CH631997A5 - Process for the preparation of novel derivatives of 9-chloro-prednisolone - Google Patents

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Helmut Dr Hofmeister
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Hans Dr Wendt
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 9-Chlorprednisolons.
Das 9-ChlorprednisoIon (=9<x-Chlor-llß,17a,21-tri-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion) ist seit langem bekannt. (J. Amer. Chem. Soc., 77,1955,4181). Dieses Kortikoid ist als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate, die zur topischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen dienen, ungeeignet, da es sehr starke systemische Wirkungen aufweist.
Es wurde gefunden, dass bisher unbekannte Derivate des 9-Chlorprednisolons systemisch fast unwirksam sind, aber bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit besitzten, die meist diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft.
Die neuen Derivate des 9-Chlorprednisolons weisen die folgende Formel auf
Ri eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe bedeutet und
X eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen 20 oder die Benzoyloxygruppe darstellt.
Unter einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoylgruppe Rj und einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoyloxygruppe X soll eine Gruppe verstanden werden, welche sich von einer geradkettigen oder verzweigten Fettsäure, 25 wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Tri-methylessigsäure, Capronsäure, tert.-Butylessigsäure oder Ca-prylsäure ableiten.
Besonders bevorzugte Alkanoylgruppen Rx und Alkanoyl-30 oxygruppen X sind solche, die sich von einer 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkancarbonsäure ableiten.
9-Chlorprednisolon-Derivate der Formel I mit X in der Bedeutung einer Alkanoyloxygruppe oder der Benzoyloxygruppe sind vorzugsweise solche, in denen die Reste Rx und X zusam-35 men 3 bis 14 Kohlenstoffatome besitzen. Solche Chlorpredniso-lon-Derivate sind beispielsweise: das 17a,21-Diacetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion,
das 17 a- Acetoxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-21-propionyloxy-40 l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21 -Acetoxy-9ot-chlor-11 ß-hydroxy-17 a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17 a-Acetoxy-21 -butyryloxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, 45 das 21-Acetoxy-17a-butyryloxy-9cc-chlor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17a-Acetoxy-9a-chlor-l lß-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21 -Acetoxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-17 a-isobuty ryloxy-50 l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17 a-Acetoxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-21 -valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21 -Acetoxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
55 das 17 a-Acetoxy-21 -benzoyloxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21-Acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-chlor-l 1 ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das9ct-ChIor-llß-hydroxy-17ot,21-dipropionyloxy-l,4-pre-60 gnadien-3,20-dion, das 17a-Butyryloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-propionyl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21 -Butyryloxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy- 17a-propionyl-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, 65 das 9a-Chlor-llß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-21-propio-nyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das9a-Chlor-llß-hydroxy-21-isobutyryloxy-17a-propio-nyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
3
631997
das 9<x-Chlor-l 1 ß-hydroxy-17ct-propionyIoxy-21-valeryl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 9a-Chlor-llß-hydroxy-21-propionyloxy-17a-valeryl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17 a-BenzoyIoxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-21 -propionyl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21-BenzoyIoxy-9a-chlor-l 1 ß-hydroxy-17a-propionyl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17 a,2 l-DibutyryIoxy-9a-chlor-l 1 ß-hydroxy-1,4-pre-gnadien-3,20-dion,
das 17a-Butyryloxy-9a-chlor-l 1 ß-hydroxy-21-isobutyryl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 21-Butyryloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-17a-isobutyryl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17a-Butyryloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-valeryIoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21 -Butyryloxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-17 a-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17a-BenzoyIoxy-21-butyryIoxy-9a-chlor-l lß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21 -Benzoyloxy-17 a-butyryloxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 9a-Chlor-l lß-hydroxy-17,21-diisobutyryloxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion und das 9a-ChIor-11 ß-hydroxy-17a-21 -divaleryloxy-1,4-pre-gnadien-3,20-dion.
Die neuen 9-Chlorprednisolon-Derivate werden erfin-dungsgemäss hergestellt, indem man ein 9-Chlorderivat der Formel
CHo0H I 2
c=o worin
Rj die obengenannte Bedeutung besitzt, in der 21-Stellung entsprechend verestert.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in den US-Patentschriften 3 678 034,3 718 671 und 3 828 083 beschrieben sind.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren können bekanntlich in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten aus Prednisolon hergestellt werden, welches seinerseits relativ einfach aus Diosgenin synthetisiert werden kann. Dies hat zur Folge, dass die neuen Verbindungen mit relativ geringem Aufwand in einer Gesamtausbeute von ca. 15 % aus Diosgenin hergestellt werden können. Demgegenüber sind die Synthesen der bekannten hochwirksamen Kortikoide aus Diosgenin wesentlich aufwendiger und die erzielten Gesamtausbeuten signifikant geringer (ca. 0,5 bis 5 %). Dies ist angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kor-tikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besitzen, s wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer Applikation nur sehr schwach wirksam.
Die pharmakologischen Eigenschaften der neuen Verbin-io düngen wurde mit Hilfe folgender Tests ermittelt:
(A) Entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation am Rattenohr:
Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, beste-15 hend aus 4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen Crotonöl-Lö-sung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das 20 rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepresst. Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm grosse Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und 25 derjenigen des linken Ohres ist ein Mass für das gebildete ödem.
Es wird die Dosis an Testsubstanz bestimmt, bei der nach drei Stunden eine 50 %ige Hemmung der Ödembildung beobachtet wird.
30
B) Entzündungshemmende Wirksamkeit bei subcutaner Applikation an der Rattenpfote:
SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Myco-35 bacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion misst man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmasses des Ödems abermals gemessen. Anschliessend inji-4o ziert man den Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz - gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzo-at und 71 % Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.
Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit 45 dem Unterschied, dass ihnen eine testsubstanzfreie Benzylben-zoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.
50
C) Thymolytischer Effekt nach oraler Applikation:
SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g werden unter
Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils 3 Tage eine definierte Menge Test-55 substanz per oral appliziert bekommen.
Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymus-Ge-60 wichten wird in üblicher Weise die Menge Testsubstanz ermittelt, bei der eine 50%ige Thymolyse beobachtet wird.
Als Vergleichssubstanzen wurden in diese Tests das strukturanaloge 9-Chlorprednisolon und dessen 21-Acetat sowie das Beclomethason-17,21 -dipropionat (=9a-Chlor-11 ß-hydr-65 oxy-16ß-methyl-17a, 21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion) eingesetzt.
Die in den Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
631 997
4
Nr. Substanz
I 21-Acetoxy-9a-chlor-llß,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
II 9cc-Chlor-11 ß-hydroxy-16 ß-methyl- 17a, 21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
III 21-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-17a-pro-pionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
IV 21 - Acetoxy-17 a-benzoyloxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
V 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
EDS0 in mg/kg
A) Ratten- B) Adjuvans- C) Thymo-
ohrtest Ödem-Test lysetest
1,5
1.4
0,026
1.5 1,5
6,0
>30
25
>30
>30
0,6
2,0
4,8
Zu ähnlichen Ergebnissen gelangt man, wenn man die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhaltenen 9-Chlorprednisolon-Derivate mit Hilfe des bekannten Vaso-konstriktionstests oder des bekannten Natrium-Kaliumreten-tionstests ermittelt.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cuta-neus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie z.B.: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1% verwendet.
Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie z.B. des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet v/erden können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Synthesen-
Beispiel 1
0,5 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß-,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 10 ml Ameisensäure 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man die Reaktionsmischung in Eiswasser, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum ein und erhält 400 mg 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-21-formyloxy-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als glasig erstarrende Masse.
[a] = + 58° (Chloroform).
Beispiel 2
1,5 g 17 a-Benzoyloxy-9a-chlor-11 ß,21 -dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 17 ml Pyridin und 8,0 ml Acetanhydrid versetzt und eine Stunde lang bei 0 °C gerührt. Dann giesst man die Reaktionsmischung in Eiswasser, filtriert
20
das ausgeschiedene Produkt ab, löst es in Dichlormethan, wäscht die organische Phase, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird mittels Methylenchlorid-Aceton Gradienten über eine Kieselgelsäule chro-matographiert, aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 1,2 g 21-Acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-chlor-llß-hydr-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 221 °C (Zersetzung.
30
35
40
Beispiel 3
1,5 g 17a- Benzoyloxy-9a-chlor-llß,21dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 17 ml Pyridin und 8,0 ml Pro-pionsäureanhydrid versetzt und eine Stunde lang bei 0 °C gerührt. Mein arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3 beschrieben und erhält 960 mg 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-21 -propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 226 °C (Zersetzung).
Beispiel 4
2,3 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-
pregnadien-3,20-dion werden in 50 ml Pyridin und 25 ml Buttersäureanhydrid versetzt und 16 Stunden lang bei Raumtempe-ratur gerührt.
Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3 beschrieben und erhält 2,0 g 17a-Benzoyloxy-21-butyryloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 226° C (Zersetzung).
50
Beispiel 5
2,3 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß-21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 50 ml Pyridin und 25 ml Va-leriansäureanhydrid versetzt und 16 Stunden lang bei Raum-55 temperatur gerührt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3 beschrieben und erhält 1,63 g 17a-Benzoyl-oxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-21 - valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 208 °C.
60
Beispiel 6
2,3 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 50 ml Pyridin und 25 ml Tri-methylacetanhydrid versetzt und 16 Stunden lang bei Raum-65 temperatur gerührt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3 beschrieben, und erhält 1,72 g 17a-Benzoyl-oxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 236 °C.
5
631 997
Beispiel 7
2,3 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 50 ml Pyridin und 25 ml Isobuttersäureanhydrid versetzt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3 beschrieben, und erhält 2,1 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als glasige Masse.
[a] Y)= + 68° (Chloroform).
Beispiel 8
2,3 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 50 ml Pyridin und 20 ml Iso-valeriansäurechlorid versetzt und 2 Stunden lang bei 0 °C gerührt.
Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3 beschrieben, und erhält 2,1 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-isovaleryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 197 °C.
Beispiel 9
2,3 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 50 ml Pyridin und 30 ml önanthsäureanhydrid versetzt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst die Reaktionsmischung in Eiswasser, erhitzt und entfernt die überschüssige önanthsäure durch Wasserdampfdestillation. Dann extrahiert man mit Dichlormethan, arbeitet die organische Phase auf, wie im Beispiel 3 beschrieben, und erhält 2,03 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-21-heptanoyloxy-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionals öliges Produkt.
Md = + 64° (Chloroform).
Beispiel 10
2,3 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20 dion werden mit 45 ml Pyridin und 1 ml Ben-zoylchlorid eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.
Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3 beschrieben, und erhält 2,5 g 17a,21-Dibenzoyloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 221 °C.
Beispiel 11
1,0 g 17a-Acetoxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion wird mit 20 ml Pyridin und 5 ml Acetan-hydrid versetzt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man die Reaktionsmischung in Eiswasser, saugt das abgeschiedene Produkt ab, löst es in Dichlormethan, wäscht die organische Phase und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 860 mg 17a,21-Diacetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 222 °C (Zersetzung).
Beispiel 12
Unter den Bedingungen des Beispiels 3 wird 1,0 g 17a-Acetoxy-9a-chlor-11 ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Propionsäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 940 mg 17a-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-pro-pionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 219 °C (Zersetzung).
Beispiel 13
Unter den Bedingungen des Beispiels 5 wird 1,0 g 17a-Acetoxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-
dion mit Valeriansäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 660 mg 17 a-Acetoxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-21-di-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 220 °C (Zersetzung).
5
Beispiel 14
Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen werden 1,2 g 9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion mit Ameisensäure umgesetzt, aufbe-io reitet und man erhält 400 mg öliges 9a-Chlor-21-formyloxy-11 ß-hydroxy-17 a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
[a] + 67° (Chloroform).
Beispiel 15
700 mg 9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden wie im Beispiel 2 beschrieben mit Acetanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 320 mg 2C 21 - Acetoxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-17 a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 210 °C (Zersetzung).
Beispiel 16
700 mg 9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-251,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen mit Propionsäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 420 mg 9a-Chlor-l lß-hydroxy-17a,21 -dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 215 °C (Zersetzung).
30
Beispiel 17
650 mg 9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 4 beschriebenen Bedingungen mit Buttersäureanhydrid umgesetzt, 35 aufbereitet und man erhält 360 mg 21-Butyryloxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy- 17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 208 °C (Zersetzung).
Beispiel 18
40 Unter den Bedingungen des Beispiels 5 werden 700 mg 9a-Chlor-11 ß,21 -dihydroxy- 17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Valeriansäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 520 mg 9a-Chlor-11 ß-hydroxy-17a-propio-nyloxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelz-45 punkt 210 °C (Zersetzung).
Beispiel 19
3,0 g 9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 30 ml Pyridin und 15 ml 50 Capronsäureanhydrid versetzt und 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 2 beschrieben, und erhält 2,6 g 9a-Chlor-21-hexanoyloxy-llß-55 hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Beispiel 20
Unter den Bedingungen des Beispiels 9 werden 2,1 g 9a-Chlor-llß,21 -dihydroxy-17 a-propionyloxy-1,4-pr egnadien-60 3,20-dion mit önanthsäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 1,02 g 9a-Chlor-21-heptanoyloxy-llß-hydroxy-17 a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
65 Beispiel 21
Unter den Bedingungen des Beispiels 6 werden 1,4 g 9a-Chlor-11 ß, 21-dihydroxy- 17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Trimethylacetanhydrid umgesetzt, aufbereitet
631997
und man erhält 670 mg 9a-Chlor-llß-hydroxy-17a-propio-nyloxy-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Anwendungsbeispiel:
Pharmazeutische Zubereitungen A. Zusammensetzung einer Salbe 0,03%21-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-17a-propio-nyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
2,50% Allercurhexachlorophenat, mikronisiert, Teilchen-grösseca. 8 ^(Allercur = eingetragenes Warenzeichen für l-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidyl-methyl-benzimidazol)
6,00% Hostaphat KW 340(R) (tert. Ester aus O-Phosphor-säure und Wachsalkoholtetra-glykoläther)
0,10% Sorbinsäure 10,00% Neutralöl (Migloyol 812 3,50% Stearylalkohol 1,50% Wollfett, wasserfrei DAB 6 5 76,36 % entsalztes Wasser
B. Herstellung eines Inhalationsmittels
1,000 mg mikronisiertes 21-Acetoxy-9a-chlor- llß-hydr-oxy- 17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (mittlere loKomgrösse kleiner als 7 fx und 39,000 g vermahlene Lactose werden gemischt.
Pro Inhalation wird eine Dosis von 20 mg Inhalationsmittel angewendet.
C

Claims (2)

  1. 631 997
    2
    PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 9-Chlorprednisolons der Formel
    CH 2X
    CH2X
    c=o c=o
  2. ...OR,
    (i)
    15
    worin a)
    worin
    Rj eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe bedeutet und
    X eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Benzoyloxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9-Chlorderivat der Formel
    CHo0H I 2
    C=0
    (Ia)
    wonn
    Rj die obengenannte Bedeutung besitzt, in der 21-Stellung entsprechend verestert.
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