CH632278A5 - Process for the preparation of novel derivatives of 9-chloroprednisolone - Google Patents
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Description
632 278
2
PATENTANSPRÜCHE
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 9-Chlor-prednisolons der Formel
CHo0H
I 2
CH2OH
0=0
0=0
10
- 0R1 0
----
CD
CD
15
20
worin
R, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe bedeutet, ^
dadurch gekennzeichnet, dass man einen Orthoester der Formel '
worin
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe und R2 eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe darstellen hydrolytisch spaltet.
40
45
worin
Ri eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe bedeutet.
Unter einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoylgruppe soll eine Gruppe verstanden werden, welche sich von einer geradkettigen oder verzweigten Fettsäure, wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessig-säure, Capronsäure, tert.-Butylessigsäure oder Caprylsäure ableiten.
Besonders bevorzugte Alkanoylgruppen Rt sind solche, die sich von einer 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkancar-bonsäure ableitèn.
Bevorzugte, erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise: das 17a-Acetoxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion,
dasl7a-Butyryloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion,
das9cc-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion und das 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-l lß ,21-dihydroxyx-l ,4-pregna-dien-3,20-dion.
Diese Verbindungen sind nicht nur als pharmakologisch wirksame Substanzen von Bedeutung. Sie können darüber hinaus auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von entsprechenden Derivaten der Formel I, in welchen in 21-Stellung ein Chloratom, eine Alkanoyloxygruppe oder eine Benzoyloxy-gruppe vorhanden ist, verwendet werden.
Die neuen 9-Chlorprednisolon-Derivate werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man einen Orthoester der Formel
50
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 9-Chlorprednisolons.
Das 9-Chlorprednisolon (= 9a-Chlor-llß,17a,21-trihydroxy-55 l,4-pregnadien-3,20-dion) ist seit langem bekannt (J. Amer.
Chem. Soc., 77,1955,4181). Dieses Kortikoid ist als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate, die zur topischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen dienen, ungeeignet, da es sehr starke systemische Wirkungen aufweist.
Es wurde gefunden, dass bisher unbekannte Derivate des 9-Chlorprednisolons systemisch fast unwirksam sind, aber bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, die meist diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft.
wonn
Die neuen Derivate des 9-Chlorprednisolons weisen die folgende Formel auf
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 65 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und R2 eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe darstellen,
hydrolytisch spaltet.
632 278
Das erfindungsgemässe Verfahren kann unter den in dem US-Patent 3152154 und in den Deutschen Offenlegungsschriften 2613 875 und 2436747 beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren können bekanntlich in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten aus Prednisolon hergestellt werden, welches seinerseits relativ einfach aus Diosgenin synthetisiert werden kann. Dies hat zur Folge, dass die neuen Verbindungen mit relativ-geringem Aufwand in einer Gesamtausbeute von ca. 15 % aus Diosgenin hergestellt werden können. Demgegenüber sind die Synthesen der bekannten hochwirksamen Kortikoide aus Diosgenin wesentlich aufwendiger und die erzielten Gesamtausbeuten signifikant geringer (ca. 0,5 bis 5 %). Dies ist angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer Applikation nur sehr schwach wirksam.
Die pharmakologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden mit Hilfe folgender Tests ermittelt:
A) Entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation am Rattenohr:
Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend aus 4Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen Crotonöl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 sek lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepresst. Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm grosse Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohrs ist ein Mass für das gebildete Ödem.
Es wird die Dosis an Testsubstanz bestimmt, bei der nach drei h eine 50%ige Hemmung der Ödembildung beobachtet wird.
B) Entzündungshemmende Wirksamkeit bei subcutaner Applikation an der Rattenpfote:
5 SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0.5 %igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion misst man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 h nach der io Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmas-ses des Ödems abermals gemessen. Anschliessend injiziert man den Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz -gelöst in einem Gemisch aus 29 % Benzylbenzoat und 71 % Rhizinusöl. Nach weiteren 24 h wird das Pfotenvolumen erneut 15 ermittet.
Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, dass ihnen eine testsubstanzfreie Benzylben-zoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise 20 die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.
C) Thymolytischer Effekt nach oraler Applikation:
SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g werden unter
Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine 25 Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz per oral appliziert bekommen.
Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-30 Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymus-Gewichten wird in üblicher Weise die Menge Testsubstanz ermittelt, bei der eine 50%ige Thymolyse beobachtet wird.
Als Vergleichssubstanzen wurden in diese Tests das struktur-analoge 9-Chlorprednisolon und dessen 21-Acetat sowie das 35 Beclomethason-17,21-dipropionat(= 9a-Chlor-llß-hydroxy-16ß-methyl-17a,21-dipropionyloxyx-l,4-pregnadien-3,20-dion) eingesetzt.
Die in diesen Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
40
ED«, in mg/kg
Nr. Substanz A) Rattenohrtest B) Adjuvans-Oedem-Test C) Thymolysetest
I
9a-Chlor-llß,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
1,4
6,3
0,4
II
17a- Acetoxy-9a-chlor-11 ß,21 -dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
0,16
>30
9,5
III
9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
0,45
30
4,8
50
Zu ähnlichen Ergebnissen gelangt man, wenn man die phar- vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % makologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss herstellbaren verwendet.
9-Chlorprednisolon-Derivate mit Hilfe des bekannten Vasokon- Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls striktionstests oder des bekannten Natrium-Kaliumretentions- in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe tests ermittelt. 55 auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie z. in der gleichen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen B. des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschieden- können.
sten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der
Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoria- 60 Erfindung.
sis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen. I) Synthesen
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Beispiel 1 Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie z. B. : Lösun- 65 a) 5,0 g9cc-Chlor-llß, 17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-gen, Lotionen, Salben, Crèmen oder Pflaster, überführt. In den 3,20-dion werden mit 500 ml Benzol, 40 ml Dimethylformamid so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von und 500 mg absolutem Pyridintosylat versetzt, Man erhitzt die der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird Mischung, destilliert bei 130° C Badtemperatur 50 ml Lösungs-
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mittel ab, setzt 60 ml Orthobenzoesäuretriäthylester zu und destilliert innerhalb von 2/4 h das restliche Benzol ab. Der Rückstand wird mit 2,4 ml Pyridin versetzt, im Vakuum eingeengt und man erhält das 17a,21-(l-Äthoxy-benzylidendioxy)-9a-chlor-11 ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als öliges Rohprodukt.
b) Das erhaltene Rohprodukt wird mit 150 ml Methanol, 54 ml 0,ln wässriger Essigsäure und 6 ml 0,ln wässriger Natrium-acetat-Lösung versetzt und 90 min lang unter Rückfluss erhitzt. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt, der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt, aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 3,7 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 216° C (Zersetzung).
Beispiel 2
a) 7,5 g9a-Chlor-llß,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen mit Orthoessigsäuretriäthylester umgesetzt und aufbereitet. Man erhält so das 17a,21-(l-Äthoxyäthylidendioxy)-9a-chlor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als öliges Rohprodukt.
b) Das so erhaltene Rohprodukt wird unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen umgesetzt, aufbereitet und man erhält 5,2 g 17a-Acetoxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 205°C (Zersetzung).
Beispiel 3
a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 7 g 9a-Chlor-llß,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionmit
15 Orthopropionsäuretriäthylester umgesetzt, aufbereitet und man erhältdas 17a,21-(l-Äthoxy-propylidendioxy)-9a-chlor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt.
b) Das erhaltene Rohprodukt wird unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen umgesetzt, aufbereitet und man
20 erhält2,9 g9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 181°C (Zersetzung).
M
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