DK164062B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af dichlorerede derivater af 16alpha-methylpregnanraekken - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af dichlorerede derivater af 16alpha-methylpregnanraekken Download PDF

Info

Publication number
DK164062B
DK164062B DK456483A DK456483A DK164062B DK 164062 B DK164062 B DK 164062B DK 456483 A DK456483 A DK 456483A DK 456483 A DK456483 A DK 456483A DK 164062 B DK164062 B DK 164062B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
16alpha
compound
compounds
dichloro
Prior art date
Application number
DK456483A
Other languages
English (en)
Other versions
DK456483D0 (da
DK164062C (da
DK456483A (da
Inventor
Jean Georges Teutsch
Roger Deraedt
Josette Benzoni
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK456483D0 publication Critical patent/DK456483D0/da
Publication of DK456483A publication Critical patent/DK456483A/da
Publication of DK164062B publication Critical patent/DK164062B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164062C publication Critical patent/DK164062C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/13—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
    • C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

- i -
DK 164062 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte dichlorerede derivater af 16alpha-methyl-pregnanrækken med den i krav l's indledning angivne almene formel I.
5
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udgør en del af en familie af forbindelser, der f.eks. kan fremstilles efter den fremgangsmåde, som er beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.342.738 eller i fransk lo tillægspatent nr. 2.381.065.
Det nævnte patentskrift angår forbindelser med formlen 15 .0 _J-ch2ol .
20 hvor L betegner hydrogen eller acyl med 1-18 carbonatomer, og hvor - Y i llbeta-stillingen enten betegner et chloratom, og X i 25 9alpha-stillingen betegner et chlor- eller bromatom, - eller Y i llbeta-stillingen betegner et fluoratom, og X i 9alpha-stillingen betegner et chloratom.
Det nævnte tillægspatentskrift nr. 2.381.065 angår netop 30 9alpha,llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-hydroxypregna-l,4--dien-3,20-dion.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udgør en del af familien af forbindelser ifølge fransk patentskrift 35 nr. 2.342.738, men er aldrig blevet beskrevet.
- 2 -
DK 164062 B
Opfindelsen angår fortrinsvis en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, hvor R betegner 3-trimethylsilylphenyl eller eye1ododecyloxy, og navnlig 9alphafllbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-(((3-tri-5 methylsilylphenyl)-carbonyl)-oxy)-pregna-1,4-dien-3,20-di-on.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. Hal betegner fortrins-10 vis chlor eller brom, og opfindelsen angår specielt en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man omsætter 9alpha,llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-hydroxypregna-l,4--dien-3,20-dion med 3-trimethylsilylbenzoesyrechlorid til opnåelse af 9alpha,llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-(((3-15 -trimethylsilylpheny1)-carbonyl)-oxy)-pregna-1,4-dien-3,20 -dion.
Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af et basisk middel såsom f.eks. pyridin elle collidin.
20
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er ikke blot hidtil ukendte, men de har desuden bemærkelsesværdige farmakologiske egenskaber og navnlig en overraskende lokal betændelseshæmmende virkning, som er begrænset til betæn-25 delsesstedet, hvortil forbindelserne administreres, idet forbindelserne er helt uden systemisk virkning.
Den eksperimentelle del nedenfor viser klart forskellene i betændelseshæmmende aktivitet in loco mellem en forbindelse 30 fremstillet ifølge opfindelsen og forbindelserne ifølge fransk patentskrift nr. 2.342.738 og navnlig for 9alpha,llbeta-dichlor-16-methyl-21-acetoxypregna-l,4-dien--3,20-dion, som er en anden ester af 9alpha,llbeta-dichlor--16-methyl-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion.
Den eksperimentelle del viser ligeledes den bedre aktivitet af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen i sammen- 35 - 3 -
DK 164062 B
ligning med 9alphafllbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-dicyc--lohexylmethyloxycarbonyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion ifølge fransk patentskrift nr. 2.462.443. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er desuden inaktive ad oral vej.
5
Tillige er forbindelsen ifølge eksempel 3 sammenlignet med en forbindelse ifølge USA patentskrift nr. 4.353.899.
Adskillelsen mellem den betændelseshæmmende virkning in 10 loco og aktiviteten ad generel vej er særlig interessant, thi den gør det muligt at benytte forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen i doser, hvor man ikke behøver at frygte de klassiske bivirkninger.af cortisontypen.
15 Denne adskillelse mellem den betændelseshæmmende virkning in loco og den betændelseshæmmende virkning ad generel vej og navnlig ad oral vej er særlig interessant til anvendelse i aerosoler.
20 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan således benyttes i terapien til bekæmpelse af astma og ligeledes mod ødemer, dermatose pruritis, forskellige former for eksem og erythem hidrørende fra solen og lokale betændelser såsom colitis.
25
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan således benyttes til fremstilling af farmaceutiske præparater, der indeholder dem som aktiv bestanddel.
30 Disse farmaceutiske præparater kan indgives ad lokal vej i applikation på slimhinderne eller huden.
Disse præparater kan være faste eller flydende og kan foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceu-35 tiske former såsom aeroso1præparater, pudder, pomade, creme og gel, lavementpræparater og tabletter, som opløses i tarmen.
- 4 -
DK 164062 B
De fremstilles efter den farmaceutiske industris gængse metoder. Den aktive bestanddel kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom vandige eller ikke-vandige bære-5 stoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, alkoholer såsom glycoler og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler og talkum og stivelse.
Den nyttige dosis varierer især i afhængighed af den 10 patient, som skal behandles, og den pågældende lidelse. Den kan ligge på f.eks. 1-6 forstøvningsdoser pr. dag af et aerosolpræparat, som tillader indgiften af 0,1-2 mg aktiv bestanddel pr. forstøvning af forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1.
15
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
20 25 30 35
DK 164062 B
5
Eksempel 1, 9tt,l^-aiehlor-16a-methyl-21-(((3-trimethylBilylphenyl)--c arb on.v 1) -oxy) -pregn a-1, 4 -d ien -3.20 -d i on.
a) Fremstilling af 3-trimeth.vlsilylbenzoes.yrechlorid.
5 Man lader carbondioxid boble gennem 15 ml 0,9 M
opløsning af 3-trimethylsilylphenylmagnesiumbromid i tetra-hydrofuran. Efter afslutningen af den exoterme reaktion hælder man i vand, gør alkalisk med 2 R natriumhydroxidopløsning og vasker to gange med ether. Man syrner den vandige 10 fase med 2 N saltsyre og ekstraherer derpå med ether. Man tørrer den organiske fase over vandfrit gtagnesiumsulfat og afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk. Resten opløses i 5 ml thionylchlorid og holdes ved stuetemperatur i 2 timer.
15 Man afdamper derpå thionylchloridet under formind sket tryk, optager 3 gange i vandfrit benzen og inddamper.
Det således opnåede syrechlorid benyttes umiddelbart til esterificeringen.
b) Esterificering, 20 Man sætter 5 ml pyridin til det ovenfor opnåede rå produkt, rører om på isbad og tilsætter 600 mg 9α,11β·Η3ί— chlor-16a-methyl-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion.
Derpå hælder man i en vandig natriumbicarbonatopløsning, ekstraherer med ether, vasker den organiske fase med 25 2 li saltsyre og tørrer den. Man afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk.
Man chromatograferer den opnåede rest på silicagel.
Elueringsmiddel s Benzen og ethylacetat (9 si)*
Man får 520 mg af den forventede forbindelse, som 30 man omkrystalliserer af methanol.
Analyse: C^H^gClg 04Si beregnet: C fo 64,91 H$ 6,68 Cl* 12,36 fundet: 65,3 6,8 12,6 = + 170° - 2° (c = 0,75% i ethanol) 35
Rf = 0,28 (elueringsmiddel i benzen, ethylacetat (9:1).
Eksempel 2.
9d ,ll/3-dichlor-16o(-methvl-21-( ((cvclododecvloxv)-carbonyl)--oxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Til en opløsning af 2 g 9c(, ll/3-dichlor-16c(-methyl-
DK 164062 B
6 -21-hydroxy pregna-1, 4 -di en-3,20-d ion i 4 ml pyridin og 8 ml dioxan sætter man i løbet af 1 time 30 minutter under omrøring og under nitrogenatmosfære en opløsning af 4,3 g chlorformiat af cyclododecanol i 8 ml dioxan# Man fortsæt-5 ter omrøringen ved stuetemperatur i 16 timer.
Man hælder i 200 ml iskoldt vand, ekstraherer med ethylacetat og derpå med chloroform. De organiske faser vaskes separat med 0,1 U saltsyre og bliver derpå slået sammen og tørret.
10 Man afdamper opløsningsmidlerne under formindsket tryk og chromatograferer resten på 125 g silicagel (elue-ringsmiddel: chloroform og ethylacetat (94:6)) til opnåelse af 2,51 g af den forventede forbindelse og 120 mg uren forbindelse# 15 Man udriver de 2,51 g i varmt ethanol, lader genan tage stuetemperatur, isafkøler og suger fra.
Efter tørring i 16 timer ved 70°C under et tryk på 0,5 mm Hg får man 2,418 g af den forventede forbindelse. Analyse: C35H50C12°5 20 beregnet: Ci 67,52 H# 8,11 Cl$> 11,41 fundet: 67,5 8,1 11,5 c(D= +136° - 2,5° (c = 0,8% i chloroform), smp.= 182°C.
Eksempel 3# 9tt«llg-diohlor-16a-methyl-21-( ((dicyclopent.vlmethoxy)-25 »c arb ony1)-oxy)-pre gna-1.4-d i en-3.20-d i on #
Til en opløsning af 1 g 9a,llp-dichlor-16a-methyl--21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion i 2 ml pyridin og 4 ml dioxan sætter man i løbet af 2 timer under omrøring og ved stuetemperatur en opløsning af 2 ml chlorformiat af dicyclo-30 pentylmethanol i 4 ml dioxan. Efter afsluttet indføring omrører man yderligere 4 timer ved stuetemperatur. Man hælder i en blanding af vand og is, ekstraherer med ether, vasker den organiske fase med 0,1 ΪΓ saltsyre, tørrer og afdamper opløsningsmidlet. Man chromatograferer den op-35 nåede forbindelse på silicagel og får 1,387 g af den for-. -ventede forbindelse.
Efter omkrystallisation af absolut ethanol får man 7 en analytisk prøve, smp. 3 70oC#
Analyse: C34H46G12°5 beregnet: 67,42 H# 7,66 Cl% 11,71 fundet: 67,5 7,7 11,7 5 Det som udgangsprodukt i eksempel 3 benyttede chlor- formiat af dicyclopentylmethanol fremstilles som følger: a) Dicyclopentylmethanol.
Til 450 ml 0,7 M opløsning af cydopentylmagnesi-10 umbromid i tetrahydrofuran sætter man dråbevis ved stuetemperatur og under nitrogenatmosfære 12 ml ethylformiat, og derpå omrører man ved stuetemperatur i 60 timer* Man hælder i en mættet vandig ammoniumchloridopløsning, ekstrahe-rer med ether, tørrer og afdamper opløsningsmidlet under 15 formindsket tryk ved 40°C, Man destillerer resten, og der af-destilleres 11 g cyclopentylmethanol med kp. 35°C ved 0,3 mm Hg.
Destillationsresten destilleres under formindsket tryk. Der fås 8,3 g af den forventede forbindelse# Kp, 100°C ved 0,4 mm Hg.
20 b) Chlorformiat af dicyclopentylmethanol.
Til 31 ml opløsning på 0,13 g/ml af phosgen i benzen sætter man 2,7 g Bf,lT-dimethylanilin, og derpå tilsætter man dråbevis og under omrøring en opløsning af 3,1 g dicyclopentylmethanol i 6 ml benzen.
25 Man omrører ved stuetemperatur i 42 timer og afkø ler derpå i isbad. Man syrner ved tilsætning af 12 ml 1 Ϊ saltsyre, dekanterer, vasker med vand og tørrer. Man afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk og får 7,5 g af den rå forbindelse. 5,5 g af denne forbindelse destille-30 res under formindsket tryk. Kp. 135°C ved 1 mm Hg# Der fås 2 g af den forventede forbindelse. Ef =0,68 (elueringsmid-del: chloroform og ethylacetat (9:1))*
Eksempel 4.
9<x«llP-dichlor-16a-methyl-21-( ((c.yclohexylmethox.yj-oarbon.yl)--oxy) -pregna-1 # 4 -d i en-3 ♦ 20 -d i on.
Til en opløsning af 1 g 9a,llp-dichlor-16a-methyl--21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion i 2 ml pyridin og 4 ml
DK 164062 B
8 dioxan sætter man i løbet af 2 timer ved stuetemperatur 2,1 g hexahydrobenzylchlorformiat opløst i 4 ml dioxan.
Efter tilsætningen omrører man yderligere 1 time ved stuetemperatur, hælder i 100 ml iskoldt vand og ekstraherer 5 med ether. Man vasker med 0,1 N saltsyre, tørrer og af damper opløsningsmidlet under formindsket tryk.
- Man chromatograferer på silicagel (elueringsmid-del chloroform og ethylacetat (92:8)), og derpå omkrystalliserer man af rent ethanol. Der fås 1,54 g af den forven-10 tede forbindelse. Smp. 150°C.
Analyse: C30H40C12°5 beregnet: Gfo 65,33 7,31 Cl$ 12,86 fundet: 65,0 7,3 10,0 15
Farmaceutisk præparat.
Man fremstiller en aerosol, som i hver dosis afgiver: — forbindelse fremstillet ifølge eksempel 1 0,5 mg 2o - emulgeringsmiddel 0,15 mg - drivmiddel 50 mg
Farmakologisk undersøgelse.af forbindelserne fre^st-n-let ifølge opfindelsen.
I de følgende forsøg skal forbindelse X betegne 25 9a,l^-dichlor-16a-methyl-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20--dion fra eksempel 1 i fransk patentskrift nr. 2.342.738, forbindelse Y betegner 9a,lip-dichlor-16a-methyl-21-penta-noyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion fra eksempel 5 i fransk patentskrift nr. 2.381.065, og forbindelse Z betegner 9ct, 30 lip-dichlor-l6a-methyl-21-dicyclohexylmethyloxy- carbonyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion fra fransk patentskrift nr. 2.462.443.
A) Undersøgelse af den betændelseshæmmende virkning in loco. Almindelige hunrotter af stammen Wistar på 100-110 35 g modtager under huden på thorax en implantation af to vatkugler indeholdende den forbindelse, som skal undersøges. Vatkuglerne er fremstillet på følgende måde: Man opløser 9 de forbindelser, som skal undersøges, i 20 μΐ ethanol, som anbringes på hver vatkugle, og vatkuglerne bringes derpå til at tørre i 24 timer ved 40°C, før de implante-res. Aktiviteten udtrykkes i mg pr, vatkugle, 5 Dyrene aflives om morgenen på forsøgets 3. dag, og vatkuglerne, omgivet af granulomvæv vejes i frisk tilstand, og derefter vejes de efter at være opbevaret i mindst 18 timer ved 60°C. Vægten af granulomet fås ved subtraktion af vægten af vattet i begyndelsen, lo Thymus fjernes ligeledes, og vægten deraf gør det muligt at vurdere forbindelsernes systemiske thymolytiske aktivitet.
De undersøgte forbindelser er forbindelserne fremstillet ifølge eksempel 1 og 2, forbindelserne X, Y og Z 15 samt dexamethason.
Resultaterne udtrykkes i DA50/pr. vatkugle, dvs, i den dosis, som fremkalder en inhibering af granulomet med 50$ og en involution af thymus på 50$.
Man får følgende værdier: 2o Forbindelser Granulom_ Thymus
Forb. fra eks. 1 0,0004 mg inaktivt ved 1 mg
Forb. fra eks. 2 0,0005 mg over 1 mg
Forb. X 0,012 g 0,360 mg
Forb, Y over 0,1 mg over 0,1 mg 25 Forb. Z 0,0008 mg inaktivt ved 0,8 mg
Dexamethason 0,4 mg 0,015 mg
Konklusion,
Forbindelserne fra eksempel 1 og 2 har en aktivitet in loco, som er større end aktiviteten af forbindelserne 30 X, Y og Z og dexamethason, således som det fremgår af de opnåede resultater vedrørende granulom.
Forbindelsen fra eksempel 1 har meget mindre systemisk effekt end de kendte forbindelser, navnlig dexamethason.
35 B) Undersøgelse af den betændelseshæmmende virkning ad oral vej.
Denne undersøges ved den klassiske granulomprøve.
DK 164062B
- 10 -
Ved den benyttede teknik, som er en modifikation af metoden ifølge R. Meier m.fl. (Experientia, 1950, 6, 469), modtager almindelige hunrotter af stammen Wistar på 100-110 g en implantation af 2 vatkugler på 10 mg hver under huden på 5 thorax. Den orale behandling, som begynder straks efter denne implantation, varer 2 dage med 2 administrationer om dagen. 16 timer efter den sidste indgift, altså den tredie dag, aflives dyrene.
10 Vatkuglerne, omgivet af dannet granulomvæv, vejes i frisk tilstand og efter opbevaring 18 timer ved 60°C. Vægten af granulomet fås ved subtraktion af vattets begyndelsesvægt.
Vægten af thymus, udtaget på samme tid som granulomet, gør 15 det muligt at vurdere forbindelsernes thymolytiske aktivi tet.
Resultaterne, udtrykt i DA50 (d.v.s. den dosis, som fremkalder en inhibering af granulomet med 50%, og den dosis, 20 som fremkalder en involution af thymus med 50%), er som følger:
Forbindelse Granulcm Thymus
Forb. fremstillet 25 iflg. eks. 2 inaktiv ved 50 mgAg inaktiv ved 50 mgAg
Forb. X over 100 mgAg 50 mgAg
Forb. Y over 50 mgAg 15 mgAg
Forb. Z over 80 mgAg over 80 mgAg dexamethason 0,05 mgAg 0,035 mgAg 30
Konklusion.
Forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 2 er meget lidt aktiv ad oral vej, navnlig sammenlignet med dexamethason.
35 i - 11 -
Sammenligning af forbindelsen ifølge eksempel 3 (forbindelse A) med 9alpha,llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-{(di-cyclohexylmethoxy)-carbonyloxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion (forbindelse B) iflg. USA patentskrift nr. 4.353.899.
5 Betændelseshæmmende virkning in loco.
Man går frem som angivet under A) ovenfor til fremkaldelse af inhibering af granulomet med 50% og får:
Forbindelse DAsQ/vatkiigle i mg 10 A 0,0002 B 0,0008
Konklusion.
15 Forsøget viser, at forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen er 4 gange mere aktiv end den tilsvarende kendte dicyclohexylforbindelse ifølge den kendte teknik.
20 25 30 35

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af dichlorerede derivater af 16alpha-methylpregnanrækken med den almene formel I 5 0 y ^-/ \:h2oc-r 0 JL JL cij io hvor R betegner trimethylsilylphenyl, cyclododecyloxy, di-cyclopentylmethoxy eller cyclohexylmethoxy, til brug som 15 lægemidler, kendetegnet ved, at man omsætter 9alpha,llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion med en forbindelse med formlen R-CO-Hal hvor Hal betegner et halogenatom, og R har samme betydning 20 som ovenfor, hvorved man får den forventede forbindelse med formlen I.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner 3-trimethylsilylphenyl eller cyclododecyloxy. 25
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 9alpha,llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-(((3-trimethylsilyIphenyl)-carbonyl)-oxy)-pregna-l,4-dien- 20 -3,20-dion.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i nærværelse af pyridin eller colli-din. 35
DK456483A 1982-10-05 1983-10-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af dichlorerede derivater af 16alpha-methylpregnanraekken DK164062C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8216668A FR2533928A1 (fr) 1982-10-05 1982-10-05 Nouveaux derives dichlores de la serie du 16a-methyl pregnane, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR8216668 1982-10-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK456483D0 DK456483D0 (da) 1983-10-04
DK456483A DK456483A (da) 1984-04-06
DK164062B true DK164062B (da) 1992-05-04
DK164062C DK164062C (da) 1992-09-28

Family

ID=9277977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK456483A DK164062C (da) 1982-10-05 1983-10-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af dichlorerede derivater af 16alpha-methylpregnanraekken

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4515787A (da)
JP (1) JPS59116300A (da)
AT (1) AT385996B (da)
AU (1) AU563739B2 (da)
BE (1) BE897906A (da)
CA (1) CA1203234A (da)
CH (1) CH659251A5 (da)
DE (1) DE3336292A1 (da)
DK (1) DK164062C (da)
ES (1) ES526212A0 (da)
FI (1) FI77668C (da)
FR (1) FR2533928A1 (da)
GB (1) GB2127827B (da)
HU (1) HU190506B (da)
IE (1) IE56022B1 (da)
IT (1) IT1197713B (da)
MA (1) MA19909A1 (da)
NL (1) NL8303409A (da)
NO (1) NO157864C (da)
OA (1) OA07558A (da)
SE (1) SE447388B (da)
ZA (1) ZA836538B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2561919B1 (fr) * 1984-04-03 1986-12-19 Roussel Uclaf Composition pharmaceutique constituee d'une part, a titre de principe actif, par la 9a,11b-dichloro 16a-methyl 21-oxycarbonyldicyclohexyl methyloxy pregna-1,4-diene 3,20-dione et d'autre part, par un excipient pharmaceutique inerte apte a permettre l'action du produit dans le rectum ou le colon
GB8512738D0 (en) * 1984-09-04 1985-06-26 Gen Electric Silylation method
ATE473759T1 (de) 1998-05-22 2010-07-15 Univ Leland Stanford Junior Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
US7247607B2 (en) * 2001-11-08 2007-07-24 Green & Clean, Inc. Active soluble cleaning composite of natural state using soybean fatty acids and the making method thereof
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
JP2009508494A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2342738A1 (fr) * 1976-03-02 1977-09-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives halogenes de la serie du 16a-methyl pregnane
FR2381065A2 (fr) * 1977-02-22 1978-09-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives halogenes de la serie du 16 a-methyl pregnane
FR2462443A1 (fr) * 1979-07-26 1981-02-13 Roussel Uclaf Nouveau derive halogene de la serie du 16a-methyl pregnane, son procede de preparation et son application comme medicament

Also Published As

Publication number Publication date
ES8405812A1 (es) 1984-06-16
AU563739B2 (en) 1987-07-23
FR2533928A1 (fr) 1984-04-06
GB2127827B (en) 1986-01-29
IE832337L (en) 1984-04-05
AT385996B (de) 1988-06-10
HU190506B (en) 1986-09-29
IT1197713B (it) 1988-12-06
FI77668B (fi) 1988-12-30
ES526212A0 (es) 1984-06-16
ZA836538B (en) 1984-10-31
NO832738L (no) 1984-04-06
ATA352783A (de) 1987-11-15
US4515787A (en) 1985-05-07
MA19909A1 (fr) 1984-04-01
SE447388B (sv) 1986-11-10
AU1982483A (en) 1984-04-12
BE897906A (fr) 1984-04-04
GB2127827A (en) 1984-04-18
SE8304062L (sv) 1984-04-06
FR2533928B1 (da) 1985-05-03
FI77668C (fi) 1989-04-10
JPH0412279B2 (da) 1992-03-04
NL8303409A (nl) 1984-05-01
DK456483D0 (da) 1983-10-04
JPS59116300A (ja) 1984-07-05
DE3336292A1 (de) 1984-04-05
OA07558A (fr) 1985-03-31
SE8304062D0 (sv) 1983-07-20
GB8326527D0 (en) 1983-11-02
NO157864C (no) 1988-06-01
DK164062C (da) 1992-09-28
DE3336292C2 (da) 1992-09-10
NO157864B (no) 1988-02-22
FI833602A (fi) 1984-04-06
FI833602A0 (fi) 1983-10-04
CH659251A5 (fr) 1987-01-15
CA1203234A (fr) 1986-04-15
IE56022B1 (en) 1991-03-27
DK456483A (da) 1984-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL121469B1 (en) Process for preparing novel derivatives of thioethianic acidsloty
PL118567B1 (en) Process for preparing novel esters of 4-halogen-3-ketoandrosteno-4-carbo-17 betha-thiolic acidosteno-4-karbotiolovojj-17 kisloty
JPS6040439B2 (ja) ヒドロコルチゾン誘導体
JPH08508278A (ja) 新規プレドニソロン誘導体
DK164062B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af dichlorerede derivater af 16alpha-methylpregnanraekken
JPS6214557B2 (da)
DK160560B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af acetyleniske derivater af androstenforbindelser samt mellemprodukt til brug derved
DK146690B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9alfa,11beta-dichlor-16alfa-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexylmethyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion
DK156401B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenderivater af 16 alpha-methyl-pregnanraekken
HU180096B (en) Process for producing new 17-alpha-chloro-17-beta-sulfinyl- or-sulfonyl-1,4-adrostadien-3-ones
JPH0419238B2 (da)
DK160559B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alpfa-acetylen-derivater af androstenforbindelser
Harrison et al. Methylenation of unsaturated ketones. VI. Synthesis of 6, 7-difluoromethylene corticoids
Kalvoda et al. Concept and development of a potent topical corticosteroid
JPS6131116B2 (da)
JPH0125759B2 (da)
US3475537A (en) Steroid esters
SE442120B (sv) Sett att framstella nya pregn-4-en-derivat
CS202593B2 (cs) Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu
CS244662B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu
KR20000049055A (ko) 8(9)-디하이드로에스트라디올 유도체
JPS6220197B2 (da)
CS207757B2 (cs) Způsob výroby v poloze 17 substituovaných llβ-hydroxysteroidů pregnanové řady

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed