FI58645C - Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 9-klorprednisolonderivat - Google Patents
Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 9-klorprednisolonderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI58645C FI58645C FI772922A FI772922A FI58645C FI 58645 C FI58645 C FI 58645C FI 772922 A FI772922 A FI 772922A FI 772922 A FI772922 A FI 772922A FI 58645 C FI58645 C FI 58645C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- dione
- pregnadiene
- chloro
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- -1 trimethylsilyl halide Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950006229 chloroprednisone Drugs 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002092 orthoester group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 3
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical class C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 3
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- MFDDUBIINSRNIA-DISAJGSHSA-N (8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-(2-hydroxyethyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound OC1C=C2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H](CCO)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(C=C1)C)C MFDDUBIINSRNIA-DISAJGSHSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- YGPXPWOMBDERNX-UHFFFAOYSA-N C[Y] Chemical compound C[Y] YGPXPWOMBDERNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGPFJHCZWHEMBW-CRLUITEBSA-N [2-[(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-1-hydroxy-2-oxoethyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound OC(C([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(C=C[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)=O)OC(C(C)(C)C)=O GGPFJHCZWHEMBW-CRLUITEBSA-N 0.000 description 1
- SIKHQNIGPLUJDX-ZEQQQVMLSA-N [2-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 SIKHQNIGPLUJDX-ZEQQQVMLSA-N 0.000 description 1
- LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N [Li].C[Cu]C Chemical compound [Li].C[Cu]C LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N heptanoyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCC DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 1
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072690 valium Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ΓβΊ ««KUULUTUSJULKAISU γ β / i ρ '11* UTLÄGGNINGSSKRIFT ί> Ö Ο 4 5 •JäAjS C ^ Pa ton Iti myönnetty 10 03 1031 ^^ (51) Kv^liwXI^ C ^" J ?/00 SUOMI—«FINLAND (21) P«*nttlhik*mu* — Pat«nun*öknln| TT2922 (22) HtkamtopAJvi—An*eknlnpd»g 0U.10.T7 (I*^^ (23) AlkupiM—Glltif h«t*dif 0U.10.77 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offantllf 05 . OU . 78
Pmtentti- ja rekisterihallitus (44) NttiUvUcsIpanon Ja kuuLJulkalsun pvm.— n 0
Patent· och registerstyralsen AnaBkan utlagd och utl.skrlftan publkarad 28.ll. 80 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird priorltet 0U. 10.78 21.09·77 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 26U5105.8 p 27U2982.9 (71) Schering Aktiengesellschaft, Berlin/Bergkamen, DE; Miillerstrasse 170-178, D-l Berlin 65, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Klaus Annen, Berlin, Henry Laurent, Berlin, Helmut Hoftoeister, Berlin,
Rudolf Wiechert, Berlin, Hans Wendt, Berlin, Joachim-Friedrich Kapp,
Berlin, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Tapa valmistaa terapeuttisesti käytettäviä 9-klooriprednisoloni-johdannaisia - Sätt att framställa terapeutiskt användbara 9~klor-prednisolonderivat
Keksintä koskee tapaa valmistaa uusia terapeuttisesti käytettäviä 9-klooriprednisolonin johdannaisia.
9-klooripredn iso Ioni ( = 9 Of- kloori -i 1/3,17ö(, 21-trihydroksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dioni) on jo kauan ollut tunnettu. (J.-Aeer. Chem.
Soc., 77, 1955, 4161). Tämä kortikoidi ei sovellu vaikuttavana aineena Farmaseuttisiin valmisteisiin, joita käytetään tulehduksellisten sairauksien paikalliseen hoitoon, koska sillä on erittäin voimakkaita systeemisiä vaikutuksia.
Nyt todettiin, että tähän mennessä tuntemattomat 9-kloori-prednisolonin johdannaiset ovat systeemisesti melkein vaikutuksettomia, mutta paikallisessa käytössä niillä on yllättävää kyllä hyvä antiini lammatorinen vaikutus, joka on useimmiten parempi kuin tehokkaimpien kaupan olevien kortikoidien vastaava vaikutus.
Uudet 9-klooriprednisolonin johdannaiset ovat tunnetut yleisestä kaavasta I, 58645 2
CH0X
I 2 C = 0 H° —0R1 _‘ (I) jossa R,, on alkanoyyliryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia tai bentsoyyliryhmä ja X on klooriatomi, hydroksiryhmä tai alkanoyylioksiryhmä,, jossa on 1-8 hiiliatomia.
1-8 hiiliatomia sisältävällä alkanoyyliryhmällä ja 1-8 hiili-atomia sisältävällä aikanoyylioksiryhmallä X tarkoitetaan sellaisia ryhmiä, jotka johtuvat suoraketjuisesta tai haarautuneesta rasvahaposta, kuten esim. muurahaishaposta, etikkahaposta, propionihaposta, voi-haposta, isovoihaposta, valeriaanahaposta, isovaleriaanahaposta, tri-metyylietikkahaposta, kapronihaposta, tert. butyy1ietikkahaposta tai kapryylihaposta.
Erittäin edullisena pidettyjä alkanoyyliryhmiä ja alkanoyyli-oksiryhmiä X ovat sellaiset, jotka johtuvat 2-6 hiiliatomia sisältävästä alkanikarboksyylihaposta.
Erittäin edullisena pidettyjä alkanoyyliryhmiä ja alkanoyyli-oksiryhmiä X ovat sellaiset, jotka johtuvat 2-6 hiiliatomia sisältävästä alkanikarboksyylihaposta.
Nämä yhdisteet eivät ole ainoastaan farmakologisesti vaikuttavina aineina merkityksellisiä. Niitä voidaan käyttää sen lisäksi myös välituotteina yleisen kaavan I mukaisten 9-klooriprednisolonijohdan -naisten valmistuksessa, joissa X merkitsee klooriatomia tai alka-noyylioksiryhmää.
Yleisen kaavan I mukaisia 9-klooripredniso 1 oni-johdannais ia, joissa X merkitsee alkanoyylioksiryhmää ovat edullisesti sellaiset, joissa tähteet ja X sisältävät yhdessä 3-14 hiiliatomia.
Uusia 9-klooripredmisoloni-johdannais ia voidaan valmistaa menetelmien mukaisesti, jotka ovat tunnettuja siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla 9 11 a) liitetään H0C1 yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen Δ' kaksoissidokseen, 3 58645 ch2x
C = G
^U-- 0R1 Γ I un jossa X ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) yleisen kaavan I mukaisten 9-klooriprednisolonijohdannainten valmistamiseksi, joissa X merkitsee hydroksiryhmää tai kloori at omi a, lohkaistaan ortoesteri, jolla on yleinen kaava IV, CH20v 0Ro c=o X\c/ -------o/ Nrs έι [IV) 5 864 5 jossa R3 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-7 hiiliatomia tai fenyyliryhmä ja R3 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, hydrolyyttisesti tai trimetyylisilyylihalogenidilla tai trifenyyli-metyylihalogenidilla, tai c) yleisen kaavan I mukaisten 9-klooriprednisoloni-johdannaisten valmistamiseksi, joissa X merkitsee klooriatomia tai alkanoyylioksiryhmää, 9-kloorijohdannainen, jolla on yleinen kaava Ia,
CH-OH
c=o L....._0R-.
Jl 1_1 (Ia), jossa merkitsee samaa kuin edellä, kloorataan tai esteröidään 21-asemassa.
Menetelmävaihtoehtojen, a ja c mukaisesti tapahtuva keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa olosuhteissa, joita on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3,678,034, 3,718,671 ja 3,828,083. Menetelmävaihtoehdon b mukaan tapahtuva keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa US-patenttijulkaisussa 3,152,154 ja saksalaisissa hakemusjulkaisuissa 26 13 875 ja 24 36 747 kuvatuissa olosuhteissa.
Lähtöyhdisteitä keksinnön mukaiselle menetelmälle voidaan tunnetusti valmistaa yksinkertaisella tavalla ja saantojen ollessa suuria prednisolonista, joka taas puolestaan voidaan syntetisoida suhteellisen yksinkertaisesti diosgeniinistä. Tällä on seurauksena, että keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa diosgeniinistä suhteellisen pienin kustannuksin kokonaissaannon ollessa noin 15 %. Sitävastoin ovat tunnettujen hyvin tehokkaiden kortikoidien synteesit diosgeniinistä huomattavasti enemmän kustannuksia vaativia ja saavutetut kokonaissaannot ovat merkittävästi vähäisempiä (noin 0,5 - 5 %).
5 58645 Tällä on merkitystä, kun otetaan huomioon kasvavat vaikeudet hankkia riittävässä määrin sopivia lähtöaineita kortikoidi-synteeseille ja samoin ottaen huomioon korkeat vaikutusainekustan-nukset, jotka rasittavat kortikoidipitoisten lääkeaineiden valmistusta .
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on, kuten jo mainittiin, paikallisessa käytössä hyvä anti-inflammatorinen tulehdusta estävä vaikutus, mutta systeemisessä käytössä ne vaikuttavat ainoastaan hyvin heikosti. Yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet saatiin selville seuraavan testin avulla: A) Tulehdusta estävä vaikutus paikallisessa käytössä rotan korvassa:
Testattava aine liuotetaan ärsyke-aineeseen, joka koostuu 4 osasta pyridiiniä, 1 osasta tislattua vettä, 5 osasta eetteriä ja 10 osasta 4 %:sta eetteripitoista krotoniöljyliuosta. Testiliuok-sella kastellaan huopasuikaleet, jotka oli kiinnitetty kohdelasi-pinsenttien sisäpuolelle ja näitä puristetaan kevyesti painaen 15 sekunnin ajan 100 - 160 g painavan urosrotan oikeaan korvaan. Vasenta korvaa ei käsitellä ja se toimii vertailukohteena. 3 tunnin kuluttua testiaineen korvaan asettamisesta tapetaan eläimet ja niiden korvista leikataan 9 mm suuruiset palat. Oikeasta korvasta otetun palan ja vasemmasta korvasta otetun vastaavan palan painoerotus on mittana muodostuneesta ödeemasta (turvotuksesta).
Määritetään se annos testiainetta, jonka kohdalla havaitaan 3 tunnin kuluttua 50 %:nen ödeeman muodostumisen estyminen.
B) Tulehdusta estävä vaikutus subkutaanisessa (ihonalaisessa) käytössä rotan käpälässä: 13Q - 150 g painaviin SPF-rottiin ruiskutettiin tulehduspe-säkkeen aikaansaamiseksi 0,1 ml 0,5 lista Mycobacterium butyrieum-suspensiota (saatavana amerikkalaisesta firmasta Difko) oikeaan taka-käpälään. Ennen ruiskeen antamista mitataan rottien käpälän laajuus. 24 tunnin kuluttua ruiskeen antamisesta mitataan käpälän laajuus uudelleen ödeeman laajuuden määrittämiseksi. Lopuksi rottiin ruiskutetaan subkutaanisesti eri suuruisia määriä testiainetta - liuotettuna seokseen, jossa on 29 % bentsyylibentsoaattia ja 71 % risiiniöljyä. Edelleen 24 tunnin kuluttua mitataan käpälän laajuus uudelleen.
Kontrollieläimiä käsitellään vastaavalla tavalla, sillä 6 58645 erotuksella, että niihin ruiskutetaan bentsyylibentsoaatti-risiini-öljy-seosta ilman testiainetta.
Saatujen käpälän laajuuksien perusteella määritetään tavanomaisella tavalla se määrä testiainetta, joka tarvitaan, jotta saavutettaisiin 50 %:nen käpäläödeeman parantuminen.
C) Tymolyyttinen vaikutus oraalisen annon jälkeen: 70 - 110 g painavilta SPF-rotilta poistetaan eetterinarkoo-sissa lisämunuainen. 6 eläintä muodostavat kulloinkin testiryhmän, ja testiryhmän eläimet saavat kulloinkin 3 päivän ajan määrätyn määrän testiainetta suun kautta annettuna.
Neljäntenä päivänä eläimet tapetaan ja määritetään niiden kateenkorvan paino. Kontrollieläimiä käsitellään vastaavalla tavalla, mutta ne saavat bentsyylibentsoaatti-risiiniöljy-seosta ilman testiainetta. Saatujen kateenkorva-painojen perusteella määritetään tavanomaisella tavalla se määrä testiainetta, jonka kohdalla havaitaan 50 %:nen tymolyysi (kateenkorvan tuhoutuminen).
Vertausaineina käytettiin näissä testeissä rakenteeltaan vastaavaa 9-klooriprednisolonia ja sen 21-asetaattia sekä beklome-tasoni-17,21-dipropionaattia ( = 9^-kloori-ll/3 -hydroksi-16,Α-metyy-li-17^,2l-dipropionyylioksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia).
Näissä testeissä saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: T 58645
•H
ι +·* ι η ι tn
•rl O 3 HI
tn ^ Q Ή ^tu'S'-'j-tDOLOCo oo σι
Hdj-ptn » « "" " " ·
Q-t-i-MOOC^OTJ-d· CD
Is s!
H ^ > -P
/-N
0
•H
4-* en 1 a> tn -m g i > g OOO LO O O to p φ o O oo co oo cm ro oo CM to hO 4? TD o cd A A ΛΑ ^r X < :8 Ί 3
O
lO
θ ί en a) to £ cd n to lo cm en o X J-tOJ-HzJ· OLOIO O r-ΓΜ IS «\ fl A A Λ Λ IS *s Λ % i—I i—I rHO O O i—li—I CD /'·*-
H
S
® *&£ Q ft '-H δ I
5 g £ I S -g - i · -hJ P* J2 S f P* -h o ι i; r- ft τρ ^ r- q •di!' H >5 ft
(0 ® « | " *H ci ^N. CM X -Hi—I
C!I H1- H ft O ftN I O i C >, I £ CM ... I >> δ ft -H ·ΓΗ -HO >
Φ -rl S *H ft I tn i—) i—I -H U
& n tn °? «Ξ tn C «Jy. ·Η X ‘H >>td m ft a -¾ t" -¾ q qf u p s > > i ft I O f~H Q ·Η Γ**“ Q i O CI C CD (Ό ^ in 5 \ I I ,f* 5 A rH O Ό · H O CD (\l > ' '
m-g tftlSS f, g -i 3 £? 3 f m- -itS
•ho äj M i -& 3 Ύ iS = .L
cn Tj^-Pl TD O Ovi OI X. "CL I e i (M
λ; . isjyωο i e- u e i i-rco k Sf cd -n m 0^ 0U *N H H O O ·Η·Η H I Sf NO) tn to
H t» D | « CM I >>·Η tn G I ·Η ΓΜ r- .H X
Ό ft < oo " -rl Ä O >! O Ή C I Ό om
>> · » ’ \i rf\ tn il o -H U P i -h -h id G
A ω rc\ ° cd ή X X Λ o ·η ·ΰ δα) -ne tn e td c/d rJ . X'-' rH e r—r o χ cm ft ι o-h en a x m >, =) C ° ft I 0) i—I S ft-"*>,oftTjX‘Hpm JZ ^
P ' ft ·Η -H P I TD ·Η ft 00 >,CNI M ifl O TD C C I
I < | C tn-rt Ή >> C II O " >1/ C, ti TD CL «> -h Q) ft * ·Η O X TD G ro ΉΉ MO Ύ® ΌΟ >, l C CM^p-HQlOQ •g-Hf-iC+JIcHäj^CMjr'^ r- o
•d M*·"-' Q "Ö _S &. O 'bTJQSCTHI&jC^-HL I -H
< ö OI Ό 00 rH II OQ)a)C-HftlCOTDr- t-i TD
t"- -H ft o >> P X Ή i—I o ft *H rQ, P mi «~ι ι i Ui
ft G Xl CM r ί J/C CM CM X H P '-•H OO
"ΟΧ." I ft s o ji* " vL> ra ? *H O " ^ e (Μ ·Η DJ C\J
<$ ·Η 5 oo <c\ ι tn ft *ξ\ oo 'O ·Η Η ι ω en ft * \TD Ο I \ί I Ό \| Ο) 50 Η It HI -πω <Lx ·=Τ q-o H I I ·γΗ γ—Γ " ·γ4 I ι—I ·Η I ρ 1C >>·^ U ·γ4 ·<- o tn ι ι HO -HC ΗΗ tn ο ιΗ C rl ίι ·Η 50 >,C0 O TD <- ·η <- ςη·Μ ι cm ma) il Ä cm ip tnfttnp οω ι <-h i e •h - i2a> ·η·η o " ·Η 5) ,χι X u tnq <-< e ·η>,(μ -h en μ CO o-rl ucn 4-J00 O J· Oft+J-H X&O U>,Ln UQ) O I ' 4-> Ό DX P I QO " Η I CH-HO OCv- oc o ·η pra oo (λ·η ora p<~i pr- ps^tdu oo o m rH e mCrH-H rarirHcmi ω"Λ?Η ι a --e -h o r-ι m
xp raBbXrH^L/p xB3) ra-h ra-H^j/s^iXQ xC
-¾ J Λ t Hr £ XS ^ S Λ-h -k £ 3 Λ P- tn td m a oi C rH td tn ft cm o cm en H ft en v- ui o -· n cf
M
• M M M
U MHH> MHMX i-H
C 1—IMI—l>D>>t> 1 'X X
8 58645
Vastaavanlaisiin tuloksiin päästään, kun määritetään keksinnön mukaisesti valmistettujen 9-klooriprednisoloni-johdannaisten -Farmakologinen vaikutus tunnetun vasokonstriktio-(verisuonten supistus-] testin tai tunnetun natriumka1iumretentiotestin avulla.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
I] Synteesit
Esimerkki 1 a] 5,0 g: aan 9qf-kloori -11/3,17/3,21 - tri hydroks i -1,4 - preg na -dieeni-3,20-dionia lisätään 500 ml bentseeniä, 40 ml dimetyy1 iform-amidia ja 500 mg absoluuttista pyridiinitosylaattia. Seosta kuumennetaan, tislataan 130°C:een haudelämpötilassa 50 ml liuotinta pois, lisätään 50 ml ortobentsoehappotrietyyliesteriä ja 2 1/2 tunnin sisällä tislataan tähteeksi jäänyt bentseeni pois. Jäännökseen lisätään 2,4 ml pyridiiniä, tiivistetään vakuumissa ja saadaan 17of,21-(l-etok-si-bentsylideenidioksi]-9o(-kloori-ll^-hydroksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dioni öljymäisenä raakatuotteena.
b) Saatuun raakatuotteeseen lisätään 150 ml metabolia, 54 ml 0,1 n vesipitoista etikkahappoa ja 6 ml 0,1 n vesipitoista natrium-asetaattiliuosta ja kuumennetaan 90 min. ajan paluujäähdyttäen. Reaktioseos tiivistetään vakuumissa, lisätään jäännökseen vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, tiivistetään vakuumissa, jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelipylvään lävitse ,kiteytetään uudelleen asetoni-heksaa-nista ja saadaan 3,7 g 17o£-bentsoyylioksi-9o6kloori-ll/3,21-dihydrok-si-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 216°C (hajoten).
Esimerkki 2 0,5 g 17ö£-bentsoyylioksi-9o4-kloori-ll/3 , 21-dihydroksi-l ,4-pregnadieeni-3,20-dionia sekoitetaan 10 ml:n muurahaishappoa kanssa 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos kaadetaan jääveteen, uutetaan dikloorimetäänillä, orgaaninen faasi pestään, se kuivataan natriumsulfaatilla ja tiivistetään vakuumissa ja saadaan 400 mg 17c^-bentsoyylioksi-9o4kloori-21-formyylioksi-l ψ-hydroksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia lasimaiseksi jähmettyneenä massana. Γ^-J-q ~ +58° (kloroformi).
g 58645
Esimerkki 3 1.5 g:aan 17<^cbentsoyylioksi-9e4kloori-ll/5,21-dihydroksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 17 ml pyridiiniä ja 8,0 ml asetanhydridiä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan 0°C:ssa. Sitten reak-tioseos kaadetaan jääveteen, erottunut tuote suodatetaan, se liuotetaan dikloorimetaaniin, orgaaninen faasi pestään, se kuivataan natriumsulfaatilla ja tiivistetään vakuumissa. Jäännös kroma-tografoidaan käyttäen metyleenikloridi-asetonigradienttia sili-kageelipylvään lävitse,kiteytetään uudelleen asetoni-heksaanista ja saadaan 1,2 g 21-asetoksi-17o£-bentsoyylioksi-9b£-kloori-ll/J-hydroksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 221°C (hajoten).
Esimerkki 4 1.5 g:aan 17s>^-bentsoyylioksi-9o6-kloori-ll/£ ,21-dihydroksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 17 ml pyridiiniä ja 8,0 ml propionihappoanhydridiä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan 0°C:ssa. Reak-tioseosta käsitellään edelleen kuten esimerkissä 3 kuvattiin ja saadaan 960 mg 17cArbentsoyylioksi-9o£-kloori-ll/^-hydroksi-21-propio-nyylioksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 226°C (hajoten ). ' ·
Esimerkki 5 2.3 g:aan 17c^bentsoyylioksi-9o^-kloori-lly^,21-dihydroksi- 1,k-pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 50 ml pyridiiniä ja 25 ml voi-happoanhydridiä ja sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 3 kuvattiin ja saadaan 2,0 g 17ö^-bentsoyylioksi-21-butyryylioksi-9<^-kloori-l^/3-hydroksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 226°C. (hajoten ) .
Esimerkki 6 2.3 g:aan 17o<-bentsoyylioksi-9Ci(-kloori-ll/i3,21-dihydroksi-l,l-pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 50 ml pyridiiniä ja 25 mi valeri-aanahappoanhydridiä ja sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 3 kuvattiin ja saadaan 1,63 g 17o4-bentsoyylioksi-9c^-kloori-iy3-hydrok-si-21-valeryylioksi-l,k-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp.
on 208°C.
Esimerkki 7 2.3 g:aan 17o(-bentsoyylioksi-9o(rkloori-ll/2> ,21-di’nydroksi-1 ,*4-pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 50 ml pyridiiniä ja 25 ml trimetyyliasetanhydridiä ja sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta, käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 3 kuvattiin ja saadaan 1,72 g 17^-bentsoyylioksi-9o4kloori-ll/3- 10 58645 hydroksi-21-trimetyyliasetoksi-l,4~pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 236°C.
Esimerkki 8 2.3 g:aan 17o^-bentsoyylioksi-9o^-kloori-ll/2> ,21-dihydroksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 50 ml pyridiiniä ja 25 ml isovoihappoanhydridiä ja sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämpö-tilassa. Reaktioseosta käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 3 kuvattiin ja saadaan 2,1 g 17<^-bentsoyylioksi-9o4-kloori-ll/£-hydrok-si-21-isobutyryylioksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia lasimaisena massana. = +6 8° (kloroformi) .
Esimerkki 9 2.3 g:aan 17-0^-bentsoyylioksi-9o(rkloori-ll//^,21-dihydroksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia lisätään. 50 ml pyridiiniä ja 20 ml isovaleriaanahappokloridia ja sekoitetaan 2 tunnin ajan 0°C:ssa.
Reaktioseosta käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 3 kuvattiin ja saadaan 2,1 g 1 7 -bentsoyy li oksi-9 c* - kloori - 11/S-hydroksi -21-isovaleryylioksi- 1,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 197 C.
Esimerkki 10 2.3 g:aan 1 7o<-bentsoyy 1 ioksi-9o<- kloori - 11/3, 21-dihydroksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 50 ml pyridiiniä ja 30 ml enanthappoanhydridiä ja sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämpö-tilassa.
Reaktioseos kaadetaan jääveteen, kuumennetaan ja paistetaan ylimäärä enanthappoa vesihöyrytislaukse1la. Sitten uutetaan dikloori-metaanilla, orgaanista faasia käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 3 kuvattiin, ja saadaan 2,03 g 17<k-bentsoyylioksi-9o(-kloori-21- heptanoyylioksi-11y%-hydroksi-1,4— pregnadieeni-3,20-dionia öljy- 25 o mäisenä tuotteena, = +64 (klorof ormi ) .
Esimerkki 11 a) 7,5 g:n 9<k- k laari - 11 /t>, 1 7<k, 21 - tri hy droks i - 1,4-p reg nad i een i - 3,20-dionia annetaan reagoida esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa ortoetikkahappotrietyyliesterin kanssa ja käsitellään edelleen.
Nätin saadaan 17ck,21-(1-etoksi-etylideenidioksi) -9«<-kloori - 11/J-hydroksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia ö1jymäisenä raakatuotteena.
b) Näin saadun raakatuotteen annetaan reagoida esimerkissä 1b kuvatuissa olosuhteissa, käsitellään edelleen ja saadaan 5,2 g 17«*- ri s e toksi-9cC-kloori-1 1/3,21-dihydroksi-1,4-pregnadieeni-3,20-di onia, jonka sp. on 205°C (hajoten).
Esimerkki 12 1,0 g:aan 1 7<k-asetoksi-9<k- kloori - 11 /3, 21 - hydroks i- 1,4-pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 20 ml pyridiiniä ja 5 ml asetanhyd- u 58645 ridiä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten kaadetaan reaktioseos jääveteen, imusuodatetaan erottunut tuote, liuotetaan se dikloorimetaaniin, pestään orgaaninen faasi ja tiivistetään se vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen asetoni-hek-saanista ja saadaan 860 mg 1¾^,2l-diasetoksi-9<j^-kloori-ll/? -hydrok-si-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 222°C (hajoten).
Esimerkki 13
Esimerkin 4 olosuhteissa annetaan 1,0 g:n 17o/-asetoksi-9<ö4rkloori-lly^ ,21-dihydroksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia reagoida propionihappoanhydridin, kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 940 mg 17<a^-asetoksi-9o£kloori-ll/3-hydroksi-21-propionyylioksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 219°C (hajoten).
Esimerkki 14
Esimerkin 6 olosuhteissa annetaan 1,0 g:n 17<^-asetoksi-9o^-kloori-lly# ,21-dihydroksi-l,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia reagoida valeriaanahappoanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 660 mg 17o^-asetoksi-9o4“kloori-ll/3-hydroksi-21-valeryylioksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 220°C (hajoten).
Esimerkki 15 a) Esimerkin la olosuhteissa annetaan 7 g:n 9o^-kloori-l 17^21-trihydroksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia reagoida ortopro-pionihappotrietyyliesterin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 17©^, 21- (1-etoksi-propylideenidioksi )-9o^-kloori-lly$ -hydroksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia raakatuotteena.
b) Saadun raakatuotteen annetaan reagoida esimerkin Ib. olosuhteissa käsitellään edelleen ja saadaan 2,9 g 9^kloori-11/2 , 21-dihydroksi-17fc£-propionyylioksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 181°C, (hajoten).
Esimerkki 16
Esimerkissä 2 kuvatuissa olosuhteissa annetaan 1,2 g:n So^rkloori-ll^S , 21-dihydroksi-17o(-propionyylioksi-l ,4-pregnadieeni- 3,20-dionia reagoida muurahaishapon kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 400 mg öljymäistä 9«>4-kloori-21-formyylioksi-ll^-hydrok-si-17a^-propionyylioksi-l ,4-pregnadieeni-3,20-dionia.
[o+67° (kloroformi).
12 58645
Esimerkki 17 700 mg:n 9^-kloori-ll/*>,21-dihydroksi-17^-propionyylioksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia annetaan reagoida kuten esimerkissä 3 kuvattiin asetanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 320 mg 21-asetoksi-9^rkloori-ll/3>-hydroksi-17o4-propionyylioksi-l,h pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 210°C (hajoten).
Esimerkki 18 700 mg:n 90^-kloori-ll^ ,21-dihydroksi-17«^,-propionyylioksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkissä 4 kuvatuissa olosuhteissa propionihappoanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 420 mg 9*£kloori-ll/9-hydroksi-l^^l-dipropio-nyy lioksi-1,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia, jonka sp. on 215°C (hajoten).
Esimerkki 1Ώ 650 mg:n 9o^kloori-11/(9 ,21-dihydroksi-17^-propionyylioksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkissä 5 kuvatuissa olosuhteissa voihappoanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 360 mg 21-butyryylioksi-9c4:kloori-ll/3-hydroksi-17o£-pro-pionyylioksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 208°C (hajoten).
Esimerkki 20
Esimerkin 6. olosuhteissa annetaan 700 mg:n 9'b^-kloori-ll/5,21-dihydroksi-17c^-propionyylioksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionin reagoida valeriaanahappoanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 520 mg 9^-kloori-l]/# -hydroksi-17o4’propionyylioksi-21-vale-ryylioksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 210°C (hajoten).
Esimerkki 21 3,0 gtaan 9^-kloori-l]/2> ,21-dihydroksi-17o/rpropionyylioksi- 1.4- pregnadieeni-3,20-dionia lisätään 30 ml pyridiiniä ja 15 ml kapronihappoanhydridiä ja sekoitetaan 90 min. ajan huoneenlämpötilassa.
Reaktioseosta käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 3 kuvattiin, ja saadaan 2,6 g 9\^-kloori-21-heksanoyylioksi-ll/3-hydroksi-17c^-propionyylioksi-l ,4-pregnadieeni-3,2 0-dionia.
13 58645
Esimerkki 22 a) Esimerkin 19 olosuhteissa annetaan 25 g: n 11/3,170(-21 - trill yd ro ksi-l,4-pr eg nadie en i-3,20-dionia reagoida voihappoanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 23,1 g 21-butyryylioksi-11/3, 17o(-dihydraksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia.
b) Suspensioon, jossa on 24 g kupari (I)-kloridia 4Θ0 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania tiputetaan argonatmosfäärissä 0°C:ssa 100 ml 5 %:sta eetteripitoista metyy1i1 itiumi- 1iuosta. Sitten seos jäähdytetään -30°C:een ja lisätään siihen liuos, jossa on 22,3 g 21-bu tyryy 1 ioks i-ll/i,17o(-dihydroksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia. Seosta sekoitetaan 4 tunnin ajan, kunnes primäärisesti muodostunut 11/9-hydroks i - 17ci', 21 - (1 - hydro ks i - bu ty 1 ideen id i oks i ) - 1,4 - pregnad i een i - 3,2 0 -dioni on erottunut. Lisätään reaktioseokseen vesipitoista ammonium-kloridi-1iuosta, uutetaan metyleenikloridi1la, orgaaninen faasi pestään, tiivistetään vakuumissa ja saadaan 20,3 g 17Cf-butyryylioksi-11/3, 21-dihydroksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia ra a ka tuotteena.
c) Esimerkin 3 olosuhteissa annetaan 20 g:n saatua raakatuotet-ta reagoida asetanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 14,2 g 2 1-asetoks i - 170(-bu tyryy 1 ioks i-11/3- hydroksi-l,4-pregnadieeni- 3,20-d ion ia.
d) 5,4 ml metaanisulfonihappokloridia tiputetaan huoneenlämpö -tilassa liuokseen, jossa on 10 g 2 1-asetoksi- 17£\-bu tyryy 1 ioks i -11/3-hydroksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia 50 ml:ssa dimetyy1 iformamidia ja 11 ml:ssa pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan 85°C:ssa, sitten se kaadetaan jäähtymisen jälkeen jääveteen, käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 3 kuvattiin ja saadaan 6,5 g 21-asetoks i- 170f- bu tyryy 1 io ks i -1,4,9-(ll)-pregnatrieeni-3,20-dionia raaka-tuotteena.
e) 6 g näin saatua raakatuotetta suspensoidaan 80 ml:aan diok-saania ja lisätään 5,6 g N-kloorisukkin im idiä. Sitten tiputetaan 10 min. sisällä 20°C:ssa 42 ml 10 %:sta vesipitoista perkloorihappo-liuosta seokseen, sekoitetaan 3 tunnin ajan 20°C:ssa ja kaadetaan seos liuokseen, jossa on 2,5 g natriumvetysulfiittia 400 ml:ssa vettä. Erottunut tuote imu suodatetaan, kuten esimerkissä 3 kuvattiin, käsitellään edelleen ja saadaan 3,1 g 21-aseto ks i - 17of-bu tyryy 1 io ks i - 9c<-kl oo-ri -11/3- hydroksi -1,4-pregnad ieen i -3,20-d ionia. Sulamispiste 215°C.
Es imerkki 23 ai 9,5 g: n 17o(-bu tyryy 1 ioks i-11/3, 21-di hydroksi-1,4 -pregnad iee-ni-3,20-dioni-raakatuotetta, valmistettu esimerkin 22 mukaisesti annetaan reagoida esimerkin 7 olosuhteissa trimetyyliasetanhydridin kanssa, 1,1 58645 käsitellään edelleen ja saadaan 6,3 g 17<*-butyryylioksi-11/5-hydroksi -21-trimetyyliasetoksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia.
b) 5,0 g:n 17o<- buty ryy 1 i o ks i - 11 hy d ro ks i - 21 -1 ri me t y y lias etoksi- 14-□regnadieeni-3,20-di onia annetaan reagoida esimerkin 23d olosuhteissa metaanisuIfonihappokloridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 3,4 g 1 7*-buty ryy 1 ioksi - 21 -1 rimetyy 1 i ase t oksi -1,4,9(11)-pregnatrieeni-3,20-dionia raakatuotteena.
c) 3,0 g:n edellä saatua raakatuotetta annetaan reagoida esimerkin 23 olosuhteissa, käsitellään edelleen ja saadaan 1,1 g 1 7<*-buty ryy lioks i - 9«*- kloori-11/&-hydroksi-21-trimetyyliasetoksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dion ia. Sulamispiste 259°C.
Esimerkki 24 a) Esimerkin 22b olosuhteissa annetaan 20 g:n 11/®, 1 7(*.-dihydrok-si-21 -valeryylioksi- 1,4-pregnadieeni-3,20-dionia reagoida litium-dimetyy1ikuparaatin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 18,6 g 11/3, 21-dihyd ro ksi-17eC-vale ry ylioksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia raakatuotteena.
b) 18 g:n edellä saatua raakatuotetta annetaan reagoida esimerkin 3 olosuhteissa propionihappoanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 10,8 g 11/8-hy droksi - 21-propi onyy li oksi - 1 7e<-valeryylioksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia.
c) 9 g:n 11/3-hydroks i-21-p ropi onyy li oks i - 1 7<K-va leryy 1 i o ks i - 1,4-Dregnadieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 22d olosuhteissa metaanisulfonihappokloridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 4,9 g 21-propionyy 1 ioks i - 1 7cx,-valeryy 1 ioks i - 1,4,9 ( 1 1 ) -pregnatrieeni-3,20-dionia raakatuotteena.
d) 4,0 g:n saatua raakatuotetta annetaan reagoida esimerkin 22e olosuhteissa, käsitellään edelleen ja saadaan 1,4 g 9<X-kloori-11/S-hydroksi-21-propionyylioksi-1 7c<-va leryy lioksi -1,4-pregnadieeni- 3.20- dionia. Sulamispiste 242°C.
Esimerkki 25 a) 17,2 g:n 1 1/ä, 21 - d i hy dro ks i - 1 7<x-va 1 eryy li oks i - 1 , 4-p regna -dieeni-3,20 - dioni-raakatuotteen annetaan reagoida esimerkin 6 olosuhteissa valeriaanahappoanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 9,7 g 1 1 β~ hy droks i - 1 7<*, 21 - d i va leryy 1 i oks i - 1 , 4-pregnad i eeni - 3.20- dionia.
is 5 8 6 4 5 b) 8 g:n 11 /&- hydroks i - 1 7 <X, 21 - di va le ryy 1 io ks i - 1,4-preg nad i ee n i - 3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 22d olosuhteissa metaani - sulfonihappokloridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 4,6 g 17«><,21-divale ry ylioksi-1,4,9(11)-pregnatrieeni-3,20-dionia raaka -tuotteena.
c) 4,5 g:n saatua raakatuotetta annetaan reagoida esimerkin 22e olosuhteissa, käsitellään edelleen ja saadaan 1,8 g 9«.-kloori-11^-hyd ro ksi-17<x,21-divale ry ylioksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia.
Sp. 25 4°C.
Esimerkki 26
Annetaan 1,2 g:n 9o<- kloori - 11/2>, 21 - d i hydroks i - 1 7*-prop i onyy 1 ίο ksi- 1,4-pregnadieeni-3,20-dionia reagoida tionyylikloridin kanssa, käsitellään edelleen ja saadaan 860 mg 9o<, 21 - d i kloori - 1 1/&-hydroksidi*;-prop i o nyy 1 i o ks i - 1, 4-pregnad i eeni - 3 , 20-d io ni a , jonka sp. on 232°C.
Esimerkki 27
Esimerkin 26 olosuhteissa annetaan 8,5 g:n 17«-bentsoyylioksi-9 <X-kloori-11/0-21-dihydroksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia reagoida, käsitellään edelleen ja saadaan 4,1 g 1 7oi-bentsoyy lioksi - 9<*, 21 -di kloori - 1hydroksi- 1,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sp. on 220°C.
Esimerkki 28 5 g:aa, raakaa esimerkin 1a mukaan 9«><-klooriprednisolonista ja ortoeti kkah appotrietyy liesteristä valmistettua 1 7o<, 21-( 1-etoksi-etylideenidioksi) - 9e<-kloori -1 1 /3- hy droksi - 1 , 4 -preg nad i eeni -3,20-dionia sekoitetaan (palautusjäähdyttäen) 30 ml:ssa metyleenikloridia 3 g:n tri fenyy1imetyy1ikloridia kanssa 1 tunnin ajan typpiatmosfäärissä.
' Liuotin tislataan pois ja jäännös puhdistetaan 350 g:lla silikageeliä käyttäen mety1eenikloridi-asetoni-gradienttia (0-15 % asetonia).
Saanto: 1,3 g 1 7o<-aseto ks i- 9o<, 2 1 -di kloori - 1 1/3- hydroks i - 1 , 4- preg nadi een i - 3,20-dion i a . Sp. 222°C (hajoten) + 1 24° ( py ri d i i ni ) .
U\/: 8 239= 1^200 (metanoli).
Esimerkki 29 2 g :aa, raakaa esimerkin 1a mukaan 9«.- k 1 oori - pred ni so Ion i s t a ja ortopropionihappotrietyy liesteristä valmistettua 1 7o<, 2 1-( 1-etoksi-propylideenidioksij-9 o(— kl oori -11 ^-hydroks i-1,4-pregnadi eeni-3,20-dionia sekoitetaan 50 ml:ssa dimetyyliformamidia 5 ml:n trimetyyli-silyylikloridia kanssa 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Jäävedella saostamisen ja tavanomaisen edelleenkäsittelyn jälkeen eristetään 1,4 g 9oi, 21 - di kloori - 1 hydroksi- 1 7<*-propi onyy li oks i - 1,4-pregna-dieeni-3,20-dionia, joka puhdistetaan asetoni/heksaanista uudelleen- kiteyttämällä. Sp. 232°C: ioij^ = +78° (kloroformi). UV: 6^39- 132Π0 (metanoli).
Claims (1)
16 58645 Patenttivaatimus : Tapa valmistaa terapeuttisesti käytettäviä 9-klooripredni-solonin johdannai sia, joiden yleinen kaava on CH2X c=o - -□R1 (I) Cl jossa R ^ on alkanoyyliryhmä, jossa on 1-Θ hiiliatomia tai bentsoyyli-ryhmä ja X on klooriatomi, hydroks iryhmrä tai a 1 kanoyy lioksi ryhmä , jossa on 1-8 hiiliatomia, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla a) liitetään H0C1 yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen kaksoissidokseen, ch2x C = 0 -dri r^TT—^ jossa X ja merkitsevät samaa kuin edellä, tai i7 58645 b) yleisen kaavan I mukaisten 9 - k 1ooripredniso Ioni-johdan-naisten valmistamiseksi, joissa X merkitsee hydroks i ryhmä." tai klooriatomia, lohkaistaan ortoesteri, jolla on yleinen kaava IV CH Ck I ^ pr^ C = 0 T \ m ----o' r3 (IV) 0 jossa R^ on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-7 hiiliatomia tai fenyyliryhmä ja R2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, hydrolyyttisesti tai trimetyylisilyylihalogenidilla tai trifenyy1imetyylihalogenidilla, tai c) yleisen kaavan I mukaisten 9-klooripredniso Ioni-johdan-naisten valmistamiseksi, joissa X merkitsee klooriatomia tai alkanoyylioksiryhmää, 9-kloorijohdannainen, jolla on yleinen kaava Ia, C H2OH 00 H0 ~ ~0R1 (Ia) C1 jossa R,j merkitsee samaa kuin edellä, kloorataan tai esteröidään 21-asemassa. ie 58645 Patent krav: Sätt att framställa terapeutiskt användbara derivat av 9-klorprednisolon med den allmänna formeln ch2x C = 0 -°R1 | (i) Cl väri är en alkanoylgrupp med 1-8 kolatomer eller en bensoylgrupp och X är en kloratom, en hydroxigrupp eller en alkanoyloxigrupp med 1-8 kolatomer, kännetecknat därav, att man pä i ooh för sig känt sätt . 9 11 a) ansluta H0C1 till A ' -dubbelbindningen av en förening med den allmänna formeln II CH?X do -DR' (II) väri X och har ovannämnda betydelse, eller b) för f ramstä Uni ng av 9-klorprednisolon-derivat med den allmänna formeln I, väri X betyder en hydroxigrupp eller en kloratom, hydrolytiskt eller med trimetylsilylhalogenid eller trifenylmety1-halogenid spjälker en ortoester med den allmänna formeln IV
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2645105 | 1976-10-04 | ||
| DE2645105A DE2645105C2 (de) | 1976-10-04 | 1976-10-04 | Derivate des 9-Chlorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat |
| DE2742982 | 1977-09-21 | ||
| DE19772742982 DE2742982C2 (de) | 1977-09-21 | 1977-09-21 | 9-Chlorprednisolon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772922A7 FI772922A7 (fi) | 1978-04-05 |
| FI58645B FI58645B (fi) | 1980-11-28 |
| FI58645C true FI58645C (fi) | 1981-03-10 |
Family
ID=25770978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772922A FI58645C (fi) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 9-klorprednisolonderivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5359654A (fi) |
| AT (1) | AT358202B (fi) |
| CH (4) | CH630098A5 (fi) |
| DK (1) | DK438277A (fi) |
| ES (1) | ES462887A1 (fi) |
| FI (1) | FI58645C (fi) |
| FR (1) | FR2366313A1 (fi) |
| GB (1) | GB1594852A (fi) |
| GR (1) | GR73041B (fi) |
| HU (1) | HU179593B (fi) |
| IE (1) | IE45877B1 (fi) |
| IL (1) | IL53030A (fi) |
| IT (1) | IT1113623B (fi) |
| LU (1) | LU78223A1 (fi) |
| NL (1) | NL7710869A (fi) |
| NO (1) | NO148597C (fi) |
| NZ (1) | NZ185295A (fi) |
| PL (1) | PL110392B1 (fi) |
| PT (1) | PT67109B (fi) |
| SE (1) | SE431655B (fi) |
| SU (2) | SU743581A3 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2853785A1 (de) * | 1978-12-11 | 1980-06-19 | Schering Ag | Neue prednison-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung |
| JPH0374245A (ja) * | 1989-08-12 | 1991-03-28 | Mk Seiko Co Ltd | 洗車機 |
| AU2011231543B2 (en) | 2010-03-26 | 2015-01-15 | Galderma Research & Development | Improved methods and compositions for safe and effective treatment of erythema |
| MX2014004383A (es) | 2011-10-19 | 2014-11-12 | Galderma Sa | Metodo para reducir el enrojecimiento facial asociado con el uso sistemico de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5. |
| CN106632561A (zh) * | 2016-12-16 | 2017-05-10 | 广州仁恒医药科技股份有限公司 | 一种二氟泼尼酯的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1195748B (de) * | 1961-06-24 | 1965-07-01 | Vismara Francesco Spa | Verfahren zur Herstellung von 1'-substituierten 17alpha, 21-(1'-Alkoxy)-methylendioxysterioden |
| DE2055221A1 (en) * | 1970-11-10 | 1972-05-18 | Laboratorio Chimico Farmaceutico Dr. P. Blasina S.R.L., Mailand (Italien) | 17-acyloxy-3-keto-pregn-4-enes prepn - by acylating 17-hydroxy steroids in presence ofstannic chloride |
-
1977
- 1977-09-29 NZ NZ185295A patent/NZ185295A/xx unknown
- 1977-09-30 IL IL53030A patent/IL53030A/xx unknown
- 1977-09-30 PL PL1977201161A patent/PL110392B1/pl unknown
- 1977-09-30 CH CH1199177A patent/CH630098A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-03 LU LU78223A patent/LU78223A1/xx unknown
- 1977-10-03 PT PT67109A patent/PT67109B/pt unknown
- 1977-10-03 NO NO773362A patent/NO148597C/no unknown
- 1977-10-03 SE SE7711039A patent/SE431655B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-03 AT AT703577A patent/AT358202B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-03 GB GB40924/77A patent/GB1594852A/en not_active Expired
- 1977-10-03 GR GR54473A patent/GR73041B/el unknown
- 1977-10-03 IE IE2011/77A patent/IE45877B1/en unknown
- 1977-10-03 HU HU77SCHE624A patent/HU179593B/hu unknown
- 1977-10-03 IT IT28201/77A patent/IT1113623B/it active
- 1977-10-04 JP JP11940077A patent/JPS5359654A/ja active Granted
- 1977-10-04 FR FR7729740A patent/FR2366313A1/fr active Granted
- 1977-10-04 ES ES462887A patent/ES462887A1/es not_active Expired
- 1977-10-04 NL NL7710869A patent/NL7710869A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-04 DK DK438277A patent/DK438277A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-10-04 SU SU772526300A patent/SU743581A3/ru active
- 1977-10-04 FI FI772922A patent/FI58645C/fi not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-10-13 SU SU782672298A patent/SU751327A3/ru active
-
1981
- 1981-09-08 CH CH579381A patent/CH632278A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 CH CH579481A patent/CH631997A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 CH CH579281A patent/CH632772A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK438277A (da) | 1978-04-05 |
| GB1594852A (en) | 1981-08-05 |
| SU751327A3 (ru) | 1980-07-23 |
| IE45877L (en) | 1978-04-04 |
| FI772922A7 (fi) | 1978-04-05 |
| PT67109A (de) | 1977-11-01 |
| IT1113623B (it) | 1986-01-20 |
| CH632278A5 (en) | 1982-09-30 |
| CH632772A5 (en) | 1982-10-29 |
| CH631997A5 (en) | 1982-09-15 |
| FI58645B (fi) | 1980-11-28 |
| CH630098A5 (en) | 1982-05-28 |
| SE431655B (sv) | 1984-02-20 |
| JPS6129960B2 (fi) | 1986-07-10 |
| SU743581A3 (ru) | 1980-06-25 |
| LU78223A1 (fi) | 1978-02-01 |
| IL53030A (en) | 1982-11-30 |
| NL7710869A (nl) | 1978-04-06 |
| PL110392B1 (en) | 1980-07-31 |
| AT358202B (de) | 1980-08-25 |
| ES462887A1 (es) | 1978-12-16 |
| FR2366313B1 (fi) | 1980-02-01 |
| NO148597B (no) | 1983-08-01 |
| ATA703577A (de) | 1980-01-15 |
| IE45877B1 (en) | 1982-12-15 |
| NZ185295A (en) | 1980-04-28 |
| PL201161A1 (pl) | 1979-01-29 |
| PT67109B (de) | 1979-03-14 |
| GR73041B (fi) | 1984-01-26 |
| HU179593B (en) | 1982-11-29 |
| IL53030A0 (en) | 1977-11-30 |
| SE7711039L (sv) | 1978-04-05 |
| FR2366313A1 (fr) | 1978-04-28 |
| NO773362L (no) | 1978-04-05 |
| NO148597C (no) | 1983-11-09 |
| JPS5359654A (en) | 1978-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4290962A (en) | Novel hydrocortisone derivative | |
| AU657690B2 (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| EP0054010B1 (en) | 4-pregnene-derivatives, a process for their preparation and composition for the treatment of inflammatory conditions | |
| US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US5972922A (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| FI58645C (fi) | Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 9-klorprednisolonderivat | |
| EP0569369B1 (en) | Method of obtaining (22r) diastereoisomer of budesonide | |
| HU191539B (en) | Process for producing new 6,16-dimethyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0143764A1 (en) | Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions | |
| HU190746B (en) | Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO165679B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme androstan-17beta-karboksyl-syreestere. | |
| FI58644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska kortikoider | |
| Little et al. | Soft drugs based on hydrocortisone: The inactive metabolite approach and its application to steroidal antiinflammatory agents | |
| Foe et al. | Degradation products of beclomethasone dipropionate in human plasma | |
| EP0387090A2 (en) | Steroid derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| CA1084043A (en) | STEROIDAL 16.alpha.,17-C 2H PYRROLES | |
| US4021459A (en) | Process for the preparation of 21-halogeno-21-desoxy-17α-acyloxy 20-keto-pregnenes | |
| HU184189B (en) | Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17 | |
| US4232013A (en) | 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives | |
| FI62317B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla d-homosteroider | |
| US4155917A (en) | Process for preparing D-homo oxasteroids | |
| NUMAZAWA et al. | Regiospecific deoxygenation of the dihydroxyacetone moiety at C-17 of corticoid steroids with iodotrimethylsilane | |
| NO154583B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-substitiuerte 11beta-hydroxysteroider av pregnanrekken. | |
| US4602009A (en) | Corticoid derivatives and process for production thereof | |
| Marcos-Escribano et al. | Chemoselective hydrogenation of 17α-hydroxy-6-methylen-pregna-4, 9 (11)-diene-3, 20-dione. Synthesis of fluorometholone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AG |