KR800000407B1 - D-호모스테로이드의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

D-호모스테로이드의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(I)의 D-호모스테로이드의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R⁶는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸기를 나타내며

R¹¹은 불소 또는 염소이거나 하이드록시기를 나태내고

R⁹는 R¹¹이 하이드록시기일 때에는 불소, 염소, 또는 브롬을 나타내며 R¹¹이 불소 또는 염소일 때에는 염소 또는 브롬을 나타내고

R²¹은 R¹¹이 하이드록시기일 때에는 할로겐이나 R(R은 설페이트 또는 포스페이트 잔기나, 또는 수용성 염형태의 디카복실산 또는 트리카복실산 잔기를 나타냄)을 나타내며 R¹¹이 불소 또는 염소를 나타날 때에는 할로겐, 아실옥시 또는 R을 나타내며, R^17a는 하이드록시기 또는 아실옥시기이며, 1,2-위치의 점선은 임의의 결합을 나타낸다.

본 명세서에서 사용되는 할로겐이란 용어의 불소, 염소, 브롬, 요드를 나타내며, 아실옥시기는 탄소수15까지를 함유하는 포화 또는 불포화 지방족 모노카복실산, 또는 아르알리파틱 또는 방향족 모노카복실산에서 유도될 수 있다. 이러한 산의 예로는 포름산, 아세트산, 피발산, 프로피온산, 부티르산, 케프로산, 에난트산, 운데실렌산, 올레산, 사이클로펜틸 프로피온산, 사이클로헥실프로피온산, 페닐아세트산 및 벤조산이 있으며 특히 바람직한 아실옥시기는 탄소수 1내지 7을 함유하는 알카노일옥시기이다. 디카복실산 또는 트리카복실산 잔기는 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 시트르산, 바람직하게는 석신산에서 유도할 수 있으며 이러한 산잔기의 수용성 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 암모늄염 같은 알카리금속염이 바람직하다.

본문에서 구조식(I)화합물은 다음 구조식(I-1) 및 (I-2)의 D-호모스테로이드를 포함한다.

상기 구조식에서

R⁶는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸기를 나타내며,

R⁹¹은 불소, 염소 또는 브롬을 나타내며,

R⁹²는 염소 또는 브롬을 나타내고

R¹¹⁰은 불소 또는 염소이며,

R²¹¹은 할로겐 또는 R(R은 설페이트 또는 포스페이트 잔기나, 수용성 염형태의 디카복실산 또는 트리카복실산 잔기를 나타냄)을 나타내며

R²¹³은 할로겐, 하이드록시기, 아실옥시기 또는 R을 나타내며 R^17a는 하이드록시 또는 아실옥시기를 나타내며, 1,2-위치의 점선은 임의의 결합을 나타낸다.

상기 구조식으로 표시한 6-위치가 치환된 D-호모스테로이드중에서 6α-이성체가 흔히 사용된다.

본 발명의 방법에 의하여 구조식(I)화합물인 D-호모스테로이드는 다음의 방법으로 제조한다. 즉, 다음 구조식(Ⅱ)의 D-호모스테로이드의 9,11-이중결합에 할로겐, 차아염소산 또는 차아브롬산을 첨가하여 제조한다.

상기 구조식에서

R⁶,R^17a,R²¹및 1,2-위치의 점선은 전술한 바와 같다.

본 발명에서는 구조식(Ⅱ)의 D-호모스테로이드를 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 같은 염소화된 탄화수소 및 아세톤과 같은 케톤류와 같이 적당한 용매에 용해시키고, 할로겐 또는 차아염소산이나 차아브롬산과 반응시킨다. 차아염소산이나 차아브롬산은 N-브로모아미드 N-클로로아미드 또는 이미드(예 : N-클로로석신이미드나 N-브로모아세트아미드)와 과염소산같은 강산으로부터 반응액중에서 생산하여 사용하며 할로겐으로는 C1₂,Br₂,BrF,ClF 또는 ClBr이 사용될수 있다.

상기 반응에 사용되는 출발물질중 본문에 그 제조방법이 기재되어 있지 않는 것은 공지이거나 공지의 방법으로 제조할 수 있다.

전술한 구조식(I)의 D-호모스테로이드는 내분비 계통에 효과가 있으며 특히 소염작용이 있다. 또한 이 화합물들은 선택적으로 작용을 가지고 있어서 9,11-디할로-D-호모스테로이드는 계통효과는 약하나 강력한 국소작용을 가진다.

구조식(I)의 D-호모스테로이드는 적당한 약학적인 담체를 함유하는 약학적인 제제형태로 하여 사용할 수가 있으며 이 담체는 내복용, 피부용 또는 피하투여에 적당한 유기 또는 무기의 불활성 담체로서 다음의 것을 들 수 있다. 물, 젤라틴, 아라비아고무, 유당, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물유, 폴리알킬렌 글라이콜, 석유젤리 등을 들 수 있다. 약학적인 제제형태는 고체형태(정제, 당의정, 좌제 또는 캅셀제등)나 반고체형태(연고등)이나 또는 액체형태(액제, 현탁제 또는 유화제)등으로 할수 있다. 이러한 약학적 제제는 멸균할 수도 있고, 또는 상투압이나 pH를 변화시키기 위하여 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 염류등을 가할 수도 있으며 또한 본 발명의 D一호모스테로이드가 아닌 다른 약학적으로 유효한 물질을 함유할 수도 있다.

일반적으로, 국소용의 약학적 제제인 경우에는 용량 범위는 약 0.01내지 l%일 수 있으며 전신요법의 제제인 경우에는 투약 단위당 약 O.1내지 lOmg을 함유할 수 있다.

약학적인 제제는 구조식(I)의 D-호모스테로이드를 공지의 방법으로 투여에 적당한 비독성 고체 또는 액체의 담체물질과 혼합하여 제조할 수 있으며 필요하면 원하는 약학적 용량형태로 할 수로 있다.

다음에 본 발명의 실시예를 예거한다.

[실시예 1]

클로로포름 5m1에 21-아세톡시-17a-하이드록시-D-호모프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온 400mg을 녹인 용액을 염소로 포화시킨 4염화탄소 1.2m1에 적가하여 반응시킨다. 1시간후에 클로로포름용액을 물로 세척하고 탈수시킨 후 농축한다. 실리카겔로 크로마토그라피하여 융점 224내지 222℃인 21-아세톡시-9α,11β-디클로로-17a-하이드록시-D-호모프레그-4-엔3,20-디온 180㎎을 수득한다. U. V.;

ε_24o=15,800;[α]_D=+150°(C=0.103% 디옥산중에서)

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다

D-호모하이드로코티손 아세테이트를 피리딘존재하에 디메틸포름아미드내에 메탄설포닐 클로라이드를 녹인액으로 고온에서 탈수소화시켜 융점이 238내지 240℃인 21-아세톡시-l7a-하이드록시-D-호모프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온을 수득한다.

[α]_D= +71°(C =0.104% 디옥산중에서)

U.V.=ε₂₃₉=16,750

[실시예 2]

실시예 1에 기술된 방법으로 21-아세톡시-l7a-하이드록시-D-호모프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온 400mg으로부터 21-아세톡시-9α,11β-디클로로-17a-하이드록시-D-호모프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 50mg을 수득한다. 융점 : 222내지 224℃:U.V:ε₂₃₇=15,300

[α]_D=+142°(C =0,100% 디옥산중에서)

출발물질은 21-아세톡시-17a-하이드록시-D-호모프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온의 1,2-위치를 2,3-디클로로-5,6-디시아노-벤조퀴논을 사용하여 탈수소화시켜 제조하여

융점은 188내지 190℃이다 .

[실시예 3]

21-아세톡시-17a-하이드록시-D-호모프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온 400mg과 N-클로로-석신이미드 200mg을 불화수소와 우레아(1:1.25)의 용액 4ml에 용해시키고 실온에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 중탄산나트륨과 아황산나트륨의 수용액에 쏟아봇고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드추출액을 물로 세척하고 탈수시킨 후에 건조시킨다. 크로마토트그라피하고 메틸렌클로라이드-아세톤 용액으로 재결정하여 2l-아세톡시-17a-하이드록시-9α-클로로-11β -플루오로-D-호모프레그-4-엔-3,20-디온 130mg을 수득한다. 융점:238°내지 239℃, U.V:ε₂₃₈=16,350

[α]_D= +131°(C =0.102% 디옥산중에서)

[실시예 4]

실시예 3에 기술한 방법으로 21-아세톡시-l7a-하이드록시-D-호모프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온 400mg으로부터 21-아세톡시-9α -클로로-11β -플루오로-17a-하이드록시-D-호모프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 270mg을 수득한다. 융점:266°내지 268°C;U.V.:ε₂₃₇=15,250

[α]_D= +120°(C =0.104% 디옥산중에서 )

[실시예 5]

9-플루오로-11β,17a,21-트리하이드록시-D-호모프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 800mg을 피리딘 10ml에 용해시키고 용액을 피리딘-3산화황착화합물 390mg과 함께 실온에서 16시간동안 교반한다. 다음에 반응생성물을 물 0.02m1로 처리하고 2시간동안 교반한다음 이 용액을 에테르 100ml에 적가한다. 생성된 침전을 흡인여과 하고 에테르로 세척한 후에 무수 메탄올 15m1에 용해시킨다. 용액을 1N-나트륨 메틸레이트용액을 가하여 pH를 9.85로 조절한 후에 하룻밤 방치하고 다시 pH를 9.85로 조절한다. 분리된황산나트륨을 흡인여과하고 여액을 농축한 다음에 에테르로 처리하여 생성된 침전을 흡인 여과하고 진공 건조시켜서 나트륨(9-플루오로-11β, 17a-디하이드록시-D-호모프레그나-1,4-디엔-3, 20-디온-21-일)설페이트 608mg을 수득한다. U.V ;ε₂₃₈=14,500.

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

21-아세톡시-17a-하이드록시-D-호모프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온을 차아브롬산과 반응시켜 생성된 물질을 탈수소, 탈브롬화시켜 9(11)-에폭사이드를 형성시킨 후 이를 불화수소로 처리하여 에폭사이드기를 계열시켜 21-아세톡시-9-브로모-11β,17a-디하이드록시-1,4-디엔-3,20-디온을 얻고 이의 21-아세톡시기를 검화시켜 융점이 241 내지 246℃인 9-플루오로-11β,17a -21-트리하이드록시 -D -호모프레그나-1,4-디엔-3,20-디온을 수득한다.

[실시예 6]

17a,21-디하이드록시-D-호모프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온-21-헤미석시네이트 450mg을 디옥산 20m1와 물 5ml에 용해시키고 N-브로모 아세트아미드 270mg과 10% 과염소산 1.85ml로 처리한 다음 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 다음에 아황산나트륨 1.5g과 물 30m1를 가하고 잠시동안 진탕한다음 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척한 후 탈수 및 건조시킨다. 박층크로마토 그라피에 의하여 균질의 11β,17a,21-트리하이드록시-9-브로모-D-호모프레그-4-엔-3,20-디온 21-헤미석시네이트 540mg이 수득된다. U.V;ε₂₃₉=14,850

출발물질은 다음과 같이 제조한다 .

21-아세톡시-17a-하이드록시-D-호모프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온을 메탄올성 용액에 녹이고 이것을 탄산칼륨으로 검화시켜서 17a,21-디하이드록시-D-호모프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온(U.V;ε₂₃₉=15,800)을 수득하고 이것을 피리딘의 존재하에 4염화탄소중에서 고온으로 무수 석신산과 반응시켜서 l7a,21-디하이드록시-D-호모프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온 21-헤미석시네이트로 전환시킨다.

U.V;ε₂₃₉=l6,200.

[실시예 7]

21-클로로-9,11β-에폭시-17a-하이드록시-D-호모프레그-4-엔-3,20-디온 400mg을 1.25부의 불화수소와 1부의 요소가 함유된 10m1의 용액에 용해시키고 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 빙냉의 수용성 암모니아에 쏟아붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음 추출액을 염화나트륨용액으로 세척하고 탈수한 다음 증발시키고 실리카겔로 잔유물을 크로마토그라피하여 21-클로로-9α-플루오로-11β,17a-디하이드록시-D-호모프레그-4-엔-3,20-디온을 수득한다. U.V;ε₂₃₉=16,100

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

21-아세톡시 -9α-브로모-11β,17a - 디하이드록시 -D-호모프레그-4-엔-3,20-디온을 무수칼륨아세테이트의 존재하에 무수에탄올중에서 24시간동안 가열환류시켜서 융점 226내지 228℃의 21-아세톡시-9,11β-에톡시-17a-하이드록시 -D-호모프레그-4-엔-3,20-디온을 얻는다.

[α]_D=+51°(C=0.10% 디옥산중에서)

U.V;_ε241=14,100.

3,21-아세톡시-9,11β-에폭시-17a-하이드록시-D-호모프레그-4-엔-3,20디온을 탄산칼륨의 존재하에 메탄올중에서 실온에서 검화시켜서 9,11β-에폭시-17a,21-디하이드록시-D-호모프레그-4-엔-3,20-디온을 얻는다.

U.V;ε₂₄₁=14,10O.

이것을 디메틸포름아미드중에서 트리페닐포스핀 및 4염화탄소와 작용시켜서 21-클로로-9,11β-에폭시-17a-하이드록시-D-호모프레그-4-엔-3,20-디온을 얻는다.

U.V;ε₂₄₁=14,200

[실시예 8]

21-아세톡시-9α,11β-디클로로-17a-하이드록시-D-호모프레그-4一엔-3,20-디온 470mg과 산화셀레늄 250mg을 t-부탄올 20ml와 빙초산 0.2ml에 용해시키고 아르곤 대기하에 24시간 환류시키며 교반시킨다. 반응혼합물을 여과하고 증발시켜 얻어진 오일을 에밀아세테이트에 용해시키고 중탄산나트륨용액. 물, 얼음으로 냉각한 황화암모늄, 묽은 암모니아수, 물, 묽은 염산 및 물의 순서로 충분히 세척한 다음 황산나트륨상에서 탈수하고, 증발시킨다. 실리카겔로 잔유물을 크로마토그라피하여 융점이 222°내지224℃인 21-아세톡시 -9α,11β -디클로로-17a-하이드록시 -D-호모프레그나-1,4-디엔-3,20-디온을 수득한다.

U.V;ε₂₃₇=l5,30O

[α]_D=+142°(C=0.1% 디옥산중에서)

출발물질은 공지의 방법으로 21-아세톡시-17a-하이드록시-D-호모프레그나-4,9(1l)-디엔-3,20-디온을 염소화시켜 제조한다.

[실시예 9]

21-아세톡시-11β一플루오로-9α-클로로-17a-하이드록시-D-호모프레그-4-엔-3,20-디온 2.4g을 오르토에틸포르메이트 24ml와 무수알콜 24ml에 용해시키고 P-톨루엔 설폰산 24mg로 처리한 후 실온에서 15분간 교반시키고 피리딘 0.2ml를 가한다. 반응혼합물을 물에 쏟아붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출액을 세척하고, 탈수한 다음에 건조시킨다. 조 21-아세톡시-3-에톡시-9α-클로로-11β -플루오로-17α-하이드록시-D-호모프레그나-3,5-디엔-20-온을 아르곤대기하에 에테르 50ml 내에서 칼륨 아세테이트 4g, 물 4g을 아세트산 36ml에 녹인 용액으로 처리한 다음 소성된 그라스필타를 통하여 염소가스 500mg을 혼합물에 통과시킨다. 반응혼합물을 실온에서 15분간 더 교반한 후 얼음물에 쏟아붓고 메틸렌클로라이드로 추출한 다음 물로 세척하고 증발시켜 주생성물 21-아세톡시-6β, 9α-디클로로-11β-플루오로-17a-하이드록시-D-호모프레그-4-엔-3,20-디엔과 상응하는 소량의 6α -클로로 유도체의 혼합물을 수득하는데 이성체는 실리카겔의 크로마토그라피하여 순수한 형태로 얻을 수 있다.

[ 실시예 10]

21-아세톡시-6β, 9α-디클로로-11β-플루오로-17a-하이드록시-D-호모프레그-4-엔-3,20-디온 15g을 아세트산 70ml에 용해시키고 빙초산에 30%의 브롬화수소를 녹인 용액 1ml로 처리한 다음 반응액을 실온에서 l시간 교반한다. 피리딘 2m1를 가한 다음 혼액을 증발시키고, 잔유물을 통상의 방법으로, 메틸렌클로라이드 및 중탄산나트륨용액으로 처리한 후 실리카겔로 크로마토그라피하여 1.3g을 수득한다.

U.V;ε₂₃₆=14,500.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 D-호모스테로이드의 9,11-이중결합에 할로겐, 차아염소산 또는 차아브롬산을 가하여 다음구조식(I)의 D-호모스테로이드를 제조하는 방법.

   

   

   상기 구조식에서

   R⁶는 수소, 불소, 염소 또는 브롬이거나 메틸기를 나타내며, R^l1은 불소 또는 염소이거나 하이드록시기를 나타내며, R⁹는 R¹¹이 하이드록시기일 때는 불소, 염소 또는 브롬을 나타내며, R¹¹이 불소 또는 염소일 때에는 염소 또는 브롬을 나타내며, R²¹은 R¹¹이 하이드록시기일 때에는 할로겐이나 R(R은 설페이트 또는 포스페이트잔기나, 또는 수용성염형태의 디카복실산 또는 트리카복실산 잔기를 나타냄)을 나타내며 R¹¹이 불소 또는 염소를 나타낼 때에는 할로겐, 아실옥시 또는 R을 나타내며,

   R^l7a는 하이드록시 또는 아실옥시기이며,

   1,2-위치에 점선은 임의의 결합을 나타낸다.