BE897906A - Nouveaux derives dichlores de la serie du 16 methyl pregnane leur preparation leur application comme medicaments et les compositions les renfermant - Google Patents

Nouveaux derives dichlores de la serie du 16 methyl pregnane leur preparation leur application comme medicaments et les compositions les renfermant Download PDF

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  Société Nouveaux dérivés dichlorés de la série du 16-méthyl pregnane, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant. 



  -------------------------------------------------------------Convention Internationale-Priorité d'une demande de brevet déposée en France le 5 Octobre 1982-sous le n  au nom -------------------------------------------------------------- 
La présente invention concerne de nouveaux dérivés dichlorés de la série du   16-méthyl   prèqnane, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant. 



   L'invention a pour objet les produits de formule générale (I) : 
 EMI1.2 
 dans laquelle R représente un radical triméthylsilylphényle, cyclododécyloxy, dicyclopentylméthoxy ou cyclohexylméthoxy. 



   Les produits de l'invention font partie d'une famille connue de produits qui peuvent être préparés, par exemple, selon le procédé décrit dans le brevet français 2.342. 738 ou dans le certificat d'addition numéro 2.381. 065. 



   Le brevet cité ci-dessus, décrit et revendique les produits de formule : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 dans laquelle L représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et, - ou bien Y en position   11ss représente   un atome de chlore et X en position 9a représente un atome de chlore ou un atome de brome ;   - ou bien Y   en position   11ss   représente un atome de fluor et X en position 9a représente un atome de chlore. 
 EMI2.2 
 



  Le 2. 381. 065 décrit et revendique de façon précise la9a, 21-hydroxy prègna 1, 4-diène 3, 
La demande de brevet français 2.462. 443 décrit et revendique la 9a, 11ss-dichloro 16 a-méthyl 21-oxycarbonyldicyclohexylméthyloxy prègna 1,4-diène 3, 20-dice. 



   Les produits, objet de la présente invention, tout en faisant partie de la famille des produits du brevet 2.342. 738, n'ont jamais été décrits jusqu'ici. 



   L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R représente un radical   3-triméthylsilylphényle   ou cyclododécyloxy-et plus particulièrement la 9a, 11ss-dichloro   16a-méthyl     21-// (3-triméthylsilylphényl) carbonyl/oxy/prèg-   na 1, 4-diène 3,20-dione. 



   L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9a, 11ss-dichloro 16 a-méthyl 21-hydroxy-prègna 1,4-diène 3, 20-dione avec un produit de formule : 
 EMI2.3 
 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R a la signification indiquée ci-dessus et obtient le produit attendu. 



  Hal représente de préférence un atome de chlore ou de brome 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 et l'invention a tout particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9a,   11ss-dichloro   16a-méthyl 21-hydroxy prègna 1, 4-diène 3,20-dione avec le chlorure de l'acide   3-triméthylsilylbenzoique   pour obtenir la 9a, 11ss-dichloro   16a-méthyl   21-// (3-triméthylsilylphényl) carbonyl/ /oxy/prègna 1, 4-diène 3,20-dione. 



   La réaction est réalisée de préférence en présence d'un agent basique tel que par exemple la pyridine ou la collidine. 



   Les produits de l'invention sont non seulement nouveaux mais ils possèdent de plus, de remarquables propriétés pharmacologiques et, notamment, une activité anti-inflammatoire"in loco" surprenante, limitée au lieu de l'inflammation où ils ont été administrés, les produits étant dénués d'effets systémiques. 



   La partie expérimentale exposée ci-après montre clairement les différences d'activité   inflammatoire"in loco"entre   un produit de l'invention et les produits du brevet 2.342. 738 cité et, notamment, la   9a, 11ss-dichloro   16-méthyl 21-acétoxy prègna 1,4-diène   3, 20-dine   qui est un autre ester de la   9a,   11ssdichloro 16-méthyl 21-hydroxy prègna 1, 4-diène 3,20-dione. 



   La partie expérimentale montre également la meilleure activité de produits de l'invention par rapport à la   9a,   11ssdichloro   16a-méthyl   21-oxycarbonyldicyclohexylméthyloxy prègna 1,4-diène 3,   20-done   décrite dans la demande française 2. 46Z. 443. Les produits de L'invention sont de plus inactifs par voie orale. 



   La dissociation entre l'activité anti-inflammatoire"in loco"et l'activité par voie générale est particulièrement intéressante car elle permet d'utiliser les produits de l'invention à des doses où il n'y a pas à redouter les effets secondaires classiques du type cortisonique. 



   Cette dissociation entre l'activité anti-inflammatoire   "in   loco" et l'activité anti-inflammatoire par voie générale et, notamment, par voie buccale, est particulièrement intéressante pour l'utilisation en aérosol. 



   Les produits de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique, pour lutter contre l'asthme et également contre les oedèmes, les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczéma et les érythèmes solaires, les inflammations locales telles que les colites, etc... 



   L'invention a donc pour objet les produits de l'invention 

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 à titre de médicament et plus particulièrement les produits de formule (I), dans laquelle R représente un radical 3-triméthylsilylphényle ou cyclododécyloxy. 



   L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, les médicaments définis cidessus. 



   Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie locale en application sur les muqueuses ou sur la peau. 



   Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine commes les préparations en aérosol, les poudres, les pommades, les crèmes et les gels, les lavements, les comprimés à délitescence colique. 



   Elles sont préparées selon les méthodes usuelles de l'industrie pharmaceutique. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les alcools comme les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs ainsi que le talc et l'amidon. 



   La posologie utile varie notamment en fonction du sujet à traiter et de l'affection en cause, elle peut être comprise par exemple entre 1 et 6 pulvérisations par jour d'une préparation en aérosol permettant l'administration de 0, 1 à 2 mg de principe actif par bouffée pour le produit de l'exemple 1. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. 
 EMI4.1 
 



  EXEMPLE 21-// (3-triméthylsilylphényl) 4-diène 3, 20-dione. a)Préparaonducorredeacde3rmYsybenoe gue 
On fait barbotter de   l'anydride   carbonique dans 15   cm3   de solution 0,9 M de bromure de 3-triméthylsilylphényl magnésium dans le tétrahydrofuranne. Après la fin de la réaction exothermique on verse dans   l'eau,   alcalinise par de la soude 2N et lave deux fois à l'éther. On acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique 2N puis extrait à l'éther. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et évapore 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 le solvant sous pression réduite. Le résidu est mis en solution dans 5 cm3 de chlorure de thionyle et conservé à température ambiante pendant 2 heures. 



   On évapore ensuite le chlorure de thionyle sous pression réduite, reprend 3 fois dans le benzène anhydre et   l'évapore.   



  Le chlorure d'acide ainsi obtenu est utilisé tel quel pour l'estérification. b) Estérification
On ajoute 5 cm3 de pyridine au produit brut obt-enu cidessus, agite au bain de glace et ajoute 600 mg de 9a,   11ss-   dichloro 16a-méthyl 21-hydroxy prègna 1,4-diène 3,20-dione. 



   On verse ensuite dans une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'acide chlorhydrique 2N et la sèche. On évapore le solvant sous pression réduite. 



   On chromatographie le résidu obtenu sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 9 : 1). 



   On obtient 520 mg de produit attendu que l'on recristallise dans le méthanol. 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C31H38C1204Si
<tb> Calculé <SEP> C% <SEP> : <SEP> 64,91 <SEP> H% <SEP> : <SEP> 6,68 <SEP> Cl% <SEP> : <SEP> 12, <SEP> 36
<tb> Trouvé <SEP> 65, <SEP> 3 <SEP> 6,8 <SEP> 12,6
<tb> 
 
 EMI5.2 
 EXEMPLE 2 : 9a, 11ss-dichloro 16a-méthyl 21-// carbonyl/oxy/prègna 1, 4-diène 3, 20-dione. 



  A une solution de 2 g de 9a, 21-    (cyclododécyloxy)hydroxy   prègna 1,4-diène 3,20-dione dans 4 cm3 de pyridine et 8 cm3 de dioxanne on ajoute en 1 h 30, sous agitation et sous azote, une solution de 4,3 g de chloroformiate de cyclododécanol dans 8 cm3 de dioxanne. On continue d'agiter à température ambiante pendant 16 heures. 



   On verse dans 200 cm d'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle puis au chloroforme. Les phases organiques sont lavées séparément à l'acide chlorhydrique 0, 1N puis réunies et séchées. 



   On évapore les solvants sous pression réduite et chromatographie le résidu sur 125 g de silice (éluant : chloroformeacétate d'éthyle 94 : 6) pour obtenir 2,51 g de produit attendu et 120 mg de produit impur. 



   On empâte les 2,51 g dans l'éthanol chaud, laisse revenir à température ambiante, glace et essore. 



   Après avoir séché 16 heures à   700C   sous une pression de 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 0, 5 mm de mercure, on obtient 2, 418 produit attendu. 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> g <SEP> deAnalyse <SEP> : <SEP> C35h50Cl2O5
<tb> Calculé <SEP> C% <SEP> 67,52 <SEP> H% <SEP> 8, <SEP> 11 <SEP> CI% <SEP> 11,41
<tb> Trouvé <SEP> 67,5 <SEP> 8,1 <SEP> 11,5
<tb> 
   EXEMPLE 3 : 9a, 11ss-dichloro 16&alpha;-méthyl 21-//(dicyclopentylmé-   thoxy)   carbonyl/3xy/prègna 1,   4-diène 3, 20-dione. 



   A une solution de 1 g de   9&alpha;, 11ss-dichloro 16&alpha;-méthyl   21hydroxy prègna 1,4-diène 3, 20-dione dans 2   cm-r   de pyridine et 4 cm3 de dioxanne, on ajoute en 2 heures sous agitation et à température ambiante une solution de 2 cm3 de chloroformiate de dicyclopentylméthanol dans 4 cm3 de dioxanne. Après la fin de l'introduction on agite encore 4 heures à température ambiante. On verse dans un mélange eau-glace, extrait à   l'éther,   lave la phase organique à l'acide chlorhydrique O, 1N, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le produit obtenu sur silice, et obtient 1,387 g de produit attendu. 
 EMI6.3 
 



  Après recristallisation dans l'éthanol on obtient un échantillon analytique (F=170 C). 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> absolu,Analyse <SEP> : <SEP> C34H46Cl2O5
<tb> Calculé <SEP> C% <SEP> 67,42 <SEP> H% <SEP> 7,66 <SEP> Cl% <SEP> 11,71
<tb> Trouvé <SEP> 67,5 <SEP> 7,7 <SEP> 11,7
<tb> 
 
Le chloroformiate de dicyclopentylméthanol utilisé au départ de l'exemple 3 a été obtenu comme   suit :   
 EMI6.5 
 a) dicv2l2EfLilîlLné4il-hanal 
A 450 cm3 d'une solution 0,7 M de bromure de cyclopentylmagnésium dans le tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte à température ambiante et sous azote, 12   cm3   de formiate d'éthyle puis agite à température ambiante pendant 60 heures.

   On verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, sèche et évapore le solvant sous pression réduite à   40oc.   On distille le résidu. On obtient 11 g de cyclopentylméthanol (Eb =   350C   sous 0,3 mm de mercure). 



   Le produit résiduel est distillé sous pression réduite. 



  On obtient 8,3 g de produit attendu (Eb =   1000C   sous 0,4 mm de mercure). 
 EMI6.6 
 b) ededicycopenjlymanol A 31 cm3 d'une solution à 0, 13 g/ml de phosgène dans 3 CD benzène on ajoute 2, 7 g de N, N-diméthylaniline puis ajoute goutte à goutte et sous agitation une solution de 3, 1 g de diCD cyclopentylméthanol dans 6 cm3 benzène. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   On agite à température ambiante pendant 42 heures puis refroidit au bain de glace. On acidifie par addition de 12 cm3 d'acide chlorhydrique N, décante, lave à l'eau et sèche. On évapore le solvant sous pression réduite et obtient 7,5 g de produit brut. 5,5 g de ce produit sont distillés sous pression réduite.   (Eb 1350C   sous 1 mm de mercure). On obtient 2 g de produit attendu. 



  Rf = 0,68 (éluant : chloroforme-acétate d'éthyle 9 : 1). 



  EXEMPLE 4 :   9&alpha;,     hop-dichloro     16&alpha;-méthyl     21-// (cyclohexylmétho-   xy)   carbonylloxylprègna   1,4-diène 3,20-dione. 



   A une solution de 1 g de 9a, 11ss-dichloro 16a-méthyl   21-   hydroxy prègna 1,4-diène 3,20-dione dans 2 cm de pyridine et 4 cm de dioxanne on ajoute en 2 heures à température ambiante 2,1 g de chloroformiate d'hexahydrobenzyle en solution dans 4   cm3 de   dioxanne. Après introduction, on agite encore une heure à température ambiante, verse dans 100   cm3   d'eau glacée et extrait à l'éther. On lave à l'acide chlorhydrique 0, 1N, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. 



   On chromatographie sur silice (éluant chloroforme-acétate d'éthyle 92 :   8)   puis recristallise dans l'éthanol pur. On obtient 1,054 g de produit attendu   (F=150oC).   
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C30H40C1205
<tb> Calculé <SEP> C% <SEP> 65,33 <SEP> H% <SEP> 7,31 <SEP> Cl% <SEP> : <SEP> 12,86
<tb> Trouvé <SEP> 65,0 <SEP> 7,3 <SEP> 10,0
<tb> 
 EXEMPLE 5 : Composition pharmaceutique
On a préparé un aérosol délivrant des doses contenant chacune : 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1....................... <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> - <SEP> émulsifiant........................................ <SEP> 0,15 <SEP> mg
<tb> - <SEP> propulseur <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI7.3 
 de 
Dans les tests suivants, le produit dénommé produit X est la   9a,     11ss-dichloro 16 -méthyl   21-acétoxy-prègna 1,4-diène 3,20dione décrite à l'exemple 1 du brevet français 2.342.

   738, le produit Y est la   9a,   11ss-dichloro   16-méthyl   21-pentanoyloxy prègna 1,4-diène 3,20-dione décrite à l'exemple 5 du brevet français 2.381. 065 et le produit dénommé produit Z est 
 EMI7.4 
 la 9a, 11 oxy-prègna 1,4-diène 3,20-dione décrite dans la demande de brevet français 2.462. 443. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 A) 
Des rats Wistar conventionnels femelles, pesant de 100 à 110 g reçoivent sous la peau du thorax une implantation de 2 pellets de coton contenant le produit à tester. Les pellets ont été préparés de la façon suivante : on a dissout les produits étudiés dans 20 al d'éthanol qui sont déposés sur chaque pellet de coton, les pellets sont alors mis à sécher durant 24 heures à   40 C   avant d'être implantés ; l'activité est exprimée en mg par pellet. 



   Les animaux sont sacrifiés le matin du troisième jour d'expérimentation et les pellets, entourés du tissu de granulome, sont pesés frais puis après un séjour d'au moins 18 heures à   60 C.   Le poids du granulome est obtenu après déduction du poids de coton initial. 



   Les thymus sont également prélevés et leur pesée permet d'évaluer l'activité thymolytique systémique des produits. 



   Les produits étudiés sont les produits des exemples 1 et 2, les produits X, Y et Z ainsi que la dexaméthasone. 



   Les résultats sont exprimés en DA 50/par pellet,   c'est-à-   dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50 % et une involution du thymus de 50 %. 



   On obtient les valeurs suivantes : 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> PRODUITS <SEP> GRANULOME <SEP> THYMUS
<tb> Produit <SEP> de <SEP> l'ex. <SEP> 1 <SEP> 0,0004 <SEP> mg <SEP> Inactif <SEP> à <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Produit <SEP> de <SEP> l'ex. <SEP> 2 <SEP> 0,0005 <SEP> mg <SEP> > 1
<tb> Produit <SEP> X <SEP> 0,012 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 360 <SEP> mg
<tb> Produit <SEP> Y <SEP> > <SEP> 0,1 <SEP> mg <SEP> > <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Produit <SEP> Z <SEP> 0,0008 <SEP> mg <SEP> Inactif <SEP> à <SEP> 0,8 <SEP> mg
<tb> Dexaméthasone <SEP> 0,4 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 015 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI8.3 
 Conclusion Conclusion 
Les produits des exemples 1 et 2 présentent une activité   "in   loco" supérieure à celle des produits X, Y et Z et de la de-   xaméthasome,   comme le montrent les résultats obtenus sur le granulome. 



   Le produit de l'exemple 1 présente beaucoup moins   d'ef-   fets systémiques que les produits de l'art antérieur, en par- 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 ticulier la dexaméthasone. 



  B) --t' ¯y2ie orale Elle a été recherchée selon le test classique du granu- lome. Dans la technique utilisée, modification de la méthode R. MEIER et Coll. (Experientia, 1950,   ,   469), des rats Wistar conventionnels femelles, pesant de 100 à 110 g, reçoivent une implantation de deux pellets de coton de 10 mg chacun sous la peau du thorax ; le traitement oral, qui commence aussitôt après cette implantation, dure deux jours à raison de deux administrations par jour ; seize heures après la dernière inges- tion, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifiés. 



   Les pellets, entourés du tissu de granulome formé, sont pesés à l'état frais puis après séjour de dix-huit heures à
600C : le poids du granulome est obtenu par déduction du poids initial du coton. 



   La pesée des thymus, prélevés en même temps que le granu- lome, permet d'apprécier l'activité thymolytique des produits. 



   Les résultats exprimés en DA 50   (c'est-à-dire   en dose pro- voquant une inhibition du granulome de 50 % et en dose provoquant une involution du thymus de 50 %) sont les suivants : 
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> PRODUITS <SEP> GRANULOME <SEP> THYMUS <SEP> 
<tb> Produit <SEP> de <SEP> l'ex. <SEP> 2 <SEP> Inactif <SEP> à <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> Inactif <SEP> à <SEP> 50 <SEP> mg/kg
<tb> Produit <SEP> X <SEP> > <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> 50 <SEP> mg/kg
<tb> Produit <SEP> Y <SEP> > <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 15 <SEP> mg/kg
<tb> Produit <SEP> Z <SEP> 80 <SEP> mg/kg <SEP> > <SEP> 80 <SEP> mg/kg
<tb> Dexaméthasone <SEP> 0,05 <SEP> mg/kg <SEP> 0,035 <SEP> mg/kg
<tb> 
 
 EMI9.3 
 Conclusion Conclusion 
Le produit de l'exemple 2 est très peu actif par voie orale en particulier comparativement à la dexaméthasone.

Claims (7)

  1. REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I) : EMI10.1 EMI10.2 dans laquelle R représente un radical triméthylsilylphényle, cyclododécyloxy, dicyclopentylméthoxy ou cyclohexylméthoxy.
  2. 2) Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R représente un radical 3-triméthylsilylphényle ou cyclododécyloxy.
  3. 3) Le produit de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, répondant à la formule : 9a, 11ss-dichloro 16a-méthyl 21-// carbonyl/oxy/prègna 1, 4-diène 3, 20-dione.
  4. 4) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9a, 11ss-dichloro 21-hydroxy-prègna 1, 4diène 3, 20-dione avec un produit de formule : EMI10.3 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R a la signification indiquée à la revendication 1 et obtient le produit attendu.
  5. 5) A titre de médicaments) les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1.
  6. 6) A titre de médicament, l'un des produits définis à l'une des revendications 2 ou 3.
  7. 7) Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de prin- clpe actif, l'un au moins des médicaments définis à l'une des revendications 5 ou 6.
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