FI58645C

FI58645C - Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 9-klorprednisolonderivat

Info

Publication number: FI58645C
Application number: FI772922A
Authority: FI
Inventors: Klaus Annen; Henry Laurent; Helmut Hofmeister; Rudolf Wiechert; Hans Wendt; Joachim-Friedrich Kapp
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1976-10-04
Filing date: 1977-10-04
Publication date: 1981-03-10
Also published as: GR73041B; IL53030A0; SU743581A3; JPS5359654A; NO773362L; PL110392B1; DK438277A; SE431655B; ES462887A1; IE45877B1; IT1113623B; PT67109B; PT67109A; NL7710869A; FI58645B; ATA703577A; FI772922A; NO148597B; IL53030A; PL201161A1

Description

ΓβΊ ««KUULUTUSJULKAISU γ β / i ρ '11* UTLÄGGNINGSSKRIFT ί> Ö Ο 4 5 •JäAjS C ^ Pa ton Iti myönnetty 10 03 1031 ^^ (51) Kv^liwXI^ C ^" J ?/00 SUOMI—«FINLAND (21) P«*nttlhik*mu* — Pat«nun*öknln| TT2922 (22) HtkamtopAJvi—An*eknlnpd»g 0U.10.T7 (I*^^ (23) AlkupiM—Glltif h«t*dif 0U.10.77 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offantllf 05 . OU . 78

Pmtentti- ja rekisterihallitus (44) NttiUvUcsIpanon Ja kuuLJulkalsun pvm.— n 0

Patent· och registerstyralsen AnaBkan utlagd och utl.skrlftan publkarad 28.ll. 80 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird priorltet 0U. 10.78 21.09·77 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 26U5105.8 p 27U2982.9 (71) Schering Aktiengesellschaft, Berlin/Bergkamen, DE; Miillerstrasse 170-178, D-l Berlin 65, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Klaus Annen, Berlin, Henry Laurent, Berlin, Helmut Hoftoeister, Berlin,

Rudolf Wiechert, Berlin, Hans Wendt, Berlin, Joachim-Friedrich Kapp,

Berlin, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Tapa valmistaa terapeuttisesti käytettäviä 9-klooriprednisoloni-johdannaisia - Sätt att framställa terapeutiskt användbara 9~klor-prednisolonderivat

Keksintä koskee tapaa valmistaa uusia terapeuttisesti käytettäviä 9-klooriprednisolonin johdannaisia.

9-klooripredn iso Ioni ( = 9 Of- kloori -i 1/3,17ö(, 21-trihydroksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dioni) on jo kauan ollut tunnettu. (J.-Aeer. Chem.

Soc., 77, 1955, 4161). Tämä kortikoidi ei sovellu vaikuttavana aineena Farmaseuttisiin valmisteisiin, joita käytetään tulehduksellisten sairauksien paikalliseen hoitoon, koska sillä on erittäin voimakkaita systeemisiä vaikutuksia.

Nyt todettiin, että tähän mennessä tuntemattomat 9-kloori-prednisolonin johdannaiset ovat systeemisesti melkein vaikutuksettomia, mutta paikallisessa käytössä niillä on yllättävää kyllä hyvä antiini lammatorinen vaikutus, joka on useimmiten parempi kuin tehokkaimpien kaupan olevien kortikoidien vastaava vaikutus.

Uudet 9-klooriprednisolonin johdannaiset ovat tunnetut yleisestä kaavasta I, 58645 2

CH0X

I 2 C = 0 H° —0R1 _‘ (I) jossa R,, on alkanoyyliryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia tai bentsoyyliryhmä ja X on klooriatomi, hydroksiryhmä tai alkanoyylioksiryhmä,, jossa on 1-8 hiiliatomia.

1-8 hiiliatomia sisältävällä alkanoyyliryhmällä ja 1-8 hiili-atomia sisältävällä aikanoyylioksiryhmallä X tarkoitetaan sellaisia ryhmiä, jotka johtuvat suoraketjuisesta tai haarautuneesta rasvahaposta, kuten esim. muurahaishaposta, etikkahaposta, propionihaposta, voi-haposta, isovoihaposta, valeriaanahaposta, isovaleriaanahaposta, tri-metyylietikkahaposta, kapronihaposta, tert. butyy1ietikkahaposta tai kapryylihaposta.

Erittäin edullisena pidettyjä alkanoyyliryhmiä ja alkanoyyli-oksiryhmiä X ovat sellaiset, jotka johtuvat 2-6 hiiliatomia sisältävästä alkanikarboksyylihaposta.

Nämä yhdisteet eivät ole ainoastaan farmakologisesti vaikuttavina aineina merkityksellisiä. Niitä voidaan käyttää sen lisäksi myös välituotteina yleisen kaavan I mukaisten 9-klooriprednisolonijohdan -naisten valmistuksessa, joissa X merkitsee klooriatomia tai alka-noyylioksiryhmää.

Yleisen kaavan I mukaisia 9-klooripredniso 1 oni-johdannais ia, joissa X merkitsee alkanoyylioksiryhmää ovat edullisesti sellaiset, joissa tähteet ja X sisältävät yhdessä 3-14 hiiliatomia.

Uusia 9-klooripredmisoloni-johdannais ia voidaan valmistaa menetelmien mukaisesti, jotka ovat tunnettuja siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla 9 11 a) liitetään H0C1 yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen Δ' kaksoissidokseen, 3 58645 ch2x

C = G

^U-- 0R1 Γ I un jossa X ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) yleisen kaavan I mukaisten 9-klooriprednisolonijohdannainten valmistamiseksi, joissa X merkitsee hydroksiryhmää tai kloori at omi a, lohkaistaan ortoesteri, jolla on yleinen kaava IV, CH20v 0Ro c=o X\c/ -------o/ Nrs έι [IV) 5 864 5 jossa R3 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-7 hiiliatomia tai fenyyliryhmä ja R3 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, hydrolyyttisesti tai trimetyylisilyylihalogenidilla tai trifenyyli-metyylihalogenidilla, tai c) yleisen kaavan I mukaisten 9-klooriprednisoloni-johdannaisten valmistamiseksi, joissa X merkitsee klooriatomia tai alkanoyylioksiryhmää, 9-kloorijohdannainen, jolla on yleinen kaava Ia,

CH-OH

c=o L....._0R-.

Jl 1_1 (Ia), jossa merkitsee samaa kuin edellä, kloorataan tai esteröidään 21-asemassa.

Menetelmävaihtoehtojen, a ja c mukaisesti tapahtuva keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa olosuhteissa, joita on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3,678,034, 3,718,671 ja 3,828,083. Menetelmävaihtoehdon b mukaan tapahtuva keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa US-patenttijulkaisussa 3,152,154 ja saksalaisissa hakemusjulkaisuissa 26 13 875 ja 24 36 747 kuvatuissa olosuhteissa.

Lähtöyhdisteitä keksinnön mukaiselle menetelmälle voidaan tunnetusti valmistaa yksinkertaisella tavalla ja saantojen ollessa suuria prednisolonista, joka taas puolestaan voidaan syntetisoida suhteellisen yksinkertaisesti diosgeniinistä. Tällä on seurauksena, että keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa diosgeniinistä suhteellisen pienin kustannuksin kokonaissaannon ollessa noin 15 %. Sitävastoin ovat tunnettujen hyvin tehokkaiden kortikoidien synteesit diosgeniinistä huomattavasti enemmän kustannuksia vaativia ja saavutetut kokonaissaannot ovat merkittävästi vähäisempiä (noin 0,5 - 5 %).

5 58645 Tällä on merkitystä, kun otetaan huomioon kasvavat vaikeudet hankkia riittävässä määrin sopivia lähtöaineita kortikoidi-synteeseille ja samoin ottaen huomioon korkeat vaikutusainekustan-nukset, jotka rasittavat kortikoidipitoisten lääkeaineiden valmistusta .

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on, kuten jo mainittiin, paikallisessa käytössä hyvä anti-inflammatorinen tulehdusta estävä vaikutus, mutta systeemisessä käytössä ne vaikuttavat ainoastaan hyvin heikosti. Yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet saatiin selville seuraavan testin avulla: A) Tulehdusta estävä vaikutus paikallisessa käytössä rotan korvassa:

Testattava aine liuotetaan ärsyke-aineeseen, joka koostuu 4 osasta pyridiiniä, 1 osasta tislattua vettä, 5 osasta eetteriä ja 10 osasta 4 %:sta eetteripitoista krotoniöljyliuosta. Testiliuok-sella kastellaan huopasuikaleet, jotka oli kiinnitetty kohdelasi-pinsenttien sisäpuolelle ja näitä puristetaan kevyesti painaen 15 sekunnin ajan 100 - 160 g painavan urosrotan oikeaan korvaan. Vasenta korvaa ei käsitellä ja se toimii vertailukohteena. 3 tunnin kuluttua testiaineen korvaan asettamisesta tapetaan eläimet ja niiden korvista leikataan 9 mm suuruiset palat. Oikeasta korvasta otetun palan ja vasemmasta korvasta otetun vastaavan palan painoerotus on mittana muodostuneesta ödeemasta (turvotuksesta).

Määritetään se annos testiainetta, jonka kohdalla havaitaan 3 tunnin kuluttua 50 %:nen ödeeman muodostumisen estyminen.

B) Tulehdusta estävä vaikutus subkutaanisessa (ihonalaisessa) käytössä rotan käpälässä: 13Q - 150 g painaviin SPF-rottiin ruiskutettiin tulehduspe-säkkeen aikaansaamiseksi 0,1 ml 0,5 lista Mycobacterium butyrieum-suspensiota (saatavana amerikkalaisesta firmasta Difko) oikeaan taka-käpälään. Ennen ruiskeen antamista mitataan rottien käpälän laajuus. 24 tunnin kuluttua ruiskeen antamisesta mitataan käpälän laajuus uudelleen ödeeman laajuuden määrittämiseksi. Lopuksi rottiin ruiskutetaan subkutaanisesti eri suuruisia määriä testiainetta - liuotettuna seokseen, jossa on 29 % bentsyylibentsoaattia ja 71 % risiiniöljyä. Edelleen 24 tunnin kuluttua mitataan käpälän laajuus uudelleen.

Kontrollieläimiä käsitellään vastaavalla tavalla, sillä 6 58645 erotuksella, että niihin ruiskutetaan bentsyylibentsoaatti-risiini-öljy-seosta ilman testiainetta.

Saatujen käpälän laajuuksien perusteella määritetään tavanomaisella tavalla se määrä testiainetta, joka tarvitaan, jotta saavutettaisiin 50 %:nen käpäläödeeman parantuminen.

C) Tymolyyttinen vaikutus oraalisen annon jälkeen: 70 - 110 g painavilta SPF-rotilta poistetaan eetterinarkoo-sissa lisämunuainen. 6 eläintä muodostavat kulloinkin testiryhmän, ja testiryhmän eläimet saavat kulloinkin 3 päivän ajan määrätyn määrän testiainetta suun kautta annettuna.

Neljäntenä päivänä eläimet tapetaan ja määritetään niiden kateenkorvan paino. Kontrollieläimiä käsitellään vastaavalla tavalla, mutta ne saavat bentsyylibentsoaatti-risiiniöljy-seosta ilman testiainetta. Saatujen kateenkorva-painojen perusteella määritetään tavanomaisella tavalla se määrä testiainetta, jonka kohdalla havaitaan 50 %:nen tymolyysi (kateenkorvan tuhoutuminen).

Vertausaineina käytettiin näissä testeissä rakenteeltaan vastaavaa 9-klooriprednisolonia ja sen 21-asetaattia sekä beklome-tasoni-17,21-dipropionaattia ( = 9^-kloori-ll/3 -hydroksi-16,Α-metyy-li-17^,2l-dipropionyylioksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia).

Näissä testeissä saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: T 58645

•H

ι +·* ι η ι tn

•rl O 3 HI

tn ^ Q Ή ^tu'S'-'j-tDOLOCo oo σι

Hdj-ptn » « "" " " ·

Q-t-i-MOOC^OTJ-d· CD

Is s!

H ^ > -P

/-N

0

•H

4-* en 1 a> tn -m g i > g OOO LO O O to p φ o O oo co oo cm ro oo CM to hO 4? TD o cd A A ΛΑ ^r X < :8 Ί 3

O

lO

θ ί en a) to £ cd n to lo cm en o X J-tOJ-HzJ· OLOIO O r-ΓΜ IS «\ fl A A Λ Λ IS *s Λ % i—I i—I rHO O O i—li—I CD /'·*-

H

S

® *&£ Q ft '-H δ I

5 g £ I S -g - i · -hJ P* J2 S f P* -h o ι i; r- ft τρ ^ r- q •di!' H >5 ft

(0 ® « | " *H ci ^N. CM X -Hi—I

C!I H1- H ft O ftN I O i C >, I £ CM ... I >> δ ft -H ·ΓΗ -HO >

Φ -rl S *H ft I tn i—) i—I -H U

& n tn °? «Ξ tn C «Jy. ·Η X ‘H >>td m ft a -¾ t" -¾ q qf u p s > > i ft I O f~H Q ·Η Γ**“ Q i O CI C CD (Ό ^ in 5 \ I I ,f* 5 A rH O Ό · H O CD (\l > ' '

m-g tftlSS f, g -i 3 £? 3 f m- -itS

•ho äj M i -& 3 Ύ iS = .L

cn Tj^-Pl TD O Ovi OI X. "CL I e i (M

λ; . isjyωο i e- u e i i-rco k Sf cd -n m 0^ 0U *N H H O O ·Η·Η H I Sf NO) tn to

H t» D | « CM I >>·Η tn G I ·Η ΓΜ r- .H X

Ό ft < oo " -rl Ä O >! O Ή C I Ό om

>> · » ’ \i rf\ tn il o -H U P i -h -h id G

A ω rc\ ° cd ή X X Λ o ·η ·ΰ δα) -ne tn e td c/d rJ . X'-' rH e r—r o χ cm ft ι o-h en a x m >, =) C ° ft I 0) i—I S ft-"*>,oftTjX‘Hpm JZ ^

P ' ft ·Η -H P I TD ·Η ft 00 >,CNI M ifl O TD C C I

I < | C tn-rt Ή >> C II O " >1/ C, ti TD CL «> -h Q) ft * ·Η O X TD G ro ΉΉ MO Ύ® ΌΟ >, l C CM^p-HQlOQ •g-Hf-iC+JIcHäj^CMjr'^ r- o

•d M*·"-' Q "Ö _S &. O 'bTJQSCTHI&jC^-HL I -H

< ö OI Ό 00 rH II OQ)a)C-HftlCOTDr- t-i TD

t"- -H ft o >> P X Ή i—I o ft *H rQ, P mi «~ι ι i Ui

ft G Xl CM r ί J/C CM CM X H P '-•H OO

"ΟΧ." I ft s o ji* " vL> ra ? *H O " ^ e (Μ ·Η DJ C\J

<$ ·Η 5 oo <c\ ι tn ft *ξ\ oo 'O ·Η Η ι ω en ft * \TD Ο I \ί I Ό \| Ο) 50 Η It HI -πω <Lx ·=Τ q-o H I I ·γΗ γ—Γ " ·γ4 I ι—I ·Η I ρ 1C >>·^ U ·γ4 ·<- o tn ι ι HO -HC ΗΗ tn ο ιΗ C rl ίι ·Η 50 >,C0 O TD <- ·η <- ςη·Μ ι cm ma) il Ä cm ip tnfttnp οω ι <-h i e •h - i2a> ·η·η o " ·Η 5) ,χι X u tnq <-< e ·η>,(μ -h en μ CO o-rl ucn 4-J00 O J· Oft+J-H X&O U>,Ln UQ) O I ' 4-> Ό DX P I QO " Η I CH-HO OCv- oc o ·η pra oo (λ·η ora p<~i pr- ps^tdu oo o m rH e mCrH-H rarirHcmi ω"Λ?Η ι a --e -h o r-ι m

xp raBbXrH^L/p xB3) ra-h ra-H^j/s^iXQ xC

-¾ J Λ t Hr £ XS ^ S Λ-h -k £ 3 Λ P- tn td m a oi C rH td tn ft cm o cm en H ft en v- ui o -· n cf

M

• M M M

U MHH> MHMX i-H

C 1—IMI—l>D>>t> 1 'X X

8 58645

Vastaavanlaisiin tuloksiin päästään, kun määritetään keksinnön mukaisesti valmistettujen 9-klooriprednisoloni-johdannaisten -Farmakologinen vaikutus tunnetun vasokonstriktio-(verisuonten supistus-] testin tai tunnetun natriumka1iumretentiotestin avulla.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

I] Synteesit

Esimerkki 1 a] 5,0 g: aan 9qf-kloori -11/3,17/3,21 - tri hydroks i -1,4 - preg na -dieeni-3,20-dionia lisätään 500 ml bentseeniä, 40 ml dimetyy1 iform-amidia ja 500 mg absoluuttista pyridiinitosylaattia. Seosta kuumennetaan, tislataan 130°C:een haudelämpötilassa 50 ml liuotinta pois, lisätään 50 ml ortobentsoehappotrietyyliesteriä ja 2 1/2 tunnin sisällä tislataan tähteeksi jäänyt bentseeni pois. Jäännökseen lisätään 2,4 ml pyridiiniä, tiivistetään vakuumissa ja saadaan 17of,21-(l-etok-si-bentsylideenidioksi]-9o(-kloori-ll^-hydroksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dioni öljymäisenä raakatuotteena.

b) Saatuun raakatuotteeseen lisätään 150 ml metabolia, 54 ml 0,1 n vesipitoista etikkahappoa ja 6 ml 0,1 n vesipitoista natrium-asetaattiliuosta ja kuumennetaan 90 min. ajan paluujäähdyttäen. Reaktioseos tiivistetään vakuumissa, lisätään jäännökseen vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, tiivistetään vakuumissa, jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelipylvään lävitse ,kiteytetään uudelleen asetoni-heksaa-nista ja saadaan 3,7 g 17o£-bentsoyylioksi-9o6kloori-ll/3,21-dihydrok-si-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 216°C (hajoten).

Esimerkki 2 0,5 g 17ö£-bentsoyylioksi-9o4-kloori-ll/3 , 21-dihydroksi-l ,4-pregnadieeni-3,20-dionia sekoitetaan 10 ml:n muurahaishappoa kanssa 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos kaadetaan jääveteen, uutetaan dikloorimetäänillä, orgaaninen faasi pestään, se kuivataan natriumsulfaatilla ja tiivistetään vakuumissa ja saadaan 400 mg 17c^-bentsoyylioksi-9o4kloori-21-formyylioksi-l ψ-hydroksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia lasimaiseksi jähmettyneenä massana. Γ^-J-q ~ +58° (kloroformi).

g 58645

Esimerkki 3 1.5 g:aan 17<^cbentsoyylioksi-9e4kloori-ll/5,21-dihydroksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 17 ml pyridiiniä ja 8,0 ml asetanhydridiä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan 0°C:ssa. Sitten reak-tioseos kaadetaan jääveteen, erottunut tuote suodatetaan, se liuotetaan dikloorimetaaniin, orgaaninen faasi pestään, se kuivataan natriumsulfaatilla ja tiivistetään vakuumissa. Jäännös kroma-tografoidaan käyttäen metyleenikloridi-asetonigradienttia sili-kageelipylvään lävitse,kiteytetään uudelleen asetoni-heksaanista ja saadaan 1,2 g 21-asetoksi-17o£-bentsoyylioksi-9b£-kloori-ll/J-hydroksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 221°C (hajoten).

Esimerkki 4 1.5 g:aan 17s>^-bentsoyylioksi-9o6-kloori-ll/£ ,21-dihydroksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 17 ml pyridiiniä ja 8,0 ml propionihappoanhydridiä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan 0°C:ssa. Reak-tioseosta käsitellään edelleen kuten esimerkissä 3 kuvattiin ja saadaan 960 mg 17cArbentsoyylioksi-9o£-kloori-ll/^-hydroksi-21-propio-nyylioksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 226°C (hajoten ). ' ·

Esimerkki 5 2.3 g:aan 17c^bentsoyylioksi-9o^-kloori-lly^,21-dihydroksi- 1,k-pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 50 ml pyridiiniä ja 25 ml voi-happoanhydridiä ja sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 3 kuvattiin ja saadaan 2,0 g 17ö^-bentsoyylioksi-21-butyryylioksi-9<^-kloori-l^/3-hydroksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 226°C. (hajoten ) .

Esimerkki 6 2.3 g:aan 17o<-bentsoyylioksi-9Ci(-kloori-ll/i3,21-dihydroksi-l,l-pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 50 ml pyridiiniä ja 25 mi valeri-aanahappoanhydridiä ja sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 3 kuvattiin ja saadaan 1,63 g 17o4-bentsoyylioksi-9c^-kloori-iy3-hydrok-si-21-valeryylioksi-l,k-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp.

on 208°C.

Esimerkki 7 2.3 g:aan 17o(-bentsoyylioksi-9o(rkloori-ll/2> ,21-di’nydroksi-1 ,*4-pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 50 ml pyridiiniä ja 25 ml trimetyyliasetanhydridiä ja sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta, käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 3 kuvattiin ja saadaan 1,72 g 17^-bentsoyylioksi-9o4kloori-ll/3- 10 58645 hydroksi-21-trimetyyliasetoksi-l,4~pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 236°C.

Esimerkki 8 2.3 g:aan 17o^-bentsoyylioksi-9o^-kloori-ll/2> ,21-dihydroksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 50 ml pyridiiniä ja 25 ml isovoihappoanhydridiä ja sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämpö-tilassa. Reaktioseosta käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 3 kuvattiin ja saadaan 2,1 g 17<^-bentsoyylioksi-9o4-kloori-ll/£-hydrok-si-21-isobutyryylioksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia lasimaisena massana. = +6 8° (kloroformi) .

Esimerkki 9 2.3 g:aan 17-0^-bentsoyylioksi-9o(rkloori-ll//^,21-dihydroksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia lisätään. 50 ml pyridiiniä ja 20 ml isovaleriaanahappokloridia ja sekoitetaan 2 tunnin ajan 0°C:ssa.

Reaktioseosta käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 3 kuvattiin ja saadaan 2,1 g 1 7 -bentsoyy li oksi-9 c* - kloori - 11/S-hydroksi -21-isovaleryylioksi- 1,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 197 C.

Esimerkki 10 2.3 g:aan 1 7o<-bentsoyy 1 ioksi-9o<- kloori - 11/3, 21-dihydroksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 50 ml pyridiiniä ja 30 ml enanthappoanhydridiä ja sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämpö-tilassa.

Reaktioseos kaadetaan jääveteen, kuumennetaan ja paistetaan ylimäärä enanthappoa vesihöyrytislaukse1la. Sitten uutetaan dikloori-metaanilla, orgaanista faasia käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 3 kuvattiin, ja saadaan 2,03 g 17<k-bentsoyylioksi-9o(-kloori-21- heptanoyylioksi-11y%-hydroksi-1,4— pregnadieeni-3,20-dionia öljy- 25 o mäisenä tuotteena, = +64 (klorof ormi ) .

Esimerkki 11 a) 7,5 g:n 9<k- k laari - 11 /t>, 1 7<k, 21 - tri hy droks i - 1,4-p reg nad i een i - 3,20-dionia annetaan reagoida esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa ortoetikkahappotrietyyliesterin kanssa ja käsitellään edelleen.

Nätin saadaan 17ck,21-(1-etoksi-etylideenidioksi) -9«<-kloori - 11/J-hydroksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia ö1jymäisenä raakatuotteena.

b) Näin saadun raakatuotteen annetaan reagoida esimerkissä 1b kuvatuissa olosuhteissa, käsitellään edelleen ja saadaan 5,2 g 17«*- ri s e toksi-9cC-kloori-1 1/3,21-dihydroksi-1,4-pregnadieeni-3,20-di onia, jonka sp. on 205°C (hajoten).

Esimerkki 12 1,0 g:aan 1 7<k-asetoksi-9<k- kloori - 11 /3, 21 - hydroks i- 1,4-pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 20 ml pyridiiniä ja 5 ml asetanhyd- u 58645 ridiä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten kaadetaan reaktioseos jääveteen, imusuodatetaan erottunut tuote, liuotetaan se dikloorimetaaniin, pestään orgaaninen faasi ja tiivistetään se vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen asetoni-hek-saanista ja saadaan 860 mg 1¾^,2l-diasetoksi-9<j^-kloori-ll/? -hydrok-si-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 222°C (hajoten).

Esimerkki 13

Esimerkin 4 olosuhteissa annetaan 1,0 g:n 17o/-asetoksi-9<ö4rkloori-lly^ ,21-dihydroksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia reagoida propionihappoanhydridin, kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 940 mg 17<a^-asetoksi-9o£kloori-ll/3-hydroksi-21-propionyylioksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 219°C (hajoten).

Esimerkki 14

Esimerkin 6 olosuhteissa annetaan 1,0 g:n 17<^-asetoksi-9o^-kloori-lly# ,21-dihydroksi-l,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia reagoida valeriaanahappoanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 660 mg 17o^-asetoksi-9o4“kloori-ll/3-hydroksi-21-valeryylioksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 220°C (hajoten).

Esimerkki 15 a) Esimerkin la olosuhteissa annetaan 7 g:n 9o^-kloori-l 17^21-trihydroksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia reagoida ortopro-pionihappotrietyyliesterin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 17©^, 21- (1-etoksi-propylideenidioksi )-9o^-kloori-lly$ -hydroksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia raakatuotteena.

b) Saadun raakatuotteen annetaan reagoida esimerkin Ib. olosuhteissa käsitellään edelleen ja saadaan 2,9 g 9^kloori-11/2 , 21-dihydroksi-17fc£-propionyylioksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 181°C, (hajoten).

Esimerkki 16

Esimerkissä 2 kuvatuissa olosuhteissa annetaan 1,2 g:n So^rkloori-ll^S , 21-dihydroksi-17o(-propionyylioksi-l ,4-pregnadieeni- 3,20-dionia reagoida muurahaishapon kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 400 mg öljymäistä 9«>4-kloori-21-formyylioksi-ll^-hydrok-si-17a^-propionyylioksi-l ,4-pregnadieeni-3,20-dionia.

[o+67° (kloroformi).

12 58645

Esimerkki 17 700 mg:n 9^-kloori-ll/*>,21-dihydroksi-17^-propionyylioksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia annetaan reagoida kuten esimerkissä 3 kuvattiin asetanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 320 mg 21-asetoksi-9^rkloori-ll/3>-hydroksi-17o4-propionyylioksi-l,h pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 210°C (hajoten).

Esimerkki 18 700 mg:n 90^-kloori-ll^ ,21-dihydroksi-17«^,-propionyylioksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkissä 4 kuvatuissa olosuhteissa propionihappoanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 420 mg 9*£kloori-ll/9-hydroksi-l^^l-dipropio-nyy lioksi-1,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia, jonka sp. on 215°C (hajoten).

Esimerkki 1Ώ 650 mg:n 9o^kloori-11/(9 ,21-dihydroksi-17^-propionyylioksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkissä 5 kuvatuissa olosuhteissa voihappoanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 360 mg 21-butyryylioksi-9c4:kloori-ll/3-hydroksi-17o£-pro-pionyylioksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 208°C (hajoten).

Esimerkki 20

Esimerkin 6. olosuhteissa annetaan 700 mg:n 9'b^-kloori-ll/5,21-dihydroksi-17c^-propionyylioksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionin reagoida valeriaanahappoanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 520 mg 9^-kloori-l]/# -hydroksi-17o4’propionyylioksi-21-vale-ryylioksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 210°C (hajoten).

Esimerkki 21 3,0 gtaan 9^-kloori-l]/2> ,21-dihydroksi-17o/rpropionyylioksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 30 ml pyridiiniä ja 15 ml kapronihappoanhydridiä ja sekoitetaan 90 min. ajan huoneenlämpötilassa.

Reaktioseosta käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 3 kuvattiin, ja saadaan 2,6 g 9\^-kloori-21-heksanoyylioksi-ll/3-hydroksi-17c^-propionyylioksi-l ,4-pregnadieeni-3,2 0-dionia.

13 58645

Esimerkki 22 a) Esimerkin 19 olosuhteissa annetaan 25 g: n 11/3,170(-21 - trill yd ro ksi-l,4-pr eg nadie en i-3,20-dionia reagoida voihappoanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 23,1 g 21-butyryylioksi-11/3, 17o(-dihydraksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia.

b) Suspensioon, jossa on 24 g kupari (I)-kloridia 4Θ0 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania tiputetaan argonatmosfäärissä 0°C:ssa 100 ml 5 %:sta eetteripitoista metyy1i1 itiumi- 1iuosta. Sitten seos jäähdytetään -30°C:een ja lisätään siihen liuos, jossa on 22,3 g 21-bu tyryy 1 ioks i-ll/i,17o(-dihydroksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia. Seosta sekoitetaan 4 tunnin ajan, kunnes primäärisesti muodostunut 11/9-hydroks i - 17ci', 21 - (1 - hydro ks i - bu ty 1 ideen id i oks i ) - 1,4 - pregnad i een i - 3,2 0 -dioni on erottunut. Lisätään reaktioseokseen vesipitoista ammonium-kloridi-1iuosta, uutetaan metyleenikloridi1la, orgaaninen faasi pestään, tiivistetään vakuumissa ja saadaan 20,3 g 17Cf-butyryylioksi-11/3, 21-dihydroksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia ra a ka tuotteena.

c) Esimerkin 3 olosuhteissa annetaan 20 g:n saatua raakatuotet-ta reagoida asetanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 14,2 g 2 1-asetoks i - 170(-bu tyryy 1 ioks i-11/3- hydroksi-l,4-pregnadieeni- 3,20-d ion ia.

d) 5,4 ml metaanisulfonihappokloridia tiputetaan huoneenlämpö -tilassa liuokseen, jossa on 10 g 2 1-asetoksi- 17£\-bu tyryy 1 ioks i -11/3-hydroksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia 50 ml:ssa dimetyy1 iformamidia ja 11 ml:ssa pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan 85°C:ssa, sitten se kaadetaan jäähtymisen jälkeen jääveteen, käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 3 kuvattiin ja saadaan 6,5 g 21-asetoks i- 170f- bu tyryy 1 io ks i -1,4,9-(ll)-pregnatrieeni-3,20-dionia raaka-tuotteena.

e) 6 g näin saatua raakatuotetta suspensoidaan 80 ml:aan diok-saania ja lisätään 5,6 g N-kloorisukkin im idiä. Sitten tiputetaan 10 min. sisällä 20°C:ssa 42 ml 10 %:sta vesipitoista perkloorihappo-liuosta seokseen, sekoitetaan 3 tunnin ajan 20°C:ssa ja kaadetaan seos liuokseen, jossa on 2,5 g natriumvetysulfiittia 400 ml:ssa vettä. Erottunut tuote imu suodatetaan, kuten esimerkissä 3 kuvattiin, käsitellään edelleen ja saadaan 3,1 g 21-aseto ks i - 17of-bu tyryy 1 io ks i - 9c<-kl oo-ri -11/3- hydroksi -1,4-pregnad ieen i -3,20-d ionia. Sulamispiste 215°C.

Es imerkki 23 ai 9,5 g: n 17o(-bu tyryy 1 ioks i-11/3, 21-di hydroksi-1,4 -pregnad iee-ni-3,20-dioni-raakatuotetta, valmistettu esimerkin 22 mukaisesti annetaan reagoida esimerkin 7 olosuhteissa trimetyyliasetanhydridin kanssa, 1,1 58645 käsitellään edelleen ja saadaan 6,3 g 17<*-butyryylioksi-11/5-hydroksi -21-trimetyyliasetoksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia.

b) 5,0 g:n 17o<- buty ryy 1 i o ks i - 11 hy d ro ks i - 21 -1 ri me t y y lias etoksi- 14-□regnadieeni-3,20-di onia annetaan reagoida esimerkin 23d olosuhteissa metaanisuIfonihappokloridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 3,4 g 1 7*-buty ryy 1 ioksi - 21 -1 rimetyy 1 i ase t oksi -1,4,9(11)-pregnatrieeni-3,20-dionia raakatuotteena.

c) 3,0 g:n edellä saatua raakatuotetta annetaan reagoida esimerkin 23 olosuhteissa, käsitellään edelleen ja saadaan 1,1 g 1 7<*-buty ryy lioks i - 9«*- kloori-11/&-hydroksi-21-trimetyyliasetoksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dion ia. Sulamispiste 259°C.

Esimerkki 24 a) Esimerkin 22b olosuhteissa annetaan 20 g:n 11/®, 1 7(*.-dihydrok-si-21 -valeryylioksi- 1,4-pregnadieeni-3,20-dionia reagoida litium-dimetyy1ikuparaatin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 18,6 g 11/3, 21-dihyd ro ksi-17eC-vale ry ylioksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia raakatuotteena.

b) 18 g:n edellä saatua raakatuotetta annetaan reagoida esimerkin 3 olosuhteissa propionihappoanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 10,8 g 11/8-hy droksi - 21-propi onyy li oksi - 1 7e<-valeryylioksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia.

c) 9 g:n 11/3-hydroks i-21-p ropi onyy li oks i - 1 7<K-va leryy 1 i o ks i - 1,4-Dregnadieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 22d olosuhteissa metaanisulfonihappokloridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 4,9 g 21-propionyy 1 ioks i - 1 7cx,-valeryy 1 ioks i - 1,4,9 ( 1 1 ) -pregnatrieeni-3,20-dionia raakatuotteena.

d) 4,0 g:n saatua raakatuotetta annetaan reagoida esimerkin 22e olosuhteissa, käsitellään edelleen ja saadaan 1,4 g 9<X-kloori-11/S-hydroksi-21-propionyylioksi-1 7c<-va leryy lioksi -1,4-pregnadieeni- 3.20- dionia. Sulamispiste 242°C.

Esimerkki 25 a) 17,2 g:n 1 1/ä, 21 - d i hy dro ks i - 1 7<x-va 1 eryy li oks i - 1 , 4-p regna -dieeni-3,20 - dioni-raakatuotteen annetaan reagoida esimerkin 6 olosuhteissa valeriaanahappoanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 9,7 g 1 1 β~ hy droks i - 1 7<*, 21 - d i va leryy 1 i oks i - 1 , 4-pregnad i eeni - 3.20- dionia.

is 5 8 6 4 5 b) 8 g:n 11 /&- hydroks i - 1 7 <X, 21 - di va le ryy 1 io ks i - 1,4-preg nad i ee n i - 3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 22d olosuhteissa metaani - sulfonihappokloridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 4,6 g 17«><,21-divale ry ylioksi-1,4,9(11)-pregnatrieeni-3,20-dionia raaka -tuotteena.

c) 4,5 g:n saatua raakatuotetta annetaan reagoida esimerkin 22e olosuhteissa, käsitellään edelleen ja saadaan 1,8 g 9«.-kloori-11^-hyd ro ksi-17<x,21-divale ry ylioksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia.

Sp. 25 4°C.

Esimerkki 26

Annetaan 1,2 g:n 9o<- kloori - 11/2>, 21 - d i hydroks i - 1 7*-prop i onyy 1 ίο ksi- 1,4-pregnadieeni-3,20-dionia reagoida tionyylikloridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 860 mg 9o<, 21 - d i kloori - 1 1/&-hydroksidi*;-prop i o nyy 1 i o ks i - 1, 4-pregnad i eeni - 3 , 20-d io ni a , jonka sp. on 232°C.

Esimerkki 27

Esimerkin 26 olosuhteissa annetaan 8,5 g:n 17«-bentsoyylioksi-9 <X-kloori-11/0-21-dihydroksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia reagoida, käsitellään edelleen ja saadaan 4,1 g 1 7oi-bentsoyy lioksi - 9<*, 21 -di kloori - 1hydroksi- 1,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 220°C.

Esimerkki 28 5 g:aa, raakaa esimerkin 1a mukaan 9«><-klooriprednisolonista ja ortoeti kkah appotrietyy liesteristä valmistettua 1 7o<, 21-( 1-etoksi-etylideenidioksi) - 9e<-kloori -1 1 /3- hy droksi - 1 , 4 -preg nad i eeni -3,20-dionia sekoitetaan (palautusjäähdyttäen) 30 ml:ssa metyleenikloridia 3 g:n tri fenyy1imetyy1ikloridia kanssa 1 tunnin ajan typpiatmosfäärissä.

' Liuotin tislataan pois ja jäännös puhdistetaan 350 g:lla silikageeliä käyttäen mety1eenikloridi-asetoni-gradienttia (0-15 % asetonia).

Saanto: 1,3 g 1 7o<-aseto ks i- 9o<, 2 1 -di kloori - 1 1/3- hydroks i - 1 , 4- preg nadi een i - 3,20-dion i a . Sp. 222°C (hajoten) + 1 24° ( py ri d i i ni ) .

U\/: 8 239= 1^200 (metanoli).

Esimerkki 29 2 g :aa, raakaa esimerkin 1a mukaan 9«.- k 1 oori - pred ni so Ion i s t a ja ortopropionihappotrietyy liesteristä valmistettua 1 7o<, 2 1-( 1-etoksi-propylideenidioksij-9 o(— kl oori -11 ^-hydroks i-1,4-pregnadi eeni-3,20-dionia sekoitetaan 50 ml:ssa dimetyyliformamidia 5 ml:n trimetyyli-silyylikloridia kanssa 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Jäävedella saostamisen ja tavanomaisen edelleenkäsittelyn jälkeen eristetään 1,4 g 9oi, 21 - di kloori - 1 hydroksi- 1 7<*-propi onyy li oks i - 1,4-pregna-dieeni-3,20-dionia, joka puhdistetaan asetoni/heksaanista uudelleen- kiteyttämällä. Sp. 232°C: ioij^ = +78° (kloroformi). UV: 6^39- 132Π0 (metanoli).

Claims

16 58645 Patenttivaatimus : Tapa valmistaa terapeuttisesti käytettäviä 9-klooripredni-solonin johdannai sia, joiden yleinen kaava on CH2X c=o - -□R1 (I) Cl jossa R ^ on alkanoyyliryhmä, jossa on 1-Θ hiiliatomia tai bentsoyyli-ryhmä ja X on klooriatomi, hydroks iryhmrä tai a 1 kanoyy lioksi ryhmä , jossa on 1-8 hiiliatomia, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla a) liitetään H0C1 yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen kaksoissidokseen, ch2x C = 0 -dri r^TT—^ jossa X ja merkitsevät samaa kuin edellä, tai i7 58645 b) yleisen kaavan I mukaisten 9 - k 1ooripredniso Ioni-johdan-naisten valmistamiseksi, joissa X merkitsee hydroks i ryhmä." tai klooriatomia, lohkaistaan ortoesteri, jolla on yleinen kaava IV CH Ck I ^ pr^ C = 0 T \ m ----o' r3 (IV) 0 jossa R^ on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-7 hiiliatomia tai fenyyliryhmä ja R2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, hydrolyyttisesti tai trimetyylisilyylihalogenidilla tai trifenyy1imetyylihalogenidilla, tai c) yleisen kaavan I mukaisten 9-klooripredniso Ioni-johdan-naisten valmistamiseksi, joissa X merkitsee klooriatomia tai alkanoyylioksiryhmää, 9-kloorijohdannainen, jolla on yleinen kaava Ia, C H2OH 00 H0 ~ ~0R1 (Ia) C1 jossa R,j merkitsee samaa kuin edellä, kloorataan tai esteröidään 21-asemassa. ie 58645 Patent krav: Sätt att framställa terapeutiskt användbara derivat av 9-klorprednisolon med den allmänna formeln ch2x C = 0 -°R1 | (i) Cl väri är en alkanoylgrupp med 1-8 kolatomer eller en bensoylgrupp och X är en kloratom, en hydroxigrupp eller en alkanoyloxigrupp med 1-8 kolatomer, kännetecknat därav, att man pä i ooh för sig känt sätt . 9 11 a) ansluta H0C1 till A ' -dubbelbindningen av en förening med den allmänna formeln II CH?X do -DR' (II) väri X och har ovannämnda betydelse, eller b) för f ramstä Uni ng av 9-klorprednisolon-derivat med den allmänna formeln I, väri X betyder en hydroxigrupp eller en kloratom, hydrolytiskt eller med trimetylsilylhalogenid eller trifenylmety1-halogenid spjälker en ortoester med den allmänna formeln IV