FI62317C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla d-homosteroider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla d-homosteroider Download PDFInfo
- Publication number
- FI62317C FI62317C FI781055A FI781055A FI62317C FI 62317 C FI62317 C FI 62317C FI 781055 A FI781055 A FI 781055A FI 781055 A FI781055 A FI 781055A FI 62317 C FI62317 C FI 62317C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- dione
- homopregna
- formula
- triene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Γβ1 M1.KUUUUTUSjULKAISU ,Λ71π ysgrg tBJ (11>UTLÄGGNINCSSKRIFT 6231 7 •JS® C (4S) Patentti myönnetty 10 10 1902 ^ (51) κν.ι^ΐΐΛα/3 C 07 J 63/00 SUOMI—FINLAND pi) ΛΜΐ«ιω«ιιι·—pmnwieiwiin 781055 (22) Hakamispttvt — AmBknlnfidac 06. OU. 78 ^ ^ (23) Alkuptlvft—GlMghatadtg 06. 0*4 . 78 (41) Tullut lulkhnktl — Mlvlt offantll| 22.10.78 PMmtti·)· rekisterihallittu (44) Ntttmk.'p«on kuuLhH.ul.un pvm.- ,0
Patent· och registerstjrralsan ' ' Anaekan uttafd och utlukrlft·** publicM-ad ΛΙ·υο·ίν (32)(33)(31) Pyydetty utuolk·™—Bojlrd prior*» «t 21.0*4. 77
Luxemburg(LU) 77173, O6.Ol.78 Sveitsi-
Schveiz(CH) 139/78 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Leo Alig, Kaiseraugst, Andor Fiirst, Basel, Marcel Muller, Frenkendorf, Sveitsi-Schveiz(CH), Ulrich Kerb, Berlin, Rudolf Wiechert, Berlin,
Saksan Liittotasavalta-Förbundcrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden D-homosteroidien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla D-homosteroider Tämän keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti arvokkaiden kaavan I mukaisten D-homosteroidien valmistamiseksi, ch9-r21 C=°R17a Ί Ί | R6 6 jossa kaavassa R on vety, fluori tai metyyli; R11 on (oCH, /30H) tai 0; 17a 2 6231 7 R on hydroksi tai alkanoyylioksi ja 21 R on vety, kloori, hydroksi, alkanoyylioksi tai fosfaattitähde, ja pilkkuviivalla merkitty 1 ,2-sidos on valinnainen.
Edullisia alkanoyylioksiryhmiä ovat suoraketjuisten tai haaroittuneiden monokarbonihappojen johdannaiset. Tällaisissa hapoissa on edullisesti enintään 15 C-atomia, erityisesti 1-8 C-atomia. Esimerkkeinä edullisista alkanoyylioksiryhmistä mainittakoon formyyli-oksi-, asetoksi-, propionyylioksi-, butyryylioksi-, pentanoyyljoksi-, heksanoyylioksi-, oktanoyylioksi-, undekanoyyl loksi-, dimetyyli-asetoksi-, trimetyyliasetoksi-, dietyyliasetoks i- ja tert.-butyyl 1-asetoksiryhmät. Kaavan I mukaiset fosforihappoesterit voidaan vesiliukoisuuden parantamiseksi muuttaa alkalisuoloikseen, kuten esim. natrium- tai kaliumsuoloiksi tai ammoniumsuoloiksi.
Kaavaa I vastaavista keksinnön mukaisista yhdisteistä ja niiden suoloista ovat terapeuttisilta ominaisuuksiltaan edullisia ne, 11 21 joissa R on (oCH, /&0H), R on vety, hydroksi, alkanoyylioksi tai fosfaattitähde ja R on metyyli tai fluori.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja valmistetaan siten, että yhdisteestä, jonka yleiskaava on ch9-r21 I 2 ς=ο R17a 11 ^
II
^Γ R6 β 1*1 17ci 2Ί jossa substituenteilla R , R , R , Rz ja pilkkuviivalla merkityllä 1 ,2-sidoksella on edellä mainittu merkitys, lohkaistaan brorni.-vetyä ja haluttaessa alkanoyylioksiryhmä saippuoidaan, 17a- ja/tai 21-asemassa oleva hydroksiryhmä esteröidään, 11-hydroksiryhmä hapetetaan, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi.
Bromivedyn lohkaisu kaavan II mukaisista yhdisteistä suoritetaan olosuhteissa, joita tavallisesti steroidikemiassa käytetään oromivedyn lohkaisemiseksi bromihydriineistä tai oC-bromiketoneista.
3 62317
Siten bromivedyn lohkaiseminen voidaan suorittaa esimerkiksi niin, että kaavan II mukaisia yhdisteitä lämmitetään edullisesti palautus-jäähdyttäen tertiäärisessä amiinissa, kuten pyridiinissä, lutidii-nissa tai erityisesti kollidiinissa. Eräänä muuna menetelmänä bromivedyn lohkaisemiseksi on esimerkiksi kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio litiumsuolojen ja/tai kalsiumkarbonaatin kanssa dimetyyli-formamidissa tai dimetyyliasetamidissa.
Valinnaisena toimenpiteenä tämän jälkeen tapahtuva kaavnn I mukaisten 11^3-hydroksi-D-homosteroidien hapettaminen vastaaviksi 11-ketoneiksi tapahtuu tunnetuin työmenetelmin, esimerkiksi kromi-hapon, N-bromisukkiini-imidin tai N-bromiasetamidin avulla.
Haluttaessa seuraava 17a- ja/tai 21-asyylioksi tähteen s.ii.p-puointi tapahtuu tunnetuin työmenetelmin. Esimerkkinä mainittakoon esterin saippuointi vedessä tai vesipitoisissa alkoholeissa happamien katalyyttien, kuten suolahapon, rikkihapon, p-tolueenisulfoni-hapon tai emäksisten katalyyttien, kuten kaliumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa .
Tämän jälkeen mahdollisesti suoritettava 17a- ja/tai 21-asemassa olevien vapaiden hydroksiryhmien esteröintikin tapahtuu tunnettuja työmenetelmiä käyttäen. Siten esimerkiksi hydroksi-D-homo-steroidit voidaan esteröidä asyyliklorideilla tai asyylianhydri-deillä happojen, kuten esim. kloorivetyhapon, p-tolueenisulfoni-hapon, trifluorietikkahapon läsnäollessa tai emästen, kuten kalium-karbonaatin, pyridiinin, kollidiinin tai p-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa. Toisaalta hydroksiyhdisteet voidaan esteröidä karboni-happojen kanssa trifluorietikkahappoanhydridin läsnäollessa.
Kaavan I mukaisista 21-hydroksiyhdisteistä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla 21-monorikkihappoestereitä, esimerkiksi antamalla 21-hydroksiyhdisteiden reagoida rikkitrioksidin kanssa pyridiinissä. Haluttaessa saadut rikkihappoesterit voidaan muuttaa alkaliemäksillä käsitellen alkalisuolaksi.
Kaavan I mukaisista 21-hydroksiyhdisteistä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla fosforihappoestereitä antamalla esimerkiksi 21-hydroksiyhdisteiden reagoida fosforihalogenidien, lähinnä pyro-fosforyylikloridin kanssa, ja hydrolysoimalla sen jälkeen. Haluttaessa saadut fosforihappoesterit voidaan muuttaa alkalien kanssa * 6231 7 käsittelemällä aikaiimetailisuoloiksi.
Haluttaessa seuraava kaavan I mukaisen D-homosteroidin 1,2-dihydraus voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, esim. mikrobiologista tietä tai dehydrausaineiden, kuten jodipentoksidin, perjodihapon tai seleenidioksidin , 2,3-dikloori-5,6-disyaanibentsokinonin, kloraniilin tai lyijytetra-asetaatin avulla. 1 ,2-dihydraukseen soveltuvia mikro-organismeja ovat esimerkiksi bakteerit, erityisesti Arthrobacter-suvun bakteerit, esim. A. simplex; Bacillus-bakteer.it, esim. B. lentus ja B. sphaericus; Pseudomonas-bakteerit, esim.
P. aeruginosa; Flavobacterium-bakteerit, esim. F. flavenscens; Lactobacillus-bakteerit, esim. L. brevis ja Nocardia-bakteerit, esim. N. opaca.
Lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitäkin valmistetaan.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on samanlainen hormonaalinen vaikutus, ja ne ovat erinomaisia erityisesti sen vuoksi, että niillä on paikallisesti käytettäessä selvä tulehduksia ehkäisevä vaikutus. Seuraavaan taulukkoon on koottu kahdella yhdisteellä standardikokeissa saadut tulokset, jotka ovat todisteina yhdisteluokan vaikutustehosta, Suoritettuja kokeita voidaan kuvata seuraavasti: 1 Verisuonien supistumiskoe
Kokeessa osoitettiin tulehdusta estävä vaikutus koetta varten vereväksi tehdyllä iholla (Brit. J. Derm. £9, 11 (1957)). Tällöin arvioidaan visuaalisesti verisuonien supistumisaste ajan funktiona (neljän ja kahdeksan tunnin kuluttua). Vereväksi tehdyn, käsittelemättömän ihon väriarvo ilmoitetaan luvulla 100. Yhdisteiden apli-kointikonsentraatiot olivat 0,001 % ja 0,00001 %.
2. Huoparae-koe
Nukutettujen naarasrottien (90-110 g) ihon alle istutettiin kaksi huoparaetta (lapaluualueelle). Kokeiltavia aineita annettiin suun kautta neljänä peräkkäisenä päivänä, istutuspäivä mukaan luettuna. Viidentenä päivänä eläimet tapettiin. Tuloksena ilmoitettiin ED^Q-arvo, so. annos, joka ehkäisi 40-%:isesti granulooman painon kohoamista,
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan käyttää tulehdusten hoitamiseen.
s 62317
Koe Verisuonien supistuminen Huoparae 4 t/8 t
Konsentraat io ED^g 0,001 % 0,00001 % 6e<-fluori-1 1^-1 7a-21-trihydroksi-D-homo-pregna-1,4,8-trien- 3.20- dioni 71/77 55/61 0,2 1 1 /&, 1 7a ,21 -trihydroksi-D-homopregna-1,4,8-trien- 3.20- dioni 62/69 25/33 2,6
Esillä olevan keksinnön mukaisten edullisten ominaisuuksien osoittamiseksi kahta kaavan I mukaista yhdistettä, 1 7a<k, 21-dibutyryy-lioksi-11/3-hydroksi-D-homopregna-1 ,4,8-trien-3 ,20-dionia (A) ja 1 7at*-butyryylioksi-21 -kloori-11/0 -hydroksi-D-homopregna-1 ,4,8-trien- 3.20- dionia (B) verrattiin suomalaisesta patenttihakemuksesta 772 921 tunnettuun yhdisteeseen, 21-kloori-11/3-hydroksi-17u<-propionyy-lioksi-pregna-1,4,8-trien-3,20-dioniin (X) käyttäen verisuonien supistamiskoetta, huoparaekoetta ja adjuvanttiturvotuskoetta.
Adjuvanttiturvotuskokeessa käytettiin naaraspuolisia Lewis-rottia, jotka painoivat 130-150 g. Rotan oikeaan takajalkaan ihon alle istutettiin Mycobacterium butyricum-näyte (0,5 mg M. butyricumia 10,1 ml nestemäistä parafiinia), jolloin turvotus saatiin aikaan.
Juuri tätä ennen koe-eläimille oli annettu tutkittavia D-homosteroidi-yhdisteitä (suspendoituna liuokseen, joka sisälsi 0,5 % tragakanttia ja 0,9 % natriumkloridia), ja sama homosteroidikäsittely toistettiin 24 tunnin kuluttua siitä, kun M. butyricum oli annettu. Jalan halkaisija mitattiin ennen kokeen alkua ja 48 tunnin kuluttua siitä, kun M. butyricum oli annettu. ED^^-arvo (tarkoittaa annosta, joka vähentää turvotusta 50-prosenttisesti) määritettiin graafisesti. Koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Verisuonien Adjuvantti- Paikallisen ja supistuskoe Huoparaekoe turvotuskoe systeemisen aktii-
Yhdiste 4 h/8 h ED^q(mg/kg) (ED,.g(mg/kg) visuuden suhde A 30/30 11,7 9,3 1,43 B 35/35 13 2,69 X 47/45 2,0 23 6 62317
Verisuonien supistuskokeesta saatujen väriarvojen ollessa korkeita tutkittavalla yhdisteellä on korkea paikallinen aktiivisuus. Huoparaekokeesta ja adjuvanttiturvotuskokeesta saatujen EDl(Q- ja ED,-g-arvojen ollessa matalia tutkittavalla yhdisteellä on puolestaan korkea systeeminen aktiivisuus.
Sellaisilla yhdisteillä, joilla on huomattava paikallinen aktiivisuus, kuten esim, esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä, korkea systeeminen aktiivisuus ei ole toivottava. Tässä suhteessa (paikallinen aktiivisuuden suhde systeemiseen aktiivisuuteen) kaavan I mukaiset D-homosteroidit ovat huomattavasti edullisempia kuin tunnetut steroidit, esim. suomalaisesta patenttihakemuksesta 772 921 tunnetut steroidit.
Seuraavissa esimerkeissä lämpötilat on ilmoitettu Celsiusasteina,
Esimerkki 1 2 g 21-asetoksi-9-bromi-1iy3,17a-dihydroksi-D-homopregna-1 ,4-dien-3,20-dionia kiehutettiin 35 minuuttia argonin suojaamana 10 ml:ssa kollidiinia. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos pestiin jääkylmällä laimealla suolahapolla, natriumvetykarbonaattiliuoksella ja keittosuola-liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografoitaessa jäännös silikageelillä, saatiin 21-asetoksi-11y3,1 7a-dihydroksi-D-homopregna-1 ,4,8-trien-3,2 0-dionia, sp. 2 2 9-231°, Λ*7d +9° (c = 0,1 % metanolissa), UV:^21^1 = 14920.
Samalla tavalla valmistettiin: 9-bromi-1 ,17a-dihydroksi-D-homopregna-1,4-dien-3 ,20-dionista 11yi,17a-dihydroksi-D-homopregna-1,4,8-trien-3,20-dionia, sp. 1 83-1 84°C,q -68° (c = 0,1 % dioksaanissa), UV: £240 = 14^50; 9-bromi-1 7a-butyryylioksi-11/i-hydroksi-D-homopregna-1 ,4-dien-3,2 0-dionista 17a-butyryylioksi-11 y3-hydroks i-D-homopregna- 1,4,8-trien-3,20-dionia, sp. 226°, C&Qp -96° (c = 0,1 % dioksaanissa) UV: £242 = 9-bromi-17a,21-bis(butyryylioksi)-11^-hydroksi-D-homopregna-1 ,4-dien-3,20-dionista 1 7a,21 -bis (butyryylioksi)-11/5-hydroksi-D-homopregna-1 ,4,8-trien-3,20-dionia , sp. 202-203°, ^ -49° (c = 0,1 % dioksaanissa) UV: £241 = 15700; 9-bromi-17a,21-bis(butyryylioksi)-6 «<-fluori-11^-hydroksi-D- 7 62317 homopregna-1 ,4-dien-3,2 0-dionista 17a, 21 -bis (butyryylioksi )-6c<-fluori-11/%-hydroksi-D-homopregna-1,4,8-trien-3,20-dionia, sp. 190-191°, £c^J D -30° (c = 0,1 % dioksaanissa), UV: £2t+i = 1&600; 21 - as et oksi-9-bromi-6 o* -fluori-11/3,1 7a-dihydroksi-D-homo-pregna-1 ,4-dien-3,20-dionista 21-asetoksi-6o4-fluori-11/5,1 7a-d i.-hydroksi-D-homopregna-1,4,8-trien-3,20-dionia, sp. 212-213°, ZWD + 29° (c = 0,1 % dioksaanissa), UV: £239 = 1 β070; 21 -asetoksi-9-bromi-11/5,1 7a-dihydroksi-6<K-metyyli-D-homo-pregna-1 ,4-dien-3,20-dionista 21 -asetoks.i-11/3,1 7a-dihydroks i-6<*-metyyli-D-homopregna-1,4,8-trien-3,20-dionia, sp, 238-239°, UV: £•241 ~ 21-asetoksi-9-bromi- 11/3,1 7a-dihydroksi-D-homopregn-4-eeni- 3,20-dionista 21-asetoksi-11/S,17a-dihydroksi-D-homopregna-4,8(9)-dien-3,20-dionia, sp. 178-1 88° (haj.), + 167° (c = 0,1 % dioksaanissa), UV: £23g = 15860; 9-bromi-17a-butyryylioksi-21-kloori-11/5-hydroksi-D-homo-pregna-1 ,4-dien-3,20-dionista 1 7a-butyryylioksi-21 -kloori-11/5-hydroksi-D-homopregna-1,4,8-trien-3,20-dionia, sp. 183,5-184°, UV: £242 = 15500 , -61° (dioksaanissa, o = 0,1 %)
Esimerkki 2
Seokseen, jossa oli 104 mg 21-asetoksi-11/3,1 7a-dihydroksi-D-homopregna-1,4,8-trien-3,20-dionia 10 ml:ssa asetonia, lisättiin 0,09 ml Jones-reagenssia ja sekoitettiin 25°C:ssa. 15 minuutin kuluttua laimennettiin metyleenikloridillä, pestiin vedellä ja laimealla keittosuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Asetoni-heksaani-seoksesta saatiin kiteistä 21-asetoksi-17a-hydroksi-D-homopregna-1,4,8-trien-3,11,20-trionia, jonka sulamispiste oli 211-215°.
£<*'Jq = +356° (c = 0,1 % dioksaanissa), UV: £241 = 20500 .
Esimerkki 3
Seokseen, jossa oli 200 mg 21-asetoksi-11^,17a-dihydroksi-D-homopregna-1,4,8-trien-3,20-dionia 10 ml:ssa metanolia, lisättiin 80 mg kaliumkarbonaattia 1 ml:ssa vettä ja sekoitettiin 40 minuuttia argonin suojaamana. Sitten lisättiin 0,1 ml etikkahappoa ja metanoli haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin ravistelemalla metyleenikloridissa ja vedessä. Metyleenikloridiliuoksen kuivauksen ja kuiviinhaihduttamisen ja asetoni-heksaani-seoksesta kiteyttämisen 8 6231 7 jälkeen saatiin 11^,17a-21-trihydroksi-D-homopregna-1,4,8-trien-3,20-dionia, jonka sulamispiste oli 210-213°, £c<J -29° (c = 0,1 % dioksaanissa), UV: £240 “ 12400·
Samalla tavalla valmistettiin: 21 -asetoksi-6</.-f luori-11^5,1 7a-dihydroksi-D-homopregna-1 ,4,8-trien- 3,2 0-dionista 6o(.-f luori-11/2,1 7a , 21 -trihydroksi-D-homopregna-1 ,4,8-trien-3,20-dionia, sp. 1 57-1 59°, Z~°S7D +5° (c = 0,1 % dioksaanissa), UV: f 240 = 1^920; 21-asetoksi-17a-hydroksi-D-homopregna-1 ,4,8-trien-3 ,11 ,20-trionista 17a,21-dihydroksi-D-homopregna-1,4,8-trien-3,11,20-trionia, sp. 207-209°, £®47d = +341° (c = 0,1 % dioksaanissa), UV: £21+1 = 1 9700 ; 21-asetoksi-11^,1 7a-dihydroksi-6cC-metyyli-D-homopregna-1 ,4 ,8-trien-3,20-dionista 11yS, 1 7a, 21 -trihydroksi-6o(-metyyli-D-homopregna- 1.4.8- trien-3,20-dionia, sp. 199-200°, = +60° (c = 0,1 % dioksaanissa), UV: £241 = 18000.
Esimerkki 4 375 mg 1117a,21-trihydroksi-D-homopregna-1 ,4,8-trien-3,20-dionia ja 0,5 ml etikkahappoanhydridiä sekoitettiin 5 ml:ssa pyri-diiniä 0°:n lämpötilassa. Viiden tunnin kuluttua lisättiin 1 ml metanolia ja sekoitettiin vielä 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridillä ja liuos pestiin jääkylmällä 2n suolahapolla, vedellä ja laimealla keittosuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös saatiin 21-asetoksi-1 iyS , 1 7a-dihydroksi-D-homo-pregna-1,4,8-trien-3,20-dionia, jonka sulamispiste oli 229-231°, +9° Cc = 0,1 % metanolissa), UV: £241 = 1^920.
Esimerkki 5
Seokseen, jossa oli 100 mg 17a,21-dihydroksi-D-homopregna- 1.4.8- trien-3,11,20-trionia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin -30°:ssa 0,1 ml pyrofosforyylikloridia ja sekoitettiin 1 1/2 tuntia -30°:ssa. Kun tähän oli lisätty varovasti 5 ml vettä, seosta lämmitettiin vesihauteella viisi minuuttia. Sen jälkeen se kaadettiin noin 100 ml:aan etikkaesteriä ja pestiin kolme kertaa noin 10 ml :11a vettä. Etikkaesteriliuoksen kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin A -D-homoprednison-21-fosfaattia amorfisena jauheena, sp. 159-165° (etikkaesteri-eetteri-seoksesta), UV: g 242 = 18000 , - +251° (c =0,1 % metanolissa).
62317
Esimerkki 6
O
Liuokseen, joka sisälsi 225 ntgA -D-homoprednisoni-21-fosfaattia 5 ml:ssa metanolia, lisättiin 1 ml 1-n natrium-metylaatin metanoliliuosta. Suoritettiin saostus dietyleeni- g eetterillä ja sakka suodatettiin, jolloin saatiin Δ — D -homoprednisoni-21-fosfaatin dinatriumsuola, £242 = 18000*
Claims (3)
1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden kaavan I mukaisten D-homosteroidien valmistamiseksi, <j:H2-R21 R11 ^ >?a I6 0 jossa kaavassa R on vety, fluori tai metyyli; R11 on fc<H,/50H) tai 0; 1 7a R on hydroksi tai alkanoyylioksi ja 21 R on vety, kloori, hydroksi, alkanoyylioksi tai fosfaattitähde, ja pilkkuviivalla merkitty 1 ,2-sidos on valinnainen, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteestä, jonka yleiskaava on ^ _r21 7a r1 1 Br 'r6 6 11 17a 21 jossa substituenteilla R , R , R , R ja pilkkuviivalla merkityllä 1,2-sidoksella on edellä mainittu merkitys, lohkaistaan bromi-vetyä ja haluttaessa alkanoyylioksiryhmä saippuoidaan, 17a- ja/tai 21-asemassa oleva hydroksiryhmä esteröidään, 11-hydroksiryhmä hapetetaan, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan II mukaista yhdistettä, 11 21 jossa R on (c*.H, /30H), R on vety, hydroksi, alkanoyylioksi tai 0 fosfaattitähde ja R on metyyli tai fluori.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään 21-asetoksi-9-bromi-11 (i> , 1 7a-dihydroksi-D-homopregna-1 ,4-dien-3,20-dionia. 11 6231 7
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU77173A LU77173A1 (fi) | 1977-04-21 | 1977-04-21 | |
| LU77173 | 1977-04-21 | ||
| CH13978A CH632280A5 (en) | 1977-04-21 | 1978-01-06 | D-Homosteroids |
| CH13978 | 1978-01-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781055A FI781055A (fi) | 1978-10-22 |
| FI62317B FI62317B (fi) | 1982-08-31 |
| FI62317C true FI62317C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=25683635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781055A FI62317C (fi) | 1977-04-21 | 1978-04-06 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla d-homosteroider |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4131655A (fi) |
| JP (1) | JPS53132553A (fi) |
| AR (1) | AR220127A1 (fi) |
| AT (1) | AT358748B (fi) |
| AU (1) | AU515487B2 (fi) |
| CA (1) | CA1114364A (fi) |
| DE (1) | DE2817081A1 (fi) |
| DK (1) | DK158678A (fi) |
| ES (1) | ES468967A1 (fi) |
| FI (1) | FI62317C (fi) |
| FR (1) | FR2387997A1 (fi) |
| GB (1) | GB1587032A (fi) |
| GR (1) | GR72714B (fi) |
| HU (1) | HU179486B (fi) |
| IE (1) | IE46775B1 (fi) |
| IL (1) | IL54508A (fi) |
| IT (1) | IT1094923B (fi) |
| NL (1) | NL7802905A (fi) |
| NO (1) | NO147275C (fi) |
| NZ (1) | NZ186988A (fi) |
| PH (1) | PH15961A (fi) |
| PT (1) | PT67927B (fi) |
| SE (1) | SE7804552L (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2950026C2 (de) * | 1979-12-10 | 1982-05-19 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 11-Ketosteroiden |
| JPS60161914A (ja) * | 1984-02-02 | 1985-08-23 | Green Cross Corp:The | ステロイド脂肪酸エステル含有直腸投与製剤 |
| DE3409554A1 (de) * | 1984-03-13 | 1985-09-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methyl-d-homo-kortikoide |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1026160A (en) * | 1964-04-29 | 1966-04-14 | American Cyanamid Co | Pregnatrienes |
| US4036874A (en) * | 1972-03-29 | 1977-07-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-homopregnanes |
| GB1440064A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | Delta8-9- steroids of the pregnane series |
| SE418402B (sv) * | 1973-03-28 | 1981-05-25 | Hoffmann La Roche | Vidareutveckling av forfaranden enligt patentet 404 530 for framstellning av d-homosteroider av pregnanserien |
| DE2448662C2 (de) * | 1974-10-09 | 1983-07-21 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 6α-Fluor-16α-methyl-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| IL51468A (en) * | 1976-02-23 | 1981-01-30 | Sparamedica Ag | 17 -hydroxy- -d-homosteroid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1978
- 1978-03-16 NL NL7802905A patent/NL7802905A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-30 AR AR271612A patent/AR220127A1/es active
- 1978-04-06 FI FI781055A patent/FI62317C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-11 DK DK158678A patent/DK158678A/da not_active IP Right Cessation
- 1978-04-14 AU AU35123/78A patent/AU515487B2/en not_active Expired
- 1978-04-14 IL IL54508A patent/IL54508A/xx unknown
- 1978-04-17 NZ NZ186988A patent/NZ186988A/xx unknown
- 1978-04-17 IE IE750/78A patent/IE46775B1/en unknown
- 1978-04-18 GR GR56010A patent/GR72714B/el unknown
- 1978-04-19 FR FR7811547A patent/FR2387997A1/fr active Granted
- 1978-04-19 DE DE19782817081 patent/DE2817081A1/de not_active Ceased
- 1978-04-19 HU HU78HO2065A patent/HU179486B/hu unknown
- 1978-04-19 JP JP4544478A patent/JPS53132553A/ja active Pending
- 1978-04-20 NO NO781390A patent/NO147275C/no unknown
- 1978-04-20 GB GB15669/78A patent/GB1587032A/en not_active Expired
- 1978-04-20 PT PT67927A patent/PT67927B/pt unknown
- 1978-04-20 AT AT281178A patent/AT358748B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-20 SE SE7804552A patent/SE7804552L/xx unknown
- 1978-04-20 CA CA301,515A patent/CA1114364A/en not_active Expired
- 1978-04-20 ES ES468967A patent/ES468967A1/es not_active Expired
- 1978-04-20 US US05/898,070 patent/US4131655A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-04-21 PH PH21037A patent/PH15961A/en unknown
- 1978-04-21 IT IT22628/78A patent/IT1094923B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO147275B (no) | 1982-11-29 |
| NL7802905A (nl) | 1978-10-24 |
| SE7804552L (sv) | 1978-10-22 |
| IE46775B1 (en) | 1983-09-21 |
| AU3512378A (en) | 1979-10-18 |
| AU515487B2 (en) | 1981-04-09 |
| FI62317B (fi) | 1982-08-31 |
| DE2817081A1 (de) | 1978-11-09 |
| NO147275C (no) | 1983-03-16 |
| ES468967A1 (es) | 1979-09-16 |
| IT7822628A0 (it) | 1978-04-21 |
| FI781055A (fi) | 1978-10-22 |
| PH15961A (en) | 1983-05-04 |
| FR2387997B1 (fi) | 1980-01-18 |
| US4131655A (en) | 1978-12-26 |
| NO781390L (no) | 1978-10-24 |
| AR220127A1 (es) | 1980-10-15 |
| IL54508A0 (en) | 1978-07-31 |
| ATA281178A (de) | 1980-02-15 |
| GR72714B (fi) | 1983-12-01 |
| HU179486B (en) | 1982-10-28 |
| DK158678A (da) | 1978-10-22 |
| NZ186988A (en) | 1980-05-27 |
| PT67927B (en) | 1980-04-07 |
| FR2387997A1 (fr) | 1978-11-17 |
| IT1094923B (it) | 1985-08-10 |
| GB1587032A (en) | 1981-03-25 |
| IL54508A (en) | 1982-03-31 |
| PT67927A (en) | 1978-05-01 |
| CA1114364A (en) | 1981-12-15 |
| JPS53132553A (en) | 1978-11-18 |
| AT358748B (de) | 1980-09-25 |
| IE780750L (en) | 1978-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4290962A (en) | Novel hydrocortisone derivative | |
| JPS6139959B2 (fi) | ||
| CS209916B2 (en) | Method of making the esters of 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrost-4en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-thiocarboxyl acid | |
| DK154145B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater | |
| US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| CH533094A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Steroide | |
| CH615934A5 (fi) | ||
| US4024131A (en) | 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof | |
| FI62317C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla d-homosteroider | |
| JPS59106500A (ja) | 新規６α―メチルコルチコイド及びその製法 | |
| DE3102397A1 (de) | 17(alpha)-acyloxy-5(beta)-corticoide und 17(alpha)-acyloxy-5(alpha)-corticoide | |
| NO743447L (fi) | ||
| GB2105724A (en) | Corticoid 17-ester 21-thioesters | |
| US2985650A (en) | 6alpha-ammonio-derivatives of 11-keto cortical hormones | |
| FI58645B (fi) | Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 9-klorprednisolonderivat | |
| US4427591A (en) | Reduced A ring-Δ9(11) -corticoids | |
| US3377342A (en) | 2', 2'-bistrifluoromethyloxetano(3', 4'; 16alpha, 17alpha)derivatives of 4-pregneno [3, 2-c]pyrazoles and 4, 6-pregnadieno [3, 2-c]pyrazoles | |
| JPS645880B2 (fi) | ||
| US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| NO154583B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-substitiuerte 11beta-hydroxysteroider av pregnanrekken. | |
| JPH0121840B2 (fi) | ||
| US4008313A (en) | Novel corticoids | |
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| CS208495B2 (en) | Method of making the alcyesters of the 4-halogen-3-oxo-androsta-1,4-dien beta-carboxyle acid | |
| KR800000407B1 (ko) | D-호모스테로이드의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. |