aminopenicillansyren og trietylaminet blandes med et vannfritt oppløsningsmiddel, f. eks. aceton, kloroform eller methylendiklorid og syrekloridet i det samme oppløsningsmiddel tilsettes hertil. Blandingen ansyres derpå og det vandige lag fjernes. Oppløsningsmiddellaget behandles derpå med natrium- eller kaliumbikarbonatopp-løsning og det vandige bikarbonatlag fraskilles og konsentreres for å isolere natrium- eller kaliumsaltet av penicillinet. ;De reaksjonsbetingelser som skal anvendes i det enkelte tilfelle, avhenger i høy grad av de anvendte reaksjonskomponenters reaksjonsevne. ;Den temperatur som velges for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal i alminnelighet ikke overskride 30°C, og i mange tilfeller er den omgivende temperatur egnet. Da bruken av sterkt sure eller alkaliske vandige forhold ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen bør unn-gåes, har det vist seg hensiktsmessig å utføre fremgangsmåten ved en pH av fra 6 til 9, og dette kan hensiktsmessig oppnåes ved anvendelse av en buffer, f. eks. en oppløsning av natriumbikarbonat, eller en natriumfosfatbuffer. Foruten bruken av et vandig medium for reaksjonen, innbefattet filtrerte fermenteringsvæs-ker eller vandige oppløsninger av rå 6-aminopenicillansyre ,kan det gjøres bruk av,organiske oppløsningsmidler, f. eks. dimetylformamid, di-metylacetamid, kloroform ,aceton, metylendiklo-rid, metylisobutylketon og dioksan. Ofte er det. i høy grad tilfredsstillende å tilsette en vandig oppløsning av et salt av 6-aminopenicillansyre til en oppløsning av acyleringsmidlet i et inert oppløsningsmiddel, og fortrinnsvs i et inert opp-løsningsmiddel som er blandbart med vann, som aceton eller dimetylformamid. En kraftig omrør-. ing er naturligvis å anbefale når det er til stede mer enn én fase, f. eks. et fast stoff og en væske eller to væskefaser. ;Ved avslutningen av reaksjonen isoleres pro-duktene om ønskes ved hjelp av den teknikk som brukes med benzylpenicillin og fenoksymtylpe-nicillin. ;Således kan produktet ekstraheres med dietyleter eller n-butanol ved en sur pH og isoleres derpå ved lyofilisering eller ved omdannelse til et i oppløsningsmidlet uoppløselig salt, f. eks. ved nøytralisering med en n-butanol-oppløsning av natrium- eller kalium-2-etylheksanoat. Produktet kan også utfelles fra en vandig oppløs-ning som et vannuoppløselig salt av et amin eller gjenvinnes direkte ved lyofilisering, fortrinnsvis i form av et natrium- eller kaliumsalt. Når produktet dannes som trietylaminsaltet, omdannes det til den frie syreform og derpå til andre salter på den måte som brukes med benzylpenicillin og andre penicilliner. En metode for isolering av produktet i form av et krystallinsk kaliumsalt omfatter ekstrahering av produktet fra en sur vandig oppløsning (f. eks. pH-verdi == 2) med .dietyleter, tørking av eteren og tilsetning av minst en ekvivalent mengde av en konsentrert oppløsning av kalium-2-etylheksanoat i tørr n-butanol. Kaliumsaltet danner utfelninger, vanligvis i krystallisk form, og kan utvinnes ved filtrering eller dekantering. ;De følgende eksempler skal tjene til å klar-gjøre oppfinnelsen. ;Eksempel 1. ;2- klorfenylpenicillin ( kaliumsalt). ;Til en oppløsning av 1 g (0,00463 mol) 6-aminopenicillansyre i 20 ml vann og 1,56 g (0,0185 mol) natriumbikarbonat ble tilsatt 1,75 g (0,01 mol) o-klorbenzoylklorid. Blandingen ble rystet i to minutter og vasket med eter. Den vandige oppløsning ble regulert til pH 2 med fortynnet svovelsyre og produktet, 2-klorfenylpenicillin, ble ekstrahert i eter. Etter at eteroppløs-ningen var blitt tørket over vannfritt Na2SO, ble tilsatt en oppløsning av 1,5 kalium-2-etyl-heksanoat i 4,0 ml tørr n-butanol. Kaliumsaltet av 2-klorfenylpenicillin utfeltes og ble oppsamlet, tørket over P20, og det viste seg å veie 1,0 g, det var oppløselig i vann og hindret Staph. aureus ved en konsentrasjon av 0,3 mcg/ml. ;Eksempel 2. ;o- Tolylpenicillin ( kaliumsalt). ;o-Tolylsyre (1,36 g, 0,01 mol), isobutylklor-karbonat (1,36 g, 1,31 ml, 0,01 mol), trietylamin (1,54 ml, 0,011 mol) og 20 ml p-dioksan ble blandet sammen ved 3 til 5°C og omrørt i 30 minutter ved 3 til 5°C. Til denne oppløsning ble det derpå tilsatt en oppløsning av 6-aminopenicillansyre (2,16 g, 0,01 mol) og trietylamin (1,4 ml, 0,01 mol) i 20 ml vann. Etter omrøring i 1 time ble tilsatt 20 ml isvann og pH regulert til 8. Opp-løsningen ble ekstrahert med eter og derpå ansyret til pH 2 med 1: 5 fortynning av svovelsyre. Produktet, 2-metylfenylpenicillin også kalt o-tolylpenicillin, ble ekstrahert to ganger fra den vandige oppløsning i eter. Eterekstraktene ble forenet, vasket med vann, tørket over vannfritt Na2S04 og behandlet med 5 ml av en tørr n-buta-noloppløsning av kalium-2-etylheksanoat (ca. ;0,37 g/ml) for å danne kalium-o-tolylpenicillin, som ble gjenvunnet som et gummiaktig stoff, og omdannet ved tørking natten over i vakuum over P.20- til et brunt hygroskopisk fast stoff, som smeltet oved 115—120°C under spaltning, og som viste tilstedeværelsen av p-laktamstruktur ved infrarød analyse, det var oppløselig i vann og viste seg å hindre Staph. aureus ved en konsentrasjon av 0,312 mcg/ml. ;Eksempel 3. ;2- hydroksyfenylpenicillin ( kaliumsalt). Fremgangsmåten etter eksempel 2 ble fulgt under anvendelse av syv ganger så meget av hvert reagerende stoff og oppløsningsmiddel, og o-tolylsyre ble erstattet med 0,07 mol (9,70 g) salicylsyre for å fremstille kalium-2-hydroksyfenylpenicillin som et sprøtt fast stoff (10,7 g) som smeltet ved 80°C med skumning og spaltet ved opphetning over 150°C, og som hindret veksten av Staph. aureus ved en konsentrasjon av 1,56 mcg/ml. ;Eksempel 4.. ;2, 6- dimetoksyfenylpenicillin. ;a) Kaliumsalt. ;En blanding av 2,15 g 6-aminopenicillian-syre, 2,8 ml trietylamin og 30 ml vannfri aceton ble omrørt ved romtemperatur mens en oppløs-ning av 2 g 2,6-dimetoksybenzoylklorid i vannfri aceton (30 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Etter omrøring i ytterligere en time ble blandingen fortynnet med isvann (100 ml) og vasket med eter (3 x 50 ml). Den vandige fase ble regulert til pH 2 med IN saltsyre (10 ml) og ekstrahert med eter (3 x 50 ml). Eterekstraktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat og behandlet med IN kalium-2-etylheksanoat i 10 ml n-butanol. Den utfelte gummiaktige substans ble vasket ved dekantering med vannfri eter (2 x 100 ml) og tørket i vakuum over fosforpentoksyd så at man fikk kaliumsaltet av produktet som et hvitt pulver (2,6 g). (Renhet ca. 50 pst.). ;b) Natriumsalt. ;Til en omrørt suspensjon av 540 g 6-aminopenicillansyre i tørr alkoholfri kloroform (3,75 1) ble tilsatt 697 ml tørr trietylamin, og blandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Den ble derpå avkjølt i et bad med knust is idet en oppløsning av 500 g 3,6-dimetoksybenzoylklorid i 3,75 1 tørr alkoholfri kloroform ble tilsatt i en stadig strøm i løpet av 20 minutter. Etter at alt det sure kloridet var blitt tilsatt, ble kjøle-badet fjernet og blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble kraftig omrørt og tilstrekkelig fortynnet saltsyre (2,3 1 av 0,87 N) ble tilsatt for å gi et vandig lag av pH 2,5. Blandingen ble filtrert, lagene fraskilt og bare kloroformlaget ble bibeholdt. Dette ble kraftig omrørt idet ytterligere fortynnet saltsyre (0,69 liter av 0,87 N) ble tilsatt for å avgi et vandig lag av pH 1. ;Lagene ble fraskilt og atter ble bare kloroformlaget bibeholdt. Derpå hie kloroformlaget kraftig omrørt, idet tilstrekkelig natriumkårbo-natoppløsning (3,2 1 0,97 N) ble tilsatt for å gi et vandig lag av pH 6,7—7,0. Lagene ble fraskilt og begge ble bibeholdt, fkloroformlaget ble kraftig omrørt idet tilstrekkelig natriumbikarbonat-oppløsning (50 ml 0,97 N) ble tilsatt for å gi et vandig lag av pH 7,7, og atter ble lagene fraskilt. De to bikartoonatekstrakter ble forenet, vasket med 1 liter eter og derpå konsentrert ved lav temperatur og trykk, inntil konsentratet veiet 1415 g. Konsentratet blé behandlet med tørr aceton (22 liter), blandingen ble godt blandet og derpå filtrert for å fjerne utfelte urenheter. Ytterligere 4 liter tørr aceton ble tilsatt til filtratet, derpå begynte produktet å krystallisere lang-somt. Krystallisérimgen fikk utvikle seg ved en temperatur mellom 0 og 3 °C i 16 timer og derpå ble 563 g av produktet oppsamlet ved filtrering. 7,5 liter tørr eter ble tilsatt til filtratet, og etter noen timer ble en andre andel (203 g) oppsamlet. De to andeler ble forenet for utvinning av monohydratet av natriUmsaltet av 2,6-dimetoksyfenylpenicillin (766 g, 73 pst.) i form av et hvitt krystallinsk fast stoff, [a] <2>D<5>= +219° ;(c — 5,0 i vann). ;En del av dette materiale ble omkrystallisert ved oppløsning i fuktig aceton og etterfulgt av tilsetning av vannfri aceton. ;Produktet hadde da [a] <2>D° = + 230 <0>;(c = 5,0 i vann). ;Anaiyse for Cl7H19N20(iSNa, tt,6: ;Funnet: ;48,9 % C, 5,2 % H, 7,1 % N, 8,0 % S, 5,5 % Na, ;4,3 % H20 ;Beregnet: ;48,6 % C, 5,0 % H, 6,7 % N, 7,6 % S, 5,5 % Na, 4,3 % H20. c) Salt med p- aminbbénzosyre- s- dietyl-aminoétyléstef. ;Oppløsninger av 8,4 g av det i henhold til eksempel 4, b) erholdte natriumsålt (i 15 ml vann og av 5,45 g p-amihobénzosyre-s-dietylamino-etyiesterhydroklofid i 8 ml vann blé blandet, hvorved det hurtig ble utfelt et håleiofmet, hvitt fast stoff. Blandingen blé oppbevart over hattén i et kjøleskap og derpå filtrert. Produktet ble vasket med vann og derpå tørket i en våkuum-eksikator for utvinning av mondhydråtét åv p-aminobehzoesyré-s-dietylåminoétyléstéfsaltét av 2,6-dimetoksyfeny'lpehiclllin som ét hvitt pulver. Smeltepunkt: 138 til 139<b>C (spåltriing). Utbytte: 11,4 g. ;Analyse for C^H^OrN.^, H20: Funnet: 56,4 % C, 6,9 % &, ' 3,8 % N, 4,9 % S. Beregnet: 56,3 % C, 6,9% H, 8,8% N, 5,0% S. ;Produktet hihdfét vékstéri åv Staph. Oxford ;ved en koriséritfåsjdn å V 1,25 mcgVmi, Vék<g>tén åv den mot bénzylpénicillih resistente Ståph. 1 Véd 2,5 mcg/ml og den mot benzylpenicillin résistenté Ståph 2 véd 2,5 mcg/ml. ;å) N, N'- åibénzyiéiylénåiamifiåaU. ;Oppløsninger" av 14 g åV det 1 héhhdld til ékséiripel 4, b) erholdte n&trlUirisait i 30 ml vann og av 6 g N,N'-diotenzyletylendiamlhdiacétåt 1 ;40 ml vann ble blandet, hvorunder det med én ;gang falt ut en hvit utfelning. Blandingen ble satt til side i kjøleskap natten over og derpå filtrert. Produktet ble vasket med vann og derpå tørket i en vakuumeksikator for å gi trihydratet av N.N^dibenzyletylendiaminsaltet som et hvitt pulver, smp. 127 til 128°C (spaltning). Utbytte: 15,1 g. ;Analyse for C-qH^O^N^, 3 H20: ;Funnet: 57,1 %' C, 6,3"% H, 8,3 % N, 6,2 % S. Beregnet: 56,9% C, 6,3% H, 8,0% N, 6,1% S. ;Produktet hindret veksten av Staph. Oxford ved en konsentrasjon av 0,5 mcg/ml, den mot benzyipeniciliin resistente Staph. 1 ved 2,5 meg/ ml og den mot benzylpenicillin resistente Staph. ;2 ved 2,5 mcg/ml. ;Eksempel 5. ;2, 6- diklorfe7iylpenicillin ( kaliumsalt). ;Denne forbindelse ble fremstilt ved anven-" deise av den fremgangsmåte som er brukt i eksempel 1 under anvendelse av 9,4 g 2,6-diklorben-zoylklorid (0,045 mol), 9,68 g 6-aminopenicillansyre (0,045 mol) og 12,8 ml trietylamin (0,09 mol). Produktet ble erholdt som et lysbrunt pulver (9,14 g). Renhet (hydroksylaminprøve) = 54 pst. ;Produktet hindret veksten av Staph. Oxford ved en konsentrasjon av 0,5 mcg/ml, av Staph. 1 ved 12,5 mcg/ml og. av Staph. 2 ved 6,5 mcg/ml. ;Eksempel 6. ;2, 6- dietoksyfenylpenicillin ( natriumalt). ;3,2 ml tionylklorid (0,0433 mol) ble tilsatt til 4,55 g 2,6-dietoksybenzoesyre (0,0217 mol) som inneholdtes i en flaske forsynt med en kalslum-kloridbeskyttet luftkondensator. Etter at reaksjonen hadde avtatt (30 minutter), ble blandingen oppvarmet ved 80°C i ytterligere 30 minutter og derpå ble overskuddet av tionylklorid fjernet under høyt vakuum ved ca. 30°C. Det rå syreklo-rid ble oppløst i vannfri aceton (40 ml) og i løpet åv 15 minutter tilsatt til en omrørt blanding av 4,68 g 6-aminopenicillansyré (0,0217 mol), 6,6 ml trietylamin (0,0433 mol) og vannfri aceton (65 ml). Etter omrøring i ytterligere én time ble blandingen fortynnet med isvann "(100 ml) og eterekstrahert (3 x 50 ml). Den vandige fase ble derpå ansyret til pH 2 med 21,6 ml lN saltsyre og ekstrahert méd etéir (3 x 50 mi). Éterékstrak-térié bié forenet og rystet méd vann (50 ml) og økéhdé mengder av å pst. v/v natriumbikårbo-natoppløshing (5,8 ml i det hélé) inntil den van^-dige fase hadde eri pfi av 7. Etter fraskiilélse ble deri vandige fase vasket méd éter (2 x 50 mi) og irihdampet til tørrhet under høyt vakuum ved rømtem<p>eratiii'. Residuet bie tørket over fosfof-pentoksyd utider høyt vakuuM for å gi ét hvitt ptilVef (6,8" g). Retlhét (véd hydfdksylammprøVé) = 4å pst. ;ReakSjottSproduktet hiftdfet Veksten av stapn. Oxford ved en kdrisehtrasjori av 25 meg/ mi, av Staph. 1 ved 6 meg/mi og av Staph. 2 ved 6 mcg/ml. ;Den 1 dette eksempel anvendte 2,6-dietoksybenzoesyre med smeltepunktet 130 til 132°C ble fremstilt ved alkalisk hydrolyse av 2,6-dietoksy-benzoesyremetyiester. Denne forbindelse ble på sin side erholdt ved behandling av 2,6-dioksy-benzoesyremetylester med dietylsulfat og kaliumkarbonat i aceton. ;De etter de to følgende eksempler fremstilte stoffer ble erholdt på lignende måte som be-skrevet i eksempel 6. ;Eksempel 7. ;2, 6- DUn- butoksyfenylpenicillin ( natriumsalt). ;Fremstilt frå 2,66 g 2,6-di-n-butoksybenzoe-syre (0,01 mol), 1,5 tionylklorid (0,02 mol), 2,16 g 6-aminopenicillansyre (0,01 mol) og 2,8 ml trietylamin (0,02 mol) som et hvitt pulver (2,13 g). Renhet (ved hydroksylaminprøve) = 41 pst. ;Denne forbindelse hindret veksten av Staph. ;Oxford ved en konsentrasjon av 5 mcg/ml, av Staph. 1 ved 6 mcg/ml og av Staph. 2 ved 6 meg/ ml. ;Den i dette eksempel anvendte 2,6-di-n-but-oksybenzoesyre med smeltepunkt 81 til 83°C var blitt fremstilt ved alkalisk hydrolyse av 2,6-di-n-butoksyibenzoesyremetylester, som på sin side var erholdt ved behandling av 2,6-dioksybenzoe-syremetylester med n-butylbromid og kaliumkarbonat i aceton. ;Eksempel 8, ;2, 6- dibenzyloksyfenylpenicillin ( natriumsalt). ;Fremstilt av 3,34 g 2,6-dibenzyloksybenzo-syre (0,01 mol), 1,5 ml tionylklorid (0,02 mol), 2,16 g 6-aminopenicillansyre (0,01 mol) og 2,8 ml trietylamin (0,02 mol) som et hvitt pulver (2,13 g). Renhet (ved hydroksylaminprøve) = 41 pst. ;Reaksjonsproduktet forhindret veksten av ;Staph. Oxford ved en konsentrasjon av 1,25 meg/ ml, av Staph. 1 ved 2,5 mcg/ml og av Staph. 2 ved 2,5 mcg/ml. ;Den i dette eksempel forarbeidede 2,6-di-benzyloksybenzosyre med smeltepunktet 124 til 126°C var blitt fremstilt ved alkalisk hydrolyse av 2,6-dibenzyloksybenzosyremetylester, som på sin side var blitt erholdt ved behandling av 2,6-dioksybenzosyremetylester med benzylklorid og kaliumkarbonat i vannfri aceton. ;Eksempel 9. ;2, 6* di- n- propoksyfenylpenicillin ( natfium-salt).

Forbindelsen i henhold til dette eksempel ble fremstilt etter arbeidsmåten etter eksempel 6 under anvendelse av 2,6-di-n-propoksybenzosyre (2,6 g, 0,012 mol), tionylklorid (1,8 ml, 0,24 mol), 6-aminopenicillansyre (2,15 g, 0,01 mol) og trietylamin (2,8 ml, 0,02 mol). Produktet ble erholdt som et hvitt pulver (2,0 g) med en reinhetsgrad av 43 pst. etter hydroksylåminprøven.

Det forhindret veksten av Staph. Oxford ved en konsentrasjon av 5 mcg/ml, av Staph. 1 ved 12,5 mcg/ml og av Staph. 2 ved 12,5 mcg/ml.

Den i dette eksempel anvendte 2,6-di-n-propoksybenzosyre med smeltepunktet 54 til

56°C ble fremstilt av alkalisk hydrolyse av 2,6-di-n-propoksybenzosyreester, som på sin side var

erholdt ved behandling av 2,6-dioksybenzosyre-metylester med n-propylbromid og kaliumkarbonat i aceton.

Eksempel 10.

6- etoksy- 2- metoksyfenylpenicillin ( natriumsalt)..

Fremstilt fra 3,15 g 6-etoksy-2-metoksyben-zosyre (0,0164 mol), tionylklorid (3,15 ml), 3,35 g 6-aminopenicillansyre (0,016 mol) og 4,8 ml trietylamin (0,032 mol) som et hvitt pulver (3,78 g). Renhet (ved hydroksylaminprøve) = 55 pst.

Produktet forhindret veksten av Staph. Oxford ved en konsentrasjon av 1^25 mcg/ml, av Staph. 1 ved 2,5 mcg/ml og av Staph. 2 ved 5 mcg/ml.

2-Etoksy-6-metoksybenzosyren som ble an-vendt i dette eksempel, ble fremstilt ved å oksy-dere 2-etoksy-6-metoksytoluen med kaliumper-manganat i pyridin. 2-Etoksy^6-metoksytoluenet ble fremstilt ved reaksjon av dietylsulfat med 2 -hy droksy- 6 - me toksy toluen.

Eksempel 11.

2- Metoksy- l^ naftylpenicillin ( ndtriumsalt). En oppløsning av 15;4 g 2-metoksy-l-naftoylklorid (0,07 mol) i vannfri og alkoholfri kloroform ble i løpet av 10 minutter under omrøring tilsatt til en blanding åv 15;1 g 6-aminopenicillansyre (0,07 mol), 19,6 ml trietylamin (0,14 mol) og vannfri kloroform; Etter omrøring i ytterligere én time blé blandingen rystet med n-saltsyre, og kloroformskiktét blé fraskilt og Vaåkét to ganger med vann. Kloraforihoppløsningen ble derpå rystet méd vann og én tilstrekkelig mengde av en natriumbikarbonatoppiøsning (konsentrasjon 3 volumprosent), slik at man fikk en vandig fase med pH-verdi 7. Etter inridåhipning under høyt vakuum ved romtemperatur ble det tilbake et re-siduum soih blé tørket undef høyt vakuum oVer fosforpentoksyd og måti fikk ét biekgiilt pulver (22,2 g), hvis renhetsgrad etter hydroksylåmin-prøven andro til 71 pst.

Produktet hindret VékSten av Staph. Oxford ved 0,5 mcg/ml, av Staph. 1 ved 1,5 mcg/ml og av staph, å ved i;25 meg/mi: Emempél 12. l- natftylpenicillin ( natriumsalt). Natriumsaltet av 1-naftylpenicillin ble fremstilt etter arbeidsmåten i henhold til eksempel 11 under anvendelse av 1-naftoylklorid (4,8 g, 0,452 mol), 6-aminopenicillansyre (5,4 g, 0,025 mol) og trietylamin (7 mi, 0,05 moi). Det erholdes et blekgult pulver (7 g) med en renhetsgrad av 81 pst. etter hydroksylaminprøvemetdden.

Produktet hindret veksten av Staph. Oxford ved 0,123 mcg/ml, av Staph. 1 ved 25 mcg/ml og av Staph. 2 ved 12,5 mcg/ml.

Eksempel 13.

9- antrylpenicillin ( natriumsalt).

Til en blanding av 9-antroinsyre (6,66 g, 0,03 mol) og tionylklorid (8,6 g, 0,12 mol) som inneholdtes i en 100 ml flaske forsynt med en kalsiumkloridbeskyttet tilbakeløpskondensator,

ble tilsatt N,N-dimetylformamid (1 dråpe). Etter tilbakeløpsbehandllng i én time ble oppløsningen inndampet til tørrhet under redusert trykk, residuet ble oppløst i vannfri benzen og oppløsnin-gen atter inndampet til tørrhet. Det rå syreklo-

rid ble derpå oppløst i vannfri alkoholfri kloroform (50 ml) og oppløsningen tilsatt i løpet av en halv time til en omrørt blanding av 6-aminopenicillansyre (6,48 g, 0,03 mol), kloroform (75 ml) og trietylamin (8,4 ml, 0,06 mol).

Etter omrøring i ytterligere en time ble opp-løsningen ekstrahert med vann (30 ml) og tilstrekkelig IN saltsyre for å gl en vandig fase av pH 2 (krevet 30 ml). Kloroformfasen ble fraskilt og ekstrahert med tilstrekkelig 3 pst. natriumbi-karbonatoppløsning for å gi en vandig fase av pH 7 (krevet 80 ml). En emulsjon ble dannet ved dette trinn, derpå ble hele blandingen inndampet til tørrhet ved romtemperatur under høyt vakuum. Residuet ble vasket ved dekantering med vannfri eter (2 x 50 ml) og tørket over fosforpentoksyd for å gi et gult pulver (8,9 g), renhet (ved hydroksylaminprøve) = 53 pst.

Produktet hindret veksten av Staph. Oxford ved 0,5 mcg/ml, av Staph. 1 ved 2,5 mcg/ml og av Staph. 2 ved 2,5 mcg/ml.

Eksempel 14.,

2- etoksy- l- naftylpenicillin ( natriumsalt).

Substansen i dette eksempel ble fremstilt ved fremgangsmåten etter eksempel 11 under anvendelse av 2-etoksy-l-naftoylklorid (16,4 g, 0,07 mol), 6-aminopenicillansyre (15,1 g, 0,07 mol) og trietylamin (19,6 ml, 0,14 mol) og ble erholdt som et blekgult pulver (21,6 g), renhet (ved hydroksylaminprøve) = 65 pst.

Forbindelsen hindret veksten av Staph. Oxford ved 0,25 mcg/ml, av Staph. 1 ved 0,6 mcg/ml og av Staph. 2 ved 0,6 mcg/ml.

Eksempel 15.

2- n- Propoksy- l- naftylpenicillin ( natriumsalt).

Forbindelsen i dette eksempel ble fremstilt ved fremgangsmåten etter eksempel 11 under an-

vendelse av 2-n-propoksy-l-naftoylklorid (17,3

g, 0,07 mol), 6^aminopenicillansyre (15,1 g, 0,07 mol) og trietylamin (19,6 ml, 0,14 mol) og ble erholdt som et blekgult pulver (15,5 g), renhet (ved hydroksylaminprøve) = 47 pst.

Eksempel 16.

2- n- Butoksy- l- naftylpenicillin ( natrium-

salt).

Forbindelsen i dette eksempel ble fremstilt ved fremgangsmåten etter eksempel 11 under anvendelse av 2-n-butoksy-l-naftoylklorid (18,3 g, 0,07 mol), 6-aminopenicillansyre (15,1 g, 0,07 mol) og trietylamin (19,6 ml, 0,14 mol) og ble erholdt som et blekgult pulver (17,0 g), renhet (ved hydroksylaminprøven) = 50 pst.

Fremgangsmåteproduktene angripes av penicillinase betydelig langsommere enn ved kjente penicilliner. Denne kjensgjerning samt de guns-tige egenskaper også like overfor en benzylpenicillinømfintlig mlkrobestamme (Staph. Oxford) fremgår av den følgende tabell, idet Staph. 1 er sn benzylpenicillinresistent stamme. Til tross for en struktur som er lignende de nye penicilliner,

er de imidlertid langt mer ømfintlige like over-

for innvirkningen av penicillinase.

Minste konsentrasjon ( meg/ mV)

som kreves for en hemmevirkning.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av anti-biotisk virksomme penicilliner, særlig egnet for behandling av infeksjoner forårsaket av resistente bakteristammer, av den generelle formel:

og ikke-giftige salter herav, hvor minst én av restene Rj og R, betyr et halogenatom eller en lavere alkyl-, aryl-, lavere aralkyl-, hydroksy-, lavere alkosy-, aryloksy- eller lavere aralkoksy-gruppe, eller R, og/eller R, er en 1,3-butadienyl-kjede bundet til nabokarbonatomet i benzenrin-gen, idet når bare én av restene R, og R2 har den nevnte betydning, er den andre hydrogen, karakterisert ved at 6-aminopenicillansyre eller dennes nøytrale salter på i og for seg kjent måte omsettes med kloridet, bromidet eller med et eventuelt blandet anhydrid av en syre av den generelle formel:

hvoretter de erholdte syrer eventuelt omdannes til et ikke-giftig salt. .

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som syre av den generelle formel II anvendes 2,6-dimetoksyben-zoesyre.