NO170574B - Homogen aluminiumfosfatgelblanding og anvendelse av denne - Google Patents
Homogen aluminiumfosfatgelblanding og anvendelse av denne Download PDFInfo
- Publication number
- NO170574B NO170574B NO863453A NO863453A NO170574B NO 170574 B NO170574 B NO 170574B NO 863453 A NO863453 A NO 863453A NO 863453 A NO863453 A NO 863453A NO 170574 B NO170574 B NO 170574B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nitro
- methoxy
- carbon atoms
- diol
- ostratriene
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 5
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- -1 cycloalkyl radical Chemical class 0.000 claims description 9
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1CCCC1 SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CCCC1 MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027046 diestrus Effects 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- HJLHTTJLVALHOP-UHFFFAOYSA-N hexane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCCCCC HJLHTTJLVALHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F4/00—Polymerisation catalysts
- C08F4/02—Carriers therefor
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
- B01J27/14—Phosphorus; Compounds thereof
- B01J27/16—Phosphorus; Compounds thereof containing oxygen, i.e. acids, anhydrides and their derivates with N, S, B or halogens without carriers or on carriers based on C, Si, Al or Zr; also salts of Si, Al and Zr
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J37/00—Processes, in general, for preparing catalysts; Processes, in general, for activation of catalysts
- B01J37/02—Impregnation, coating or precipitation
- B01J37/03—Precipitation; Co-precipitation
- B01J37/036—Precipitation; Co-precipitation to form a gel or a cogel
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B25/00—Phosphorus; Compounds thereof
- C01B25/16—Oxyacids of phosphorus; Salts thereof
- C01B25/26—Phosphates
- C01B25/36—Aluminium phosphates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J35/00—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties
- B01J35/60—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties characterised by their surface properties or porosity
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Water Treatment By Sorption (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Exhaust Gas Treatment By Means Of Catalyst (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, farmakologisk aktive nitroostratriener, spesielt en ny klasse av 9a-hydroxy-lip-nitro-l,3,5(10)-ostratriener av den generelle formel: Q^ ^^^ J^ ,R„
RO ^^ >^
hvor R er et hydrogenatom, et eventuelt halogen substituert alkylradikal med 1-6 carbonatomer, et cycloalkylraoikal med 5-6 carbonatomer eller et alifatisk eller cycloalifatisk acylradikal med 1 - 10 carbonatomer, R' er et hydrogenatom, et mono- eller di carboxy1syre-eller cycloalifatisk acylradikal med i - 10 carbonatomer, og R" er
et hydrogenatom eller et alkynylradikal med 2 - h carbonatomer og OR' og R" til sammen kan være oxygen.
De forbindelser som fremstilles ifolge fremgangsmåten viser interessant ostrogene, antigonadotrope og antiovulatorisk aktivitet og er spesielt virksomme når de administreres oralt.
De nye forbindelser fremstilles ved en analogifremgangsmåte som kan anvendes på steroider i hvilke A-ringen er aromatisk og substituert, med en aktivert gruppe, og som dessuten har en dobbelt-binding i 9(ll)-stillingen.
Fremgangsmåten for fremstilling av de nye forbindelser består deri at en forbindelse av den generelle formel:
hvor R, R' og R" har de ovenfor angitte betydninger, og som er opplost i et egnet opplosningsmiddel, såsom diisopropylether, dioxan, diethylether, ethylaceta.t eller ni'tromethan, omsettes med et nitreringsmiddel, såsom rykende salpetersyre og nitrogendioxyd, ved en temperatur fra -^O<0> C til romtemperatur i vannfri atmosfære. Det ekstraheres med et egnet organisk opplosningsmiddel, såsom ethylacetat, diethylether eller benzen, hvoretter ekstraktene nbytrali-seres ved tilsetning av natriumbicarbonat og nitrohydrosteroidet deretter isoleres ved krystallisasjon eller kromatografering.
Den ostrogene aktivitet ble provet på hunrotter, som minst
10 dager for behandlingen var blitt .coforektomisert og viste diestrus-utsondring. Forbindelsen ble administrert i en enkelt dose, enten subcutant eller oralt. De vaginale utsondringer ble de to folgende dager kontrollert og klassifisert etter Allen og Doisy.
Den minste virksomme dose (MED) er den mengde av forbindelsen som er nodvendig for å forårsake en Proestrus hos to av tre dyr eller en estrus hos et av to dyr.
Den antiovulatoriske aktivitet ble provet på hunrotter som hadde en regelmessig estrus-syklus, som ble"kontrollert minst i 15
på hverandre fblgende dager. Forbindelsen ble administrert subcutant eller oralt en gang om dagen i 5 på hverandre folgende dager, begynnende med den siste metestrus. Den venstre og hbyre eggstokk ble fjernet på den lM-nde henholdsvis den 15nde dag. Egglederne, ble fraskilt og undersokt på innhold av egg.-
Den effektive dose ^Q angir den mengde av forbindelsen som
er nodvendig for å forhindre ovulasjonen hos 50% av de behandlede dyr.
Den antigonadotrope aktivitet ble provet på parabiotiske rotter (kastrerte hanrotter - friske hunrotter). Forbindelsen ble administrert subcutant eller oralt på hanrottene i 10 på hverandre folgende dager.
Den effektive dose ^ angir den mengde av forbindelsen som
er nodvendig for å avstedkomme en 50%-ig hemning av eggstokkvekten hos hunrottene blant de ubehandlede kontrolldyr.
De forbindelser som fremstilles ifolge fremgangsmåten inndeles i tre grupper etter deres kjemiske struktur og deres farmakologiske virkning, i sammenligning med virkningen av ostradiol, ostron og 17cc-ethinyl-ostradiol. Disse resultater er angitt i tabellen.
Det fremgår av tabellen at 3-methoxy-llp-nitro-l,3,5(10)-ostratrien-9a , 17j3-diol og 3-methoxy-lip-nitro-l, 3 ,5(10) -ostratrien 9a,17p-diol-17-acetat oppviser en strogen aktivitet som er nesten 30 ganger hbyere enn for standardforbindelsen 1,3,5(10)-ostratrien-3,17P-diol. Den antiovulatori ske aktivitet av disse to forbindelser er, ved subcutan administrering, omtrent som for standardforbindelsen, mens den er minst 6-10 ganger, hoyere ved oral administrering.
Blant disse ostronderivater oppviser ll(3-nitro-l ,3 , 5- (10) - ostratrien-3 , 9a-d i ol-17-on, 3_me~thoxy-lip-nitro-l, 3, 5(10)-ostratrien-9a-ol-17-on og (+)-3-methoxy-llp-nitro-l,3,5(10)-ostratrien-9a-ol-17-on meget interessant aktivitet såvel ved oral som ved'subcutan administrering. Det er å merke at naturlige forbindelser (ostron og ostradiol), som ikke har noe alkylradikal i'17-stillingen, ikke'oppviser noen bemerkelsesverdig aktivitet ved oral administrering.
Den antiovulatoriske aktivitet av disse forbindelser er
ved oral administrering fra 2 til 20 ganger aktiviteten av ostron. Det er bemerkelsesverdig at 3-acetoxy-lip-nitro-l,3,5(10)-ostratrien-9a-ol-17-on ved oral administrering oppviser en antiovulatorisk aktivitet som er minst 15 ganger hoyere enn for ostron, mens dets ostrogene aktivitet ved oral administrering er omtrent den samme som for standardforbindelsen.
Blant ethynyl-ostradiol-3-methyl-etherderivatene er 3-methoxy-lip-nitro-17a-ethynyl-1,3, 5(10)-ostratrien-9a, 17p-ciiol aktiv ved såvel oral administrering som ved subcutan administrering, hva angår de her omtalte virkninger.
Dette produkt har 10 ganger hoyere ostrogen aktivitet og
30 ganger hoyere antiovulatorisk aktivitet enn det.analoge 3-methoxy-17a-ethynyl-ostradiol. 3-methoxy-ll|3-nitro-17a-ethynyl-l,3,5(10)-ostratrien-9a,17|3-diol har ved oral administrering 3 ganger hbyere bstr.ogen aktivitet og 8 ganger hbyere antiovulatori sk aktivitet enn ethynylbstradiol, som hittil har vært ansett som den mest aktive stand ardforbindelse.
De nedenstående eksempler vil ytterligere illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
3- methoxy- lip- nitro- l. 3. 5( 10)- bstratrien- 9a. 17p- diol- 17- acetat
Til 1,8 g 3-methoxy-l,3, 5(10) ,9(lD-bstratrien-17p-ol-acetat opplost i 80 ml vannfri diethylether tilsettes ved 0°C og under omroring 12 ml rykende salpetersyre (spesifikk vekt 1,52). Blandingen omrores i 2 timer, idet temperaturen holdes ved 0°C. Deretter tilsettes is, hvoretter det ekstraheres tre ganger med diethylether. Ekstraktene vaskes nbytrale med vann, deretter med en 5%-ig natrium-bicarbonatopplosning og tilslutt med vann. Opplbsningen tbrres så over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering avdestilleres opp-lbsningsmidlet. Det oppsamles et residuum på 2,2 g, som omkrystalli-seres fra diethylether, hvorved det erholdes 1 g 3-methoxy-llp-nitro-1,3,5(10)-bstratrien-9a,17p-diol-17-acetat. Sm.p.: 180 - 182°C,
|-a-j <20>°= -^-9° (fra kloroform).
Eksempel 2
3- n- butoxy- lip- nitro- l. 3, 5( 10)- bstratrien- 9a. 17p- diol- 17- acetat
Fremgangsmåten ble utfort som ovenfor beskrevet, idet der
som utgangsmateriale ble anvendt 3-n-butoxy-l,3, 5(10) , 9(H)-6stra-tetraen-17P~ol-acetat. Ved krystallisasjon fra ethylether fikk man 3-n-butoxy-lip-nitro-1,3,5(10)-bstratrien-9a,17p-diol-17-acetat.
Eksempel 3
3- methoxy- lip- nitro- l. 3. 5( 10)- bstratrien- 9a- ol- 17- on
Til 1 g 3-raethoxy-l ,3, 5(1°) , 9(H)-bstratetraen-17-on opplost i 50 ml vannfri diethylether tilsettes ved 0° C 6 ml rykende salpetersyre (spesifikk vekt 1,52). Blandingen omrores i 30 minutter ved 0° C, hvoretter den fortynnes med isvann og steroidet ekstraheres med diethylether. Etherekstraktene vaskes med en 5$-ig natriumbicarbonatopplbsning og deretter med vann, tbrres over vannfritt natriumsulfat og inndampes til tbrrhet i vakuum. Residuet krystalliseres fra aceton/petrolether, hvorved man får 3-methoxy-llfS-nitro-1,3,5(10)-bstratrien-9a-ol-17-on. Sm.p.: 218 - 221°C; [Q]20° =
+32° (fra kloroform). D
Eksempel h
3- cyclopentoxy- lip- nitro- lf 3T5( 10)- ostratrien- 9a- ol- 17- on Fremgangsmåten utfores som ovenfor beskrevet, idet der som
utgangsmateriale anvendes 3-cyclopentoxy-l,3,5(10), 9(H)-6stratetraen-17-on. Det erholdte 3-cyclopentoxy-lip-nitro-l,3,5(10)-bstratrien-9cc-ol-17-on krystalliseres fra aceton/diethylether. Sm.p.: 218 - 223°C; "X 228 og 277 mju; f- onn = r n 2°°= +27° (kloroform),
maks d// LaJD
Eksempel 5
3- methoxy- llp- nitro- l, 3. 5( 10)- bstratrien- 9a. l7. p- diol
En opplbsning av ^80 mg 3-methoxy-1,3,5(10),9(11)-ostratetraen-17(3-ol i 25 ml vannfri diethylether, holdt ved -5°C, tilsettes under omrbring 3 ml rykende salpetersyre' (spesifikk vekt 1,52). Temperaturen holdes ved 0°C og oppløsningen omrores i 20 minutter, hvoretter den fortynnes med vann og is og steroidet ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktene vaskes nbytrale, forst med en 5$-ig natriumbicarbonatopplbsning og deretter med vann, tbrres over vannfritt natriumsulfat og inndampes til tbrrhet. 3-methoxy-ll|3-nitro-l,3, 5(10)-bstratrien-9a,17P~diol skilles ut som en krystallinsk forbindelse, men utfelles imidlertid som et skum fra petrolether, hvilket skum behandles med eddiksyreanhydrid for dannelse av det tilsvarende 17-acetat, som har samme egenskaper som forbindelsen ifolge eksempel 1.
Eksempel 6
3- acetoxv- lip- nitro- 1. 3 T5( 10)- ostratrien- 9a- ol- 17- on
En opplbsning av 2 g 3-acetoxy-l,3,5(10),9(11)-bstratetraen-17-on i 100 ml vannfri diethylether tilsettes ved 0°C og under omrbring 15 ml rykende salpetersyre (spesifikk vekt 1,52). Temperaturen holdes ved 0°c. Etter tilsetning av syren omrores reaksjons-blandingen ytterligere i 30 minutter ved 0°C, hvoretter den fortyn-
nes med vann og is og steroidet ekstraheres med diethylether. De organiske skikt slåes sammen, vaskes til nbytral reaksjon med en 5%-ig natriumbicarbonatopplbsning og deretter med vann, tbrres over vannfritt natriumsulfat og inndampes til tbrrhet. Residuet gir ved omkrystallisering fra aceton/diethylether 3_acetoxy-llp-nitro-l,3,5_ (10)-bstratrien-9a-ol-17-on med smeltepunkt 228 - 235°C. Etter omkrystallisering av forbindelser fra aceton/diethylether oker smelte-punktet til 235 - 238°C; [a]<2>°° = +3^° (CHC13);X C2H^0H - 268 m^;
maks
800; X C2H?0H = 273 mp., £ =695.
vendepunkt
Eksempel 7
llB- nitro- 1. 3. 5( 10)- ostratrien- 3. 9a- diol- 17- on
Fremgangsmåten utfores som ovenfor beskrevet, idet der som■ utgangsmateriale anvendes 3-hydroxy-l,3,5(10),9(11)-ostratetraen-17-on. Det erholdte llB-nitro-1,3,5(10)-ostratrien-3,9a-diol-17-on smelter ved 225 - 228°C; "X-C^OH = 276 m/Li; t = 25»0; X C2H5OH = 283 mji;
maks vendepunkt
£ = 2250.
Eksempel 8
ll| 3- nitro- l. 3. 5( 10)- ostratrien- 3. 9a- 17B- triol- 3. 17- diace tat
Fremgangsmåten utfores som ovenfor beskrevet, idet der
som utgangsmateriale anvendes 3,17B~diol-1,3,5(10),9(11)-6stråtetraen-3,17-diacetat.• Man får llp-nitro-1,3,5(10)-bstratrien-3,9a,17B-triol-3,17-diacetat med smeltepunkt 215 - 2l8°C..
Eksempel 9
llB- nitro- 1. 3. 5( 10)- ostratrien- 3. 9a- 17B- triol
Fremgangsmåten utfores som ovenfor beskrevet, idet der som utgang smateriale anvende s 1,3,5(10),9(11) -b stråte tr aen-3 ,17[3-diol.
Den erholdte forbindelse lip-nitro-1,3,5(10)-ostratrien-3,9a-17P_triol krystalliserer ikke, men skilles ut som et skum, fra hvilket man ved behandling med eddiksyre i pyridin ved romtemperatur natten over får det tilsvarende 3,17~diacetat, som har samme egenskaper som forbindelsen ifolge eksempel 8.
Eksempel 10
3- methoxy- llB- nltro- 17a- ethynyl- l. 3 . 5( 10) - ostratrien- 9a, 17| 3- diol
En opplbsning av 700 mg 3-methoxy-17a-ethynyl-1,3, 5( 1°)-9(H)-bstrat.e tråen -17B-ol i 35 ml vannfri diethylether, som er kjblt
til -20° C, tilsettes '+,2 ml rykende salpetersyre. Temperaturen holdes ved -20°C, og blandingen omrores i 20 minutter, hvoretter don fortynnes med 50 mi av en 20%-ig natriumacetatopplosning og to ro kl ot ekstraheres med diethylether. Det organiske skikt vaskes med on natr Lurnbi carbonatopplbsning og deretter med vann til nbytra.l reaksjon, tbrres over vannfritt riatriumsul fat og inndampes til tor-rhot. Roti, mon ikke krystallinsk 3-m«-thoxy-llp-nitro-17a-
ethynyl-1,3,5(10)-bstratrien-9g,17B-diol erholdes ved dobbelttynn-skiktkromatografering: r LaJ-, D 20 = -83° (CHC1 j), I.R. = 3^-00, 3300,
1620, 1550, 1510 cm"<1>.
Eksempel 11
3- methoxy- llB- nitro- 17a-( 2l- butinyl)- 1. 3, 5( 10)- bstratrien- 9a, 17B- diol
Fremgangsmåten utfores som beskrevet i eksempel 10, idet der som utgangsmateriale anvendes 3-methoxy-17a-(2'-butinyl)-1,3,5(1°), 9(11)-ostratetraen-17B-ol. Man får 3_methoxy-llB-nitro-17a-(2'-butinyl)-1,3,5(10)-ostratrien-9a,17B-diol.
Eksempel 12
3- methoxy- llB- nitro- l, 3, 5( 10)- ostratrien- 9a, 17B- diol- 17- hexanoat
Fremgangsmåten utfores som ovenfor beskrevet, idet der som utgangsmateriale anvendes 3-methoxy-l,3,5(10), 9(11)-ostratetraen-17B-ol-hexanoat. Man får 3-methoxy-llB-nitro-l,3,5(10)-ostratrien-9a-17B-diol-17-hexanoat.
Eksempel 13
(+)-3-methoxy-llB-nitro-l,3,5(10)-ostratrien-9a-ol-17-on
Fremgangsmåten utfores som beskrevet i eksempel 3, idet
der som utgangsmateriale anvendes (+)-3-methoxy-l,3,5(10),9(11)-bstratetraen-17-on. Man får ( + )-3-me"thoxy-llB-nitro-l,3 , 5( 10)-6stratrien-9a-ol-17-on, som smelter ved 187 - 191°C.
Eksempel l^ f'
3-( 2'- klorethoxy)- llB- nitro- 1, 3. 5( 10)- bstratrien- 9a- ol- 17- on
2,^5 g 1,3,5(10),9(ll)-bstratetraen-3,ol-17-on ble behandlet ned ethylencarbonat i en natriumamylatlbsning, hvorved det ble erholdt 1,76 g 3-(2'-hydroxy-ethoxy)-l,3, 5(10) ,9(H)-bstratetraen-17-on som deretter ble omsatt med mesylklorid i pyridin, og deretter med lithiumklorid i isopropylalkohol, hvorved det ble erholdt 1,62 g 3-(2'-klorethoxy)-l,3, 5(10) ,9(H)-ostratetraen-17-on. 1,62 g urent 3-(2'-klorethoxy)-l,3,5(10),9(11)-bstratetraen-17-on ble opplost i L00 ml vannfri ethylether. Lbsningen ble avkjblt til -15 C, og 2 ml litrogendioxyd som var lost i 20 ml vannfri ether ble tilsatt under Dmrbrinf* i lbpet av 10 minutter. Lbsningen ble omrbrt i 5 minutter ;ved -15 C, deretter 10 minutter ved romtemperatur, vasket med 5%-ig natriumbicarbonatlosning og deretter med vann til nøytralitet, tbrket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tbrrhet. ;Residuet krystalliserte fra aceton-ethylether-petroleumether og ga 800 mg 3-(2'-klorethoxy)-llB-nitro-1,3,5(10)-ostratrien-9a-ol-17-on som smeltet ved 195 - 197°C. ;Omkrystallisasjon fra de samme losningsmidler ga et produkt som smeltet ved 20h - 205° C. , -,20 = +28°C (CHC10) ;L«JD 3 ;.CoHo-0H ■ ;'maks. = 277 =160° ;k C2H50H ='28^ mM, f = 13^0... ;maks, ;Den ostrogene aktivitet til den fremstilte forbindelse er som folger: ;Eksempel 15 ;11B- nitro- l. 3. 5( 10)- ostratrien- 3. 9a- diol- 17- on- 3- hexanoat ;Fremgangsmåten utfores som tidligere beskrevet ved bruk av ;uren 1,3,5(10),9(11)-ostratetraen-3-ol,17-on-3-hexanoat som utgangsmateriale som ble erholdt ved omsetning av 1,3,5(1°),9(11)-ostratetraen-3-ol-17-on med hexanklorid i pyridin. llB-nitro-1,3,5(10)-ostratrien-3,9a-diol-17-on-3-hexanoat ble erholdt og ble deretter krystallisert fra aceton-ethyl-ether-petroleumether. Sm.p.; 151-153°C, ;L<a>]D<=><+>26° (CHC1), A<C>2<H>5<0H>268 mu ?- = 8?°*C2H5°H 277,5 m 7. = 750.
maks. maks.
Eksempel 16
11 [ 3- ri i. tro- 1, 3 , 5( 10) - ostratrien- 3 . 9a- diol- 17- on- 3- cyclopentylpropionat Fromgangsmå ton utfores som tidligere beskrevet ved bruk av
u ren 1,3 , 5( 1°) ,'90 1) -b stråte traeri-3-ol -17-on-3-cy cl open tylpropionat
som utgangsmateriale, som ble erholdt ved forestring av 1,3,5(10), 9(ll)-Sstratetraen-3-ol-17-on med cyclopentylpropionilklorid i pyridin. 118-nitro-l,3,5(10)-ostratrien-3,9a-diol-17-on 3-cyclopentylpropionat ble erholdt og ble deretter krystallisert fra aceton-petroleumether. Sm.p.: 193-195° C, r^j = +25° (CHCl^): A<C>2<H>50H 267 mM^910: XC2EfE 275,5 mM e.7?0.
maks/ maks.
Eksempel 17
3- methoxy- llB- nitro- l. 3, 5( 10)- ostratrien- 9a, 17B- diol 17- cyclopentylpropionat 1 g uren 3-methoxy-l,3,5(10), 9(11)-ostratetraen-17B-ol cyclopentylpropionat erholdt ved omsetning av 1,2 g 3-methoxy-l,3,5
(10),9(ll)-ostratetraen-17B-ol og 1 ml cyclopentylpropionylklorid i
10 ml pyridin, ble opplost i 50 ml nitromethan, hvoretter den ethylen-avkjolte losning til - 10°C ble tilsatt under omroring og i lopet av 10 minutter, 0,7 ml hitrogendioxyd lost i 10 ml nitromethan. Losningen ble omrort ved -10°C i 10 minutter, og deretter 5 minutter ved romtemperatur, og ble helt over i en 5%-ig natriumbicarbonatlosning. Steroidet ble ekstrahert flere ganger med ethylether, de organiske
lag ble samlet, vasket med vann til noytral reaksjon, torket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til torrhet.
Residuet ble renset ved kromatografi. 3-methoxy-llB-nitro-1,3,5(10)-ostratrien-9a,17B-diol 17-cyclopentylpropionat ble erholdt og krystallisert fra ethylether-petroleumether. Sm.p.: 1^5 - 1<1>+6°C:
[a]D= -28° (CHC13) '
XC2H5<0H> 277,5 mM f. 1650: /\C2H5°<H> 285 mM f. 1^70.
maks. maks.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av farmakologisk aktive nitroostratriener av den generelle formel:hvor R er et hydrogenatom, et eventuelt halogensubstituert alkylradikal med 1-6 carbonatomer, et cycloalkylradikal med 5-6 carbonatomer eller et alifatisk eller cycloalifatisk acylradikal med 1-10 carbonatomer, R' er et hydrogenatom, en mono- eller dicarboxylsyre- eller cycloalifatisk acylrest med 1-10 carbonatomer, og R" er et hydrogenatom eller et alkynylradikal med 2 - h carbonatomer og OR' og R" tilsammen kan være oxygen, karakterisert ved- at en forbindelse av den generelle formel:hvor R, R' og R" har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et egnet nitreringsmiddel som består av rykende salpetersyre eller nitrogendioxyd ved en temperatur mellom -<>>+0°C og romtemperatur, og at nitrosteroidet deretter isoleres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77055085A | 1985-08-29 | 1985-08-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863453D0 NO863453D0 (no) | 1986-08-28 |
| NO863453L NO863453L (no) | 1987-03-02 |
| NO170574B true NO170574B (no) | 1992-07-27 |
| NO170574C NO170574C (no) | 1992-11-04 |
Family
ID=25088936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863453A NO170574C (no) | 1985-08-29 | 1986-08-28 | Homogen aluminiumfosfatgelblanding og anvendelse av denne |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0215336B1 (no) |
| JP (1) | JP2502537B2 (no) |
| AT (1) | ATE72420T1 (no) |
| AU (1) | AU586019B2 (no) |
| BR (1) | BR8604070A (no) |
| CA (1) | CA1276001C (no) |
| DE (1) | DE3683816D1 (no) |
| ES (1) | ES2001762A6 (no) |
| NO (1) | NO170574C (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5292701A (en) * | 1985-08-29 | 1994-03-08 | W. R. Grace & Co.-Conn. | High pore volume and pore diameter aluminum phosphate and method of making the same |
| NZ224209A (en) * | 1987-05-18 | 1990-10-26 | Mobil Oil Corp | Amorphous refractory composition as support for catalyst and its use in upgrading feedstock of petroleum residues |
| FR2667856A1 (fr) * | 1990-10-11 | 1992-04-17 | Inst Rgl Materiaux Avances | Metallophosphates azotes, leur preparation et leur utilisation comme catalyseurs ou comme supports de catalyseurs. |
| DE4121355A1 (de) * | 1991-06-28 | 1993-01-07 | Basf Ag | Phillips-katalysator und seine verwendung zur herstellung von ethylenhomopolymerisaten und -copolymerisaten |
| DE4128134A1 (de) * | 1991-08-24 | 1993-02-25 | Basf Ag | Mit aluminiumphosphat getraegerte ziegler-natta-katalysatorsysteme |
| US5552361A (en) * | 1993-11-04 | 1996-09-03 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Aluminum phosphate composition with high pore volume and large pore diameter, process for its production and use thereof |
| DE4237145A1 (de) * | 1992-11-04 | 1994-05-11 | Grace Gmbh | Aluminiumphosphatzusammensetzung mit hohem Porenvolumen und großem Porendurchmesser, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| DE19510296A1 (de) * | 1995-03-22 | 1996-09-26 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Formteilen aus Addukten von Aminen an saure Metallsalze |
| US5753716A (en) * | 1997-02-21 | 1998-05-19 | Air Products And Chemicals, Inc. | Use of aluminum phosphate as the dehydration catalyst in single step dimethyl ether process |
| EP0962468A1 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-08 | Fina Research S.A. | Catalysts for polyethylene production and use thereof |
| US9005355B2 (en) | 2010-10-15 | 2015-04-14 | Bunge Amorphic Solutions Llc | Coating compositions with anticorrosion properties |
| ES2415241B1 (es) | 2011-12-21 | 2014-05-21 | Tolsa, S.A. | Procedimiento de obtención de estructuras ordenadas jerárquicamente de fosfatos inorgánicos sobre filosilicatos |
| US9611147B2 (en) * | 2012-04-16 | 2017-04-04 | Bunge Amorphic Solutions Llc | Aluminum phosphates, compositions comprising aluminum phosphate, and methods for making the same |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342750A (en) * | 1965-04-01 | 1967-09-19 | Exxon Research Engineering Co | Compositions containing stable aluminum phosphate gel and methods of making and using same |
| GB1561756A (en) * | 1975-09-10 | 1980-02-27 | Gulf Research Development Co | Ethylene polymerization catalysts |
| US4066572A (en) * | 1976-10-12 | 1978-01-03 | Nalco Chemical Company | Phospha-alumina gel and method of preparation |
| US4385994A (en) * | 1980-07-07 | 1983-05-31 | Union Carbide Corporation | Adsorptive use of crystalline metallophosphate compositions |
| CA1168833A (en) * | 1980-12-31 | 1984-06-12 | Max P. Mcdaniel | Production of aluminum phosphate from concentrated mass |
| US4364842A (en) * | 1980-12-31 | 1982-12-21 | Phillips Petroleum Company | Phosphate supported chromium catalyst |
| US4364854A (en) * | 1980-12-31 | 1982-12-21 | Phillips Petroleum Company | Acid gelling aluminum phosphate from concentrated mass and catalyst containing same |
| US4424139A (en) * | 1982-03-30 | 1984-01-03 | Phillips Petroleum Company | Catalyst comprising a phosphate and with a bis-(cyclopentadienyl)chromium(II) compound |
-
1986
- 1986-08-23 AT AT86111696T patent/ATE72420T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-23 DE DE8686111696T patent/DE3683816D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-23 EP EP86111696A patent/EP0215336B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-25 AU AU61800/86A patent/AU586019B2/en not_active Ceased
- 1986-08-25 JP JP61197463A patent/JP2502537B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-26 BR BR8604070A patent/BR8604070A/pt unknown
- 1986-08-28 CA CA000517019A patent/CA1276001C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-28 NO NO863453A patent/NO170574C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-08-28 ES ES8601462A patent/ES2001762A6/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0215336B1 (en) | 1992-02-05 |
| DE3683816D1 (de) | 1992-03-19 |
| NO863453L (no) | 1987-03-02 |
| NO863453D0 (no) | 1986-08-28 |
| AU6180086A (en) | 1987-03-05 |
| CA1276001C (en) | 1990-11-06 |
| JPS6252111A (ja) | 1987-03-06 |
| ATE72420T1 (de) | 1992-02-15 |
| EP0215336A1 (en) | 1987-03-25 |
| AU586019B2 (en) | 1989-06-29 |
| ES2001762A6 (es) | 1988-06-16 |
| JP2502537B2 (ja) | 1996-05-29 |
| NO170574C (no) | 1992-11-04 |
| BR8604070A (pt) | 1987-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4954490A (en) | 11 β-substituted progesterone analogs | |
| NO170574B (no) | Homogen aluminiumfosfatgelblanding og anvendelse av denne | |
| US3989686A (en) | Anaesthetic steroids of the androstane series and process for preparing same | |
| PT85891B (pt) | Processo para a preparacao de 9-alfa-hidroxi-esteroides e dos respectivos derivados 9(11)-deidro bem como de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| DE2855091C2 (no) | ||
| US3296255A (en) | 2-cyano steroids | |
| GB1599863A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid | |
| DK145610B (da) | 3-oximer af 17alfa-ethynyl-19-nortestosteronestere til anvendelse til undertrykkelse af fertilitet | |
| US3318926A (en) | 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones | |
| NO145198B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 1,2-benzisotia-zolinon-3 | |
| JPS6335595A (ja) | 新規な１８−フエニルエストラン誘導体 | |
| EP1208113B1 (en) | 17beta-acyl-alpha-propynyl-11beta-(cyclic amino)aryl steroids and their derivatives having antagonist hormonal properties | |
| IL45738A (en) | D-Homo-paragons, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| IE44711B1 (en) | 17 -hydroxypropyl-4-3-keto-steroids and esters thereof, and process for their manufacture | |
| US3381003A (en) | 3-keto-13beta-alkyl-17beta-acetyl-gona-4-ene-17alpha-ol compounds and processes of preparing them | |
| US3959260A (en) | Anaesthetic steroids of the pregnane and 19-norpregnane series having a sulfur-containing group at the 21-position | |
| NO157864B (no) | Analogifremgangsaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme diklorerte 16alfa-methylpregnanderivater. | |
| CA1086305A (en) | Depot-steroid esters | |
| NO168481B (no) | 14,17beta-ethano-14beta-oestratrienderivater, befruktningshindrende middel, og anvendelse derav for befruktningskontroll hos kvinner. | |
| US3243434A (en) | 4, 5-and 6, 7-methylene pregnanes | |
| US3520909A (en) | Nitro-estratrienes and process for preparing them | |
| DD158778A5 (de) | Verfahren zur herstellung halogenierter steroide | |
| SU1311217A1 (ru) | 16 @ , 17 @ -Циклогексано-17 @ -ацетил-13-метилгона-4,9-диен-3-он, про вл ющий прогестагенную активность | |
| US4353899A (en) | Novel 16α-methyl-pregnane | |
| US3840568A (en) | Estratriene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |