AT373604B - Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 9-chlorprednisolons - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 9-chlorprednisolonsInfo
- Publication number
- AT373604B AT373604B AT796979A AT796979A AT373604B AT 373604 B AT373604 B AT 373604B AT 796979 A AT796979 A AT 796979A AT 796979 A AT796979 A AT 796979A AT 373604 B AT373604 B AT 373604B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- sep
- chloro
- dione
- benzoyloxy
- pregnadiene
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 alkane carboxylic acid Chemical class 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 3
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N heptanoyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCC DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
zeutische Präparate, die zur topischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen dienen, ungeeignet, da es sehr starke systemische Wirkungen aufweist.
Es wurde gefunden, dass bisher unbekannte Derivate des 9-Chlorprednisolons systemisch fast unwirksam sind, aber bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, die meist diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Derivate des 9-Chlorprednisolons haben die allgemeine Formel
EMI1.2
worin
R, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet und
X ein Chloratom, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyl- oxygruppe darstellt.
Unter einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoylgruppe R, und einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoyloxygruppe X soll eine Gruppe verstanden werden, welche sich von einer geradkettigen oder verzweigten Fettsäure, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, tert. Butylessigsäure oder Caprylsäure ableitet.
Besonders bevorzugte Alkanoylgruppen R1 und Alkanoyloxygruppen X sind solche, die sich von einer 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkancarbonsäure ableiten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind nicht nur als pharmakologisch wirksame Substanzen von Bedeutung. Sie können darüber hinaus auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von 9-Chlorprednisolon-Derivaten der allgemeinen Formel (I) mit X in der Bedeutung eines Chloratoms, einer Alkanoyloxygruppe oder einer Benzoyloxygruppe verwendet werden.
9-Chlorprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel (I) mit X in der Bedeutung einer Alkanoloxygruppe oder einer Benzoyloxygruppe sind vorzugsweise solche, in denen die Reste R, und X zusammen 3 bis 14 Kohlenstoffatome besitzen.
Die neuen 9-Chlorprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man in an sich bekannter Weise durch Veresterung in ein 9-Chlorderivat der allgemeinen Formel
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
worin R, die oben genannte Bedeutung besitzt, in 21-Stellung ein Chloratom oder eine C,-Ce-Alkanoyl- oxygruppe oder eine Benzoyloxygruppe einführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in den US-PS Nr. 3, 678, 034, Nr. 3, 718, 671 und Nr. 3, 828, 083 beschrieben sind.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren können bekanntlich in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten aus Prednisolon hergestellt werden, welches seinerseits relativ einfach aus Diosgenin synthetisiert werden kann. Dies hat zur Folge, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit relativ geringem Aufwand in einer Gesamtausbeute von etwa 15% aus Diosgenin hergestellt werden können. Demgegenüber sind die Synthesen der bekannten hochwirksamen Kortikoide aus Diosgenin wesentlich aufwendiger und die erzielten Gesamtausbeuten signifikant geringer (etwa 0, 5 bis 5%). Dies ist angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer Applikation nur sehr schwach wirksam.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen wurden mit Hilfe folgender Tests ermittelt :
A) Entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation am Rattenohr :
Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend aus 4 Teilen Pyridin,
1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen Croton- öl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer
Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 s lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepresst. Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. 3 Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm grosse Scheiben ausgestanzt.
Die Ge- wichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohrs ist ein
Mass für das gebildete Ödem.
Es wird die Dosis an Testsubstanz bestimmt, bei der nach 3 h eine 50%ige Hemmung der Ödembildung beobachtet wird.
B) Entzündungshemmende Wirksamkeit bei subcutaner Applikation an der Rattenpfote :
SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes
0, 1 ml einer 0,5%gen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikani- schen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion misst man das
Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Be- stimmung des Ausmasses des Ödems abermals gemessen. Anschliessend injiziert man den
Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz - gelöst in einem Gemisch aus
29% Benzylbenzoat und 71% Rizinusöl-. Nach weiteren 24 h wird das Pfotenvolumen er- neut ermittelt.
Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, dass ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz be- stimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.
C) Thymolytischer Effekt nach oraler Applikation :
SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g werden unter Äthernarkose adrenalektomiert.
6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge
Testsubstanz peroral appliziert bekommen.
Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontroll- tiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinus- öl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymus-Gewichten wird in üblicher
Weise die Menge Testsubstanz ermittelt, bei der eine 50%ige Thymolyse beobachtet wird.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
Die in diesen Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt :
EMI3.2
<tb>
<tb> EDin <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> Nr. <SEP> Substanz <SEP> A) <SEP> Rattenohrtest <SEP> B) <SEP> Adjuvans-Ödem-Test <SEP> C) <SEP> Thymolysetest
<tb> I <SEP> got-Chlor-110, <SEP> 17a, <SEP> 21-trihydroxy-1, <SEP> 4-pregnadien- <SEP>
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 20-dion <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>
<tb> II <SEP> 21-Acetoxy-9a-chlor-llss, <SEP> 17a-dihydroxy-1, <SEP> 4-pregna- <SEP>
<tb> dien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>
<tb> III <SEP> 9a-Chlor-llss-hydroxy-16ss-methyl-17a,21-dipropionyloxy-1, <SEP> 4-pregnadien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> > 30 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> IV <SEP> 21-Acetoxy-9ct-chlor-llss-hydroxy-17a-propionyloxy-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 4-pregnadien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 0, <SEP> 026 <SEP> 25 <SEP> 4,
<SEP> 8 <SEP>
<tb> V <SEP> 21-Acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-chlor-115-hydroxy-1, <SEP> 4- <SEP>
<tb> - <SEP> pregnadien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> > 30
<tb> VI <SEP> 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llss-hydroxy-21-propionyloxy-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 4-pregnadien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> > 30
<tb>
Zu ähnlichen Ergebnissen gelangt man, wenn man die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen 9-Chlorprednisolon-Derivate mit Hilfe des bekannten Vasokonstriktionstests oder des bekannten Natrium-Kaliumretentionstests ermittelt.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus u. ähnl. Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie z. B. Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 bis 1% verwendet.
Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie z. B. des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 : 0, 5 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llss, 21-dihydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion werden mit 10 ml Ameisensäure 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man die Reaktionsmischung in Eiswasser, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum ein und erhält 400 mg 17a-Benzyloxy-9a-chlor-21-formyloxy-llss- - hydroxy-l, 4-pregnadien-3,20-dion als glasig erstarrende Masse.
EMI3.3
Das Ausgangsprodukt wird folgendermassen hergestellt : a) 5, 0 g 9of-ChIor-116, 17ot, 21-trihydroxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion werden mit 500 ml Benzol,
40 ml Dimethylformamid und 500 mg absolutem Pyridintosylat versetzt.
Man erhitzt die
Mischung, destilliert bei 130 C Badtemperatur 50 ml Lösungsmittel ab, setzt 60 ml Ortho- benzoesäuretriäthylester zu und destilliert innerhalb von 2 1/2 h das restliche Benzol ab. Der Rückstand wird mit 2,4 ml Pyridin versetzt, im Vakuum eingeengt und man erhält das 17a, 21-(1-Äthoxy-benzylidendioxy)-9α-chlor-11ss-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als öliges Rohprodukt.
<Desc/Clms Page number 4>
b) Das erhaltene Rohprodukt wird mit 150 ml Methanol, 54 ml 0, 1 n wässeriger Essigsäure und 6 ml 0, 1 n wässeriger Natriumacetat-Lösung versetzt und 90 min lang unter Rückfluss erhitzt. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat.
Die organische Phase wird mit Wasser gewa- schen, im Vakuum eingeengt, der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgel- säule gereinigt, aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 3, 7 g 17a-Benzoyloxy- - 9a-chlor-llss, 21-dihydroxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 216 C (Zersetzung).
Beispiel 2 : 1, 5 g 17a -Benzoyloxy-9a-chlor-llss, 21-dihydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion werden mit 17 ml Pyridin und 8, 0 ml Acetanhydrid versetzt und 1 h lang bei 0 C gerührt. Dann giesst man die Reaktionsmischung in Eiswasser, filtriert das ausgeschiedene Produkt ab, löst. es in Dichlormethan, wäscht die organische Phase, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird mittels Methylenchlorid-Aceton Gradienten über eine Kieselgelsäule chromatographiert, aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 1, 2 g 21-Acetoxy-17a-benzoyloxy- -9a-chlor-llss-hydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 2210C (Zersetzung).
Beispiel 3 : 1, 5 g 17 a -Benzoyloxy-9a -chlor-llss, 21-dihydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion werden mit 17 ml Pyridin und 8, 0 ml Propionsäureanhydrid versetzt und 1 h lang bei 0 C gerührt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 2 beschrieben, und erhält 960 mg 17a-Benzoyl- oxy-9 a- chlor-llss- hydroxy-21-propionyloxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 226 C (Zersetzung).
Beispiel 4 : 2, 3 g 17a -Benzoyloxy-9a-chlor-llss, 21-dihydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion werden in 50 ml Pyridin und 25 ml Buttersäureanhydrid versetzt und 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 2 beschrieben, und erhält 2, 0 g 17a-Benzoyloxy-21-butyryloxy-9a-chlor-110-hydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 226 C (Zersetzung).
Beispiel 5 : 2, 3 g 17a -Benzoyloxy-9a-Chlor-11"ss, 21-dihydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion werden mit 50 ml Pyridin und 25 ml Valeriansäureanhydrid versetzt und 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 2 beschrieben, und erhält 1, 63 g 17a- Benzoyloxy-9a- chlor-llss- hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 208 C.
Beispiel 6 : 2, 3 g 17a -Benzoyloxy-9a-chlor-llss,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 50 ml Pyridin und 25 ml Trimethylacetanhydrid versetzt und 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 2 beschrieben, und erhält 1, 72 g 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ss-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 236 C.
Beispiel 7 : 2, 3 g 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ss21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 50 ml Pyridin und 25 ml Isobuttersäureanhydrid versetzt und 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 2 beschrieben, und erhält 2, 1 g 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ss-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als glasige Masse.
EMI4.1
Beispiel 8 : 2, 3 g 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ss,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 50 ml Pyridin und 20 ml Isovaleriansäurechlorid versetzt und 2 h lang bei 0 C gerührt.
Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 2 beschrieben, und erhält 2, 1 g 17a-Benzoyloxy-
EMI4.2
mit 50 ml Pyridin und 30 ml Önanthsäureanhydrid versetzt und 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst die Reaktionsmischung in Eiswasser, erhitzt und entfernt die überschüssige Önanthsäure durch Wasserdampfdestillation. Dann extrahiert man mit Dichlormethan, arbeitet die
EMI4.3
Beispiel 10 : 2, 3 g 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ss,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 45 ml Pyridin und 1 ml Benzoylchlorid 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
Man arbeitet
<Desc/Clms Page number 5>
die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 2 beschrieben, und erhält 2, 5 g 17a, 21-Dibenzoyloxy- - 9a-chlor-llss-hydroxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 221 C.
Beispiel 11 : 1, 0 g 17a-Acetoxy-9et-chlor-llss, 21-dihydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion wird mit 20 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid versetzt und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man die Reaktionsmischung in Eiswasser, saugt das abgeschiedene Produkt ab, löst es in Dichlormethan, wäscht die organische Phase und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert, und man erhält 860 mg 17a, 21-Diacetoxy-9a-chlor-lIss-hydroxy-1, 4- - pregnadien-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 222 C (Zersetzung).
Das Ausgangsprodukt wird folgendermassen hergestellt : a) 7, 5 g 9a-Chlor-llss, 17a, 21-trihydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion werden unter den im Bei-
EMI5.1
l a)- pregnadien-3, 20-dion als öliges Rohprodukt. b) Das so erhaltene Rohprodukt wird unter den im Beispiel 1 b) beschriebenen Bedingungen umgesetzt, aufbereitet, und man erhält 5, 2 g 17α-Acetoxy-9α-chlor-11ss,21-dihydroxy-1,4- - pregnadien-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 2050C (Zersetzung).
Beispiel 12 : Unter den Bedingungen des Beispiels 3 wird 1, 0 g 17α-Acetoxy-9α-chlor-11ss, 21-
EMI5.2
punkt 2190C (Zersetzung).
Beispiel 13 : Unter den Bedingungen des Beispiels 5 wird in 1, 0 g 17a-Acetoxy-9a-chlor-llss, 21- - dihydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion mit Valeriansäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet, und man
EMI5.3
Das Ausgangsprodukt wird folgendermassen hergestellt : a) Unter den Bedingungen des Beispiels 1 a) werden 7 g 9a-Chlor-llss, 17a, 21-trihydroxy-1, 4-
EMI5.4
pregnadien-3, 20-dion- dion als Rohprodukt. b) Das erhaltene Rohprodukt wird unter den im Beispiel 1 b) beschriebenen Bedingungen umgesetzt, aufbereitet und man erhält 2, 9 g 9a-Chlor-llss, 21-dihydroxy-17a-propionyloxy- - 1, 4-pregnadien-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 181 C (Zersetzung).
Beispiel 15 : 700 mg 9α-Chlor-11ss,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit Acetanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 320 mg 21-Acetoxy-9α-chlor-11ss-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2100C (Zersetzung).
Beispiel 16 : 700 mg 9α-Chlor-11ss,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen mit Propionsäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet, und man erhält 420 mg 9ot-Chlor-llss-hydroxy-17a, 21-dipropionyloxy-l, 4-pregnadien-3, 20- - dion vom Schmelzpunkt 2150C (Zersetzung).
Beispiel 17 : 650 mg 9α-Chlor-11ss,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 4 beschriebenen Bedingungen mit Buttersäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 360 mg 21-Butyryloxy-9α-chlor-11ss-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien- - 3, 20-dion vom Schmelzpunkt 2080C (Zersetzung).
Beispiel 18 : Unter den Bedingungen des Beispiels 5 werden 700 mg 9a-Chlor-llss, 21-dihydroxy-
EMI5.5
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
punkt 232 C.
Beispiel 21 : Unter den Bedingungen des Beispiels 19 werden 8, 5 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor- -11ss,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion umgesetzt, aufbereitet und man erhält 4, 1 g 17a-Benzoyl- oxy-9a, 21-dichlor-llss-hydroxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 220 C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHE : Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 9-Chlorprednisolons der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet und X ein Chloratom, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyloxy- gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise durch Veresterung in ein 9-Chlorderivat der allgemeinen Formel EMI6.3 worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, in der 21-Stellung ein Chloratom oder eine C, -Ca- Alkanoyl- oxygruppe oder eine Benzoyloxygruppe einführt. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT796979A AT373604B (de) | 1976-10-04 | 1979-12-18 | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 9-chlorprednisolons |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2645105A DE2645105C2 (de) | 1976-10-04 | 1976-10-04 | Derivate des 9-Chlorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat |
| AT703577A AT358202B (de) | 1976-10-04 | 1977-10-03 | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 9-chlorprednisolons |
| AT796979A AT373604B (de) | 1976-10-04 | 1979-12-18 | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 9-chlorprednisolons |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA796979A ATA796979A (de) | 1983-06-15 |
| AT373604B true AT373604B (de) | 1984-02-10 |
Family
ID=27150731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT796979A AT373604B (de) | 1976-10-04 | 1979-12-18 | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 9-chlorprednisolons |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT373604B (de) |
-
1979
- 1979-12-18 AT AT796979A patent/AT373604B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA796979A (de) | 1983-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2910899A1 (de) | 17 alpha -butyryloxy-11 beta -hydroxy- propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion und topische arzneimittel, welche diese verbindung enthalten | |
| EP0701565A1 (de) | Neue prednisolonderivate | |
| CH634084A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. | |
| DE2617655C2 (de) | Kortikoide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| CH632278A5 (en) | Process for the preparation of novel derivatives of 9-chloroprednisolone | |
| EP0149222B1 (de) | Neue 6alpha, 16alpha-Dimethylkortikoide | |
| AT373604B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 9-chlorprednisolons | |
| DE2645105C2 (de) | Derivate des 9-Chlorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat | |
| DE2852055C2 (de) | ||
| DE2632678C2 (de) | 6&alpha;-Fluor-12&alpha;-Halogen-Kortikoide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT370111B (de) | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide | |
| DE2712862C2 (de) | Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2204358C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten | |
| EP0012271B1 (de) | Neue Prednison-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Verwendung | |
| DE2703543C2 (de) | 2l-(3-Benzoylpropionyloxy)-11&beta;,17&alpha;-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2809732C2 (de) | Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten | |
| AT370112B (de) | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide | |
| DE2742982C2 (de) | 9-Chlorprednisolon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat | |
| DE2150268B2 (de) | Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| AT372966B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 9-fluorprednisolon-derivaten | |
| CH638226A5 (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
| EP0023713B1 (de) | Neue Derivate des 9-Chlorprednisolons, ihre Herstellung und Verwendung | |
| AT374204B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen kortikoiden | |
| DE2204361A1 (de) | Neue pregnansaefre-derivate | |
| EP0218647A1 (de) | Dermatica. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |