NO157864B - Analogifremgangsaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme diklorerte 16alfa-methylpregnanderivater. - Google Patents

Analogifremgangsaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme diklorerte 16alfa-methylpregnanderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO157864B
NO157864B NO832738A NO832738A NO157864B NO 157864 B NO157864 B NO 157864B NO 832738 A NO832738 A NO 832738A NO 832738 A NO832738 A NO 832738A NO 157864 B NO157864 B NO 157864B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
preparation
compound
pregna
dione
Prior art date
Application number
NO832738A
Other languages
English (en)
Other versions
NO832738L (no
NO157864C (no
Inventor
Jean Georges Teutsch
Roger Deraedt
Josette Benzoni
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of NO832738L publication Critical patent/NO832738L/no
Publication of NO157864B publication Critical patent/NO157864B/no
Publication of NO157864C publication Critical patent/NO157864C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/13—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
    • C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Description

Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte
for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme diklorerte 16ot-methylpregnanderivater med den generelle formel (I):
hvor R betegner trimethylsilylfenyl, cyclododecyloxy, dicyclopentylmethoxy eller cyclohexylmethoxy.
Forbindelsene som fås ved fremgangsmåten
hører med til en klasse av forbindelser som kan fremstilles f.eks. etter fremgangsmåten beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.342.738 eller i fransk tilleggspatent nr. 2.381.065.
I det ovennevnte franske patentskrift beskrives og kreves forbindelser med formelen:
hvor L betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe med 1-18 carbonatomer, og
- enten Y i 1 1B-stilling betegner et kloratom og X i 9a-stil-
ling betegner et kloratom eller et bromatom,
- eller Y i 11 g-stilling betegner et fluoratom og X i 9a-stilling betegner et kloratom.
I fransk tilleggspatent nr. 2.381.065 beskrives og
kreves den spesifikke forbindelse 9a, 11g-diklor-16a-methyl-21-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
I fransk patentsøknad nr. 2.462.443 beskrives og
kreves forbindelsen 9a, 11B-diklor-1 6a-methyl-21-oxycarbonyl-dicyclohexylmethyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Forbindelsene som fås ved den foreliggende frem-gangsmåte har, selv om de tilhører klassen av forbindelser ifølge fransk patentskrift nr. 2.342.738, aldri hittil vært beskrevet.
Særlig interessante er forbindelser med den ovenfor angitte generelle formel (I), hvor R betegner 3-trimethylsilylfenyl eller cyclododecyloxy, og spesielt forbindelsen 9a, ll|i-diklor-16a-methyl-21-[ [ ( 3-trimethylsilylf enyl) -carbonyl]-oxy]-pregna-1,4-dien-3,2 0-dion.
Fremstillingen av forbindelsene med formel (I) fore-taes ved at forbindelsen 9a, ll|i-diklor-16a-methyl-21-hyd-roxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor Hal betegner et halogenatom og R har den ovenfor angitte betydning, hvorved den ønskede forbindelse fås. Hal betegner fortrinnsvis et kloratom eller et bromatom.
Reaksjonen utøres fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel, såsom f.eks. pyridin eller collidin.
Forbindelsene som fås ved fremgangsmåten er ikke bare nye, men de har dertil bemerkelsesverdige farmakologiske egenskaper, spesielt en overraskende, lokal antiinflammatorisk aktivitet, som er begrenset til inflammasjonsstedet som de er påført, idet forbindelsene er blottet for systemisk virkning.
Den nedenstående eksperimentelle del viser klart forskjellen i lokal inflammatorisk aktivitet mellom en forbindelse med ovenstående formel (I) og forbindelsene ifølge ovennevnte franske patentskrift nr. 2.342.738, spesielt hva angår 9a, lip-diklor-16-methyl-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion, som er en annen ester av 9a, ll[i-diklor-16-methyl-21-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,2 0-dion.
Den eksperimentelle del viser likeledes den forbed-rede aktivitet av forbindelsene med formel I sammenlignet med det 9a, ll|3-diklor-16a-methyl-21-oxy-carbonyldicyclohexyl-methyloxy-pregna-1,4-dien-3,2 0-dion som beskrives i ovennevnte franske patentsøknad nr. 2.462.443. Forbindelsene med formel (I) er dessuten inaktive når de gis oralt.
Dissosiasjonen mellom den antiinflammatoriske aktivitet ved administrering lokalt og aktiviteten ved administrering på vanlig måte er meget interessant, fordi den gjør det mulig å anvende de nye forbindelser i doser i hvilke det ikke er noen grunn til å frykte de klassiske sekundære virkninger av cortison-typen.
Denne dissosiasjon mellom den antiinflammatoriske aktivitet ved administrering lokalt og den inflammatoriske virkning ved administrering på vanlig måte, spesielt ved oral administrering, er særlig interessant hva angår bruken av forbindelsene i aerosolpreparater.
De nye forbindelser kan således anvendes i terapien for å bekjempe astma og likeledes ødemer, dermatoser, pruritis, de forskjellige former for eksemer og solforbrenninger, lokale inflammasjoner, såsom colitis, osv.
De nye forbindelser kan følgelig anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder de nye forbindelser som aktive bestanddeler.
Disse farmasøytiske preparater kan påføres lokalt på slimhinner eller på huden.
Preparatene kan være faste eller væskeformige, og de kan fremstilles i de farmasøytiske former som vanligvis benyttes i humanmedisinen, f.eks. som aerosolpreparater, pulvere, pomader, kremer, geler, vaskepreparater og piller for avgivelse av den aktive bestanddel i tykktarmen.
Preparatene fremstilles ved hjelp av de metoder som det er vanlig å benytte i den farmasøytiske industri. Den aktive bestanddel kan innlemmes i eksipienter som det er vanlig å benytte i disse farmasøytiske preparater, såsom i vandige eller ikke vandige bærere, fettstoffer av animalsk eller vegeta-bilsk opprinnelse, paraffiniske derivater, alkoholer, såsom glycolene, diverse fuktemidler, dispergeringsmidler eller emul-geringsmidler, konserveringsmidler, talkum og stivelse.
Doseringen vil variere med pasienten og tilstanden
som skal behandles. Det kan f.eks. gis fra 1 til 6 påsprøyt-ninger pr. dag av et aerosolpreparat som muliggjør påføring av fra 0,1 til 2 mg aktiv bestanddel pr. gang, hva forbindelsen ifølge eksempel 1 angår. De følgende eksempler illustrerer opp-finnelsen.
Eksempel 1
9a, 11 e- diklor- 1 6ct- methyl- 21 - [[ ( 3- trimethylsilylfenyl)- carbonyl] - oxy]- pregna- 1, 4- dien- 3, 20- dion.
a)_ Fremstil lin2_av_33trimethYl sil
Det blåses inn carbondioxyd i 15 ml av en 0,9 M-opp-løsning av 3-trimethylsilylfenylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran. Etter avsluttet eksotermisk reaksjon helles blandingen over i vann. Det tilsettes 2N natronlut til alkalisk reaksjon, og det vaskes 2 ganger med ether. Den vandige fase surgjøres med 2N saltsyre, hvoretter det ekstraheres med ether. Den organiske fase tørres over vannfritt magnesiumsulfat, og oppløsnings-midlet avdrives under forminsket trykk. Residuet oppløses i 5 ml thionylklorid, og oppløsningen holdes ved romtemperatur i
2 timer.
Thionylkloridet avdrives så under forminsket trykk. Residuet tas opp 3 ganger i vannfritt benzen med påfølgende inn-dampning. Det således erholdte syreklorid anvendes uten ytterligere rensning i det påfølgende forestringstrinn.
b^ Forestring
Det tilsettes 5 ml pyridin til det urene produkt fremstilt under punkt a). Blandingen omrøres i et isbad, og det tilsettes 600 mg 9a, 113-diklor-16a-methyl-21-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Blandingen helles så over i en vandig oppløsning av surt natriumcarbonat. Det ekstraheres med ether, og den organiske fase vaskes med 2N saltsyre og tørres. Oppløsningsmidlet avdrives under redusert trykk.
Det erholdte residuum kromatograferes på silica med benzen-ethylacetat (9:1) som elueringsmiddel. Det fås 520 mg av det ønskede produkt, som omkrystalliseres fra methanol.
Analyse: C, ..H-gC^C^Si
Eksempel 2
9a/ 11B-diklor-16a-methyl-21- [ [(cyclododecyloxy)-carbonyl]-oxy]-pregna- 1, 4- dien- 3, 20- dion
Til en oppløsning av 2 g 9a, 11B-diklor-16a-methyl-21-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion i 4 ml pyridin og 8 ml dioxan tilsettes i løpet av 1,5 time, unde r omrøring og under nitrogenatmosfære, en oppløsning av 4,3 g av klorformiatet av cyclodode-canol i 8 ml dioxan. Omrøringen fortsettes ved romtemperatur i 16 timer.
Blandingen helles over i 200 ml isvann, og det ekstraheres først med ethylacetat og deretter med kloroform. De organiske faser vaskes hver for seg med 0,1N saltsyre, hvoretter de slås sammen og tørres.
Oppløsningsmidlene avdrives under redusert trykk, og residuet kromatograferes på 125 g silica under anvendelse av kloroform-ethylacetat (94:6) som elueringsmiddel, hvorved det fås 2,51 g av den ønskede forbindelse og 120 mg urent produkt.
De 2,51 g utrøres i varm ethanol til en deig, som tillates å anta romtemperatur, hvoretter den kjøles med is og tørres.
Etter tørring i 16 timer ved 70°C under et trykk på 0,5 mm/Hg fås 2,418 g av den ønskede forbindelse.
Analyse: C35H50C12°5
Eksempel 3
9a, 113-diklor-16a-methyl-21- [[(dicyclopentylmethoxy)-carbonyl]-oxy]- pregna- 1, 4- dien- 3, 20- dion
Til en oppløsning av 1 g 9a, 113-diklor-16a-methyl-21-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion i 2 ml pyridin og 4 ml dioxan tilsettes under omrøring, ved romtemperatur og i løpet av 2 timer en oppløsning av 2 ml av klorformiatet av dicyclopentylmethanol i 4 ml dioxan. Etter avsluttet tilførsel omrøres blandingen i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Den helles så over i en blanding av is og vann og ekstraheres med ether. Den organiske fase vaskes med 0,1n saltsyre og tørres, og opp-løsningsmidlet avdrives. Det erholdte produkt kromatograferes på silica, hvorved det fås 1,387 g av den ønskede forbindelse.
Etter omkrystallisering fra absolutt ethanol fås en prøve for analyse. Smeltepunkt 170°C.
Analyse: C34H46C12°5
Klorformiatet av dicyclopentylmethanol som er benyttet i den første del av eksempel 3, ble fremstilt på følgende måte:
a]__DicYclo£entylmethanol
Til 450 ml av fen 0,7 M oppløsning av cyclopentylmag-nesiumbromid i tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved romtemperatur og under nitrogenatmosfære 12 ml ethylformiat, hvoretter blandingen omrøres ved romtemperatur i 6 0 timer. Blandingen helles over i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, hvoretter blandingen ekstraheres med ether og tørres, og opp-løsningsmidlet avdrives under redusert trykk ved 4 0°C. Residuet destilleres. Det fås 11 g cyclopentylmethanol. Kokepunkt: 35°C ved 0,3 mm/Hg.
Residuet destilleres under redusert trykk. Det fås 8,3 g av den ønskede forbindelse. Kokepunkt 100°C ved 0,4 mm/Hg.
b) _Klorf ormiatet_av_dicYClop_entylmethanol
Til 31 ml av en 0,13 g/ml oppløsning av fosgen i
benzen tilsettes 2,7 g N,N-dimethylanilin, hvoretter det dråpevis og under omrøring tilsettes en oppløsning av 3,1 g dicyclopentylmethanol i 6 ml benzen.
Blandingen omrøres ved romtemperatur i 42 timer, hvoretter den avkjøles på et isbad. Blandingen surgjøres ved tilsetning av 12 ml 1N saltsyre, hvoretter det dekanteres, vaskes med vann og tørres. Oppløsningsmidlet avdrives ved redusert trykk, hvorved det fås 7,5 g råprodukt. 5,5 g av dette produkt destilleres under redusert trykk. Kokepunkt = 135°C ved 1 mm/Hg. Det fås 2 g av den ønskede forbindelse. Rf = 0,68 (elueringsmiddel: kloroform-ethylacetat i forholdet 9:1).
Eksempel 4
9a, 11B-diklor-16a-methyl-21- [ [(cyclohexylmethoxy)-carbonyl]-oxy]- pregna- 1 , 4- dien- 3 , 20- dion
Til en oppløsning av 1 g 9a, 11B-diklor-16a-methyl-21-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion i 2 ml pyridin og 4 ml dioxan tilsettes ved romtemperatur og i løpet av 2 timer 2,1 g klor-formiat av hexahydrobenzyl oppløst i 4 ml dioxan. Etter tilset-ningen omrøres blandingen i ytterligere 1 time ved romtemperatur, hvoretter den helles over i 100 ml isvann og ekstraheres med ether. Blandingen vaskes med 0,1N saltsyre og tørres, hvoretter oppløsningsmidlet avdrives under redusert trykk.
Det foretas kromatografering på silica (elueringsmiddel: kloroform-ethylacetat i mengdeforholdet 92:8) og deretter omkrystallisering i ren ethanol. Det fås 1,054 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 150°C.
Analyse: C30H40C12O5
Farmakologisk prøving av de nye forbindelser
I de etterfølgende undersøkelser er forbindelsen betegnet forbindelse X forbindelsen 9a, 11B-diklor-16a-methyl-21-acetoxy-pregna-1,4-dien-3,2 0-dion som er beskrevet i eksempel 1 i fransk patentskrift nr. 2.342.738, mens forbindelsen Y er forbindelsen 9a, 11B-diklor-16a-methyl-21-pentanoyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion beskrevet i eksempel 5 i fransk patentskrift nr. 2.381.065 og forbindelsen betegnet forbindelse Z er forbindelsen 9a, 11B-diklor-16a-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexyl-methyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion beskrevet i fransk pantent-søknad nr. 2.462.443. A) Undersøkelse med hensyn til antiinflammatorisk aktivitet_ved_lokal_ j^togisk) administrering Vanlige Wistar hunrotter, som veiet fra 100 til 110 g, ble under huden i toraks gitt en implantasjon av 2 bomullspellets som inneholdt forbindelsen som skulle testes. Pelletene ble tilberedt på følgende måte: Forbindelsene som skulle under-søkes, ble oppløst i 20 ml ethanol, og hver oppløsning ble plassert,på en bomullspellet. Pelletene ble så tillatt å tørke i 24 timer ved 4 0°C før implantasjonen ble foretatt. Aktiviteten er uttrykt i mg pr. pellet.
Dyrene ble avlivet om morgenen den tredje forsøksdag, og pelletene ble, omgitt av granulasjonsvevet, veiet i frisk tilstand og deretter etter minst 18 timer ved 6 0°C. Vekten av granulasjonsvevet fås etter fratrekk av vekten av den opprinnelige bomullspellet.
Også brislene tas ut. Deres vekt gjør det mulig å beregne den systemiske thymolytiske aktivitet av forbindelsene.
Forbindelsene som ble undersøkt, var forbindelsene ifølge eksempler 1 og 2 samt forbindelsene X, Y og Z, foruten dexamethason.
Resultatene er uttrykt som DA 50 pr. pellet, dvs.
som de doser som forårsaker en inhibering av granulasjonsvevet på 50% og et svinn av brisselen på 50%.
De følgende resultater ble oppnådd:
Konklusjon
Forbindelsene ifølge eksempler 1 og 2 oppviste en topisk aktivitet som var høyere enn for forbindelsene X, Y og Z og for dexamethasonet, slik resultatene for granulasjonsvevet viser det.
Forbindelsen ifølge eksempel 1 gir meget mindre systemiske virkninger enn de tidligere kjente forbindelser, spesielt sammenlignet med dexamethasonet.
B) Undersøkelse med hensyn til antiinflammatorisk aktivitet_ved_or^l_a^min^str^r^n^
Den ble utført ved hjelp av den klassiske granula-sjonsvevtest. Ved den benyttede metode, som er en modifikasjon av metoden ifølge R. Meier et Coll. (Experientia, 1950, 6, 469), ble vanlige Wistar hunrotter som veiet fra 100 til 110 g, gitt en implantasjon av 2 bomullspellets, hver på 10 mg, under huden i toraks. Den orale behandling, som tok til straks etter denne implantasjon, varte 2 dager, og det ble foretatt 2 administre-ringer pr. dag. 16 timer etter det siste inntak, nemlig den tredje dag, ble dyrene avlivet.
De med det dannede granulasjonsvev omgitte pellets ble veiet i frisk tilstand og deretter etter 18 timer ved 60°C. Vekten av granulasjonsvevet ble oppnådd ved fratrekk av vekten av den opprinnelige bomullspellet.
Vekten av brislene, som ble tatt ut samtidig med granulasjonsvevet, gjorde det mulig å bestemme forbindelsene thymolytiske aktivitet.
Resultatene uttrykt som DA 50 (dvs. uttrykt som den dose som forårsaker en inhibering av granulasjonsvevet på 50%, og som den dose som forårsaker et svinn av brisselen på 50%) var som følger:
Konklusj<o>n
Forbindelsen ifølge eksempel 2 er meget lite aktiv ved oral administrering, spesielt sammenlignet med dexamethason.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme diklorerte 16o-methylpregnanderivater med den generelle formel (I): hvor R betegner trimethylsilylfenyl, cyclododecyloxy, dicyclopentylmethoxy eller cyclohexylmethoxy, karakterisert ved at 9a, 113-diklor-16a-methyl-21-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion omsettes med en forbindelse med formelen: hvor Hal betegner et halogenatom og R har den ovenfor angitte betydning.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen 9a, ll|3-diklor-16a-methyl-21-[ [( 3-trimethylsilylf enyl)-carbonyl]-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion, karakterisert ved at de dertil egnede ut-gangsmaterialer benyttes.
NO832738A 1982-10-05 1983-07-27 Analogifremgangsaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme diklorerte 16alfa-methylpregnanderivater. NO157864C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8216668A FR2533928A1 (fr) 1982-10-05 1982-10-05 Nouveaux derives dichlores de la serie du 16a-methyl pregnane, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO832738L NO832738L (no) 1984-04-06
NO157864B true NO157864B (no) 1988-02-22
NO157864C NO157864C (no) 1988-06-01

Family

ID=9277977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832738A NO157864C (no) 1982-10-05 1983-07-27 Analogifremgangsaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme diklorerte 16alfa-methylpregnanderivater.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4515787A (no)
JP (1) JPS59116300A (no)
AT (1) AT385996B (no)
AU (1) AU563739B2 (no)
BE (1) BE897906A (no)
CA (1) CA1203234A (no)
CH (1) CH659251A5 (no)
DE (1) DE3336292A1 (no)
DK (1) DK164062C (no)
ES (1) ES8405812A1 (no)
FI (1) FI77668C (no)
FR (1) FR2533928A1 (no)
GB (1) GB2127827B (no)
HU (1) HU190506B (no)
IE (1) IE56022B1 (no)
IT (1) IT1197713B (no)
MA (1) MA19909A1 (no)
NL (1) NL8303409A (no)
NO (1) NO157864C (no)
OA (1) OA07558A (no)
SE (1) SE447388B (no)
ZA (1) ZA836538B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2561919B1 (fr) * 1984-04-03 1986-12-19 Roussel Uclaf Composition pharmaceutique constituee d'une part, a titre de principe actif, par la 9a,11b-dichloro 16a-methyl 21-oxycarbonyldicyclohexyl methyloxy pregna-1,4-diene 3,20-dione et d'autre part, par un excipient pharmaceutique inerte apte a permettre l'action du produit dans le rectum ou le colon
GB8512738D0 (en) * 1984-09-04 1985-06-26 Gen Electric Silylation method
WO1999061055A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
US7247607B2 (en) * 2001-11-08 2007-07-24 Green & Clean, Inc. Active soluble cleaning composite of natural state using soybean fatty acids and the making method thereof
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US9062126B2 (en) 2005-09-16 2015-06-23 Raptor Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof
TR201908314T4 (tr) 2009-02-20 2019-06-21 2 Bbb Medicines B V Glutatyon bazlı ilaç dağıtım sistemi.
IL295075A (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2342738A1 (fr) * 1976-03-02 1977-09-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives halogenes de la serie du 16a-methyl pregnane
FR2381065A2 (fr) * 1977-02-22 1978-09-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives halogenes de la serie du 16 a-methyl pregnane
FR2462443A1 (fr) * 1979-07-26 1981-02-13 Roussel Uclaf Nouveau derive halogene de la serie du 16a-methyl pregnane, son procede de preparation et son application comme medicament

Also Published As

Publication number Publication date
AU563739B2 (en) 1987-07-23
ES526212A0 (es) 1984-06-16
NL8303409A (nl) 1984-05-01
US4515787A (en) 1985-05-07
FI77668C (fi) 1989-04-10
AT385996B (de) 1988-06-10
OA07558A (fr) 1985-03-31
ES8405812A1 (es) 1984-06-16
FR2533928B1 (no) 1985-05-03
DE3336292C2 (no) 1992-09-10
IT1197713B (it) 1988-12-06
ZA836538B (en) 1984-10-31
BE897906A (fr) 1984-04-04
FR2533928A1 (fr) 1984-04-06
CH659251A5 (fr) 1987-01-15
GB8326527D0 (en) 1983-11-02
FI833602A (fi) 1984-04-06
CA1203234A (fr) 1986-04-15
SE8304062D0 (sv) 1983-07-20
JPS59116300A (ja) 1984-07-05
IE56022B1 (en) 1991-03-27
HU190506B (en) 1986-09-29
DK456483A (da) 1984-04-06
DE3336292A1 (de) 1984-04-05
NO832738L (no) 1984-04-06
FI77668B (fi) 1988-12-30
ATA352783A (de) 1987-11-15
DK164062C (da) 1992-09-28
AU1982483A (en) 1984-04-12
DK164062B (da) 1992-05-04
DK456483D0 (da) 1983-10-04
GB2127827B (en) 1986-01-29
FI833602A0 (fi) 1983-10-04
MA19909A1 (fr) 1984-04-01
NO157864C (no) 1988-06-01
GB2127827A (en) 1984-04-18
SE8304062L (sv) 1984-04-06
IE832337L (en) 1984-04-05
JPH0412279B2 (no) 1992-03-04
SE447388B (sv) 1986-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO791365L (no) Corticoid-17-alkylkarbonater og fremgangsmaate til deres fremstilling
RU2132854C1 (ru) Производные преднизолона, способ их получения и лекарственное средство
NO148662B (no) Haarkondisjoneringssjampo.
NO157020B (no) AnalogifremgangsmŸte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17alfa-ol-17-aromatiske heterocykliske carboxylater.
NO163285B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive steroider.
US3318926A (en) 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones
NO157864B (no) Analogifremgangsaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme diklorerte 16alfa-methylpregnanderivater.
JPS6214557B2 (no)
DK160560B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af acetyleniske derivater af androstenforbindelser samt mellemprodukt til brug derved
US4331663A (en) 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof
NO153102B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 9 alfa, 11 beta-diklor-16 alfa-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexyl-methyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion
HU180096B (en) Process for producing new 17-alpha-chloro-17-beta-sulfinyl- or-sulfonyl-1,4-adrostadien-3-ones
CA1146534A (en) Hydrocortisone esters, pharmaceutical formulations containing these and processes for their preparation
Fudge et al. Steroids. Part VII. Some 5-hydroxy-derivatives of cholestane
JPS6230200B2 (no)
NO122366B (no)
DK156401B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenderivater af 16 alpha-methyl-pregnanraekken
US3641009A (en) Cardio-active oxido-bufadienolides
JPH0121840B2 (no)
US4002614A (en) Halogenated 19-norsteroids
US3462423A (en) Cyano-derivatives of steroids
DK160559B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alpfa-acetylen-derivater af androstenforbindelser
NO138147B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 15alfa,16alfa-methylen-4-pregnener
JPH0125759B2 (no)
NO119469B (no)