SE442120B - Sett att framstella nya pregn-4-en-derivat - Google Patents

Description

7804388-2 2, -NHCO CH PH a°et°Xl9fUPPf en QIUPP -OCHZCOZCHB, -ocnzcoon, -NHCNH s H 2 2- 31 O -O-E-NH4<::> eller en cyklopentyloxígrupp_ O Föreningarna med formeln I föreligger i två diastereoisi- mera former, syn och anti, med avseende på dubbelbindningen C=N, och uppfinningen omfattar framställning av syn-föreningar, anti-förenin- gar och blandningar av syn- och anti-föreningar.

Uppfinningen hänför sig således å ena sidan till framställ ning av föreningar med formeln I, sådana som tidigare definierats, vari ringen A icke har en etylen-omättnad i 1,2-ställning och å and- ra sidan till framställning av föreningar, vari ringen A har en ety- len-omättnad i 1,2-ställning.

Bland de föreningar, som framställes, kan man i synnerhet nämna föreningar med formeln I, vari R betecknar en metylgrupp i ställningen 16%, föreningar, vari Y betecknar en fluoratom i ställ- ningen 9%, föreningar, vari R1 betecknar en-väteatom.

Bland de föreningar, som framställes medelst sättet enligt uppfinningen, kan man alldeles särskilt nämna de föreningar, vars framställning anges i exemplen och alldeles särskilt 3-O-metyloxim av 91-fluor-11fi,171,21-trihydroxi-16\-metylpregn-4-en-3,2O-dion (anti-isomerer och syn-isomerer).

Föreningarna med formel I har viktiga farmakologiska egen- 'skaper och i synnerhet en mycket utpräglad antiallergisk verkan jäm- förbar eller t.o.m. i vissa fall överlägsen exempelvis verkan av dexametazon, allt under det föreningarna är mycket mindre antiin- flammatoriska än sistnämnda förening, såsom framgår av nedanstående farmakologiska testresultat.

Denna dissociation mellan antiinflammatoriska och anti- allergiska egenskaper har stor betydelse, enär det sålunda är möj- ligt att använda föreningarna med formel I i doseringar, där endast de antiallergiska egenskaperna manifesteras och där man icke behö- ver frukta de klassiska biverkningarna av steroider med antiinflam- matorisk verkan. Dessa egenskaper gör föreningarna med formel I lämpliga att användas inom human- och djurterapin såsom läkemedel.

Föreningarna kan användas isynnerhet för behandling av säsongbeto- nade eller icke-periodiska rhinites, astma och kutana besvär av oli- ka ursprung, t.eX. ñässelfeber. 7804388-2 Föreningarna med formeln I kan användas för framställning av farmaceutiska kompositioner, vilka som verksam substans innehål- ler minst en av föreningarna med formeln I, sådana som definieras här ovan, isynnerhet minst en av de föreningar som beskrivas i det följande i exemplen och alldeles särskilt 3-O-metyloxim av 9A-fluor- -11ß,17Ã,21-trihydroxi-1Gfi-metylpregn-4-en-3,20-dion (anti~isomer och syn-isomer).

De farmaceutiska kompositionerna kan administreras buckalt, rektalt, parenteralt eller lokalt genom topiskt anbringande på hud och på slemhinnor.

Kompositionerna kan vara fasta eller flytande och före- ligga i farmaceutiska former som vanligtvis användes inom human- medicinen, exempelvis enkla eller dragêrade tabletter, överdragna piller, granuler, suppositorier, injicerbara preparat, salvor, krä- mer, geler och aerosolpreparat. Föreningarna kan framställas medelst brukliga förfaranden. Den verksamma substansen kan införas i exci- pienter, som vanligtvis användes i farmaceutiska kompositioner, t.ex. talk, gummi arabicum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vattenhaltiga eller icke vattenhaltiga vehiklar, anima- la eller vegetabiliska fettämnen, paraffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emulgermedel och konserveringsmedel.

Posologin varierar isynnerhet som en funktion av admini- streringssättet, av den behandlade sjukdomen och av individen som skall behandlas.

Posologin kan exempelvis för vuxna variera mellan 0,5 och 100 mg verksam substans oralt, per dag.

Sättet för framställning av föreningarna med formeln I enligt uppfinningen kännetecknas av att man omsätter en förening ”med formeln II (II) i vilken de olika substituenterna och de streckade linjerna i ringen A betecknar detsamma som ovan, med en förening med formeln H2NZ' (III), där Z' betecknar en hydroxi-, metoxi-, etoxi- eller cyklopentyloxigrupp, en grupp -OCH2CO2CH3 eller -OCH2CO2H, en grupp -NHCOZCHZCH3 eller en grupp -NHCONH2 eller m. g.. u- wflïffï""" h.. 7804388-2 med ett additionssalt av föreningen med formeln III för att framställa motsvarande förening med formeln I A O ll l X _ 1 C cH2oR1 _ \\x2 I i» Z'N, som man eventuellt, i det fall då Z' betecknar en hydroxi- gruPP, omsätter med ett förestringsmedel för att framställa en förening med formeln I, i vilken Z betecknar en acetoxigrupp, eller omsätter med en förening med formel -N=C=O, för er- hållande av en förening med formeln I, i vilken Z betecknar gruppen O QÉIIH-QÖ eller förtvålar för framställning av en förening med formeln I, vari R1 betecknar en väteatom.

I ett föredraget utföringsförfarande av sättet enligt uppfinningen använder man föreningen med formeln III i form av ett additionssalt, exempelvis en hydroklorid, och det använda förest- ringsmedlet är en anhydrid. Man arbetar företrädesvis vid rumstem- peratur eller vid en lägre temperatur.

I ett föredraget utföringssätt av ovanstående förfarande utgöres förtvålningsmedlet av natriumhydrqxid eller kaliumhydroxid.

Följande exempel belyser uppfinningen utan att likväl be- gränsa densamma.

Exempel 1 3-oxim av 21-acetyloxi-11fi,11A-dihydroxi-än-fluor-16A-metylpregn- -4-en-3,20-dion (anti-isomer och syn-isomer).

Man suspenderar 5 g 21 -acetyloxi -1155,1M-dilzydroxi-àzz-fluor-W - zAetylpregn-êm-ILZO-fíion [framställd enligt det sätt som anges i J .Am.Soc . gg, 3161 (19ss¿/och 1 q hydroxyiamifihyarokioria 1 so cm3 etanol.

Man rör om blandningen 20 timmar vid rumstemperatur. Man avlägsnar etanolen och kromatograferar återstoden på kiseldioxid och eluerar med en blandning av kloroform och aceton (8:2).

Man isolerar å ena sidan 2,6 g av en förening med Rf = 0,3 som man rör ut till en gröt i värme i isopropyleter, varvid man er- håller 2 g av den sökta anti-isomeren. Smp.: 210°C.

NMR-spektrum CDCl3 (60 MHz) 19CH3 vid 85,5 Hz; ¶8cH3 vid 60,5 Hz; CH3 1 1st 50,5-sa Hz; 11H 255-264 Hz. -fiqç .fíflg 'i--jf , T?ç?§§3§_{?¿s;- 7804388-2 “H etylenisk 551 Hz. a Han isolerar u andra sidan 1,9 5 av en förening med Rf=0,15, som efter utrörning till en deg i värme i isopropyl- eter ger 1,4 g av den sökta syn-isomeren. Smp.: 21000.

NHR-spektrum CD0l5 (60 MHz) 49CH5 36,5 Hz och 180H5 60, 5 Hz.

CH5 i 16a 50-57 Hz qqñ 255-265 Hz ÅH etylenisk 590 Hz.

Exemncl 2 5-O-metyloxim av 9a-fluor-115,17a,21-trihydroxi-16a-metylpregn- -4-en-5,20-dion (syn-isomer och anti-isomer).

Han suspenderar 5,4 g 9a-fluor-113,17a,21~trihydroxi-16a- .-metylpregn-4-en-5,20-dion och 1,760 g 0-metjÛfidroxylaminhydro- klorid i 510 cm; metanol. Den efter en reaktionstid av 5 minuter -rhållna lösningen omröres 2 timmar. Han späder den med vatten och extraherar med etylacetat och indunstar därefter till torrhet.

Den råa återstoden (7,2 5) kromatograferas därefter på kiseldioxid och elueras med en blandning av bensen och etylacetat (3:2).

Nan isolerar à ena sidan 3,2 g av en förening med Rf=O,55, som man omkristalliserar från metyletylketon, varvid man erhåller 2,150 g av den sökta föreningen (anti-isomer). Smp.: 25400. ïejšo +1e1+° i 5,50 (¿=o,e 9-3, etanol).

Han isolerar å andra sidan 2,6 3 av en förening med Rf=O,21, som man omkristalliserar från vattenhaltig etanol, varvid man er- håller 1,875 B av den sökta föreningen (syn-ísomer). Snp.: 24500. jdlšo = +214,5° É 50 (c=O,5 %, etanol). 5-O-metyloxim av Qd-fluor-16a-metyl-11ß,1?d,21-trihydroxipregn- -1,4-dien-5,20-dion (antiisomer och syn-isomer).

Nan löser 5 5 9a-fluor-16a-metyl-113,17a,21-trih"droxipreQna- -1,4-dien-5,20-dion i 500 cmš metanol. .Han tillsätter 1,640 5 O-metylhydroxylamindihydroklorid och håller den bildade suspen- sionen vid 22-2500 under 6 timmar. Han tillsätter 15,5 cmš nor- mal natriumhydroxidlösning och indunstar blandningen i vakuum vid 4o°o vill en voi-fm av f|oo CUP. :Iman einezmer 1=1n¿eamt :oo ef? dest. vatten, varvid föreningen kristalliserar ut. Nan erhåller .J Poor: ç-fgfzia 7804588-2 . 6 efter torkning i vakuum 5,085 g oxim som man renar genom kroma- tografering på kiseldioxid och med användning av en blandning av hensen och etylacetat (715) som elueringsmedel. Man isolerar sålunda å ena sidan 2,487 5 anti-isomer, som man omkristalliserar från dimetoxipropan. Smp.: 19600. fa]šO = +109,5° (c=O,53 %,eta- nol). ' _ 4 Han isolerar å andra sidan 1,802 g av en förening, som man renar genom omkristallisation från dimetoxipropan, varvid man erhåller den sökta föreningen (syn-isomer). Smp.: 19800. faïšø = +155°_(c=0,54 %,etanol).

Exemgel 4 5-0-metyloxim av 9a-fluor-116,21-dihydroxi-16a-metylpregn»4-en- -5,20-dion (antíisomer och syn-isomer).

Han löser 12 g 9a-fluor~11ß,21-dihydroxi-16a-metylpregn-4- -en-5,20>dion, framställd enligt det sätt som beskrives i den 'brittiska patentskriften 955 611, och 5,? g 0-metylhydroxylamin- hydroklorid i 600 cm; metanol. Man rör om lösningen 2 timmar vid rumstemperatur. Man isolerar den utskilda föreningen genom filtre- ring. Man tvättar odh torkar den, varvid man erhåller 5,550 g förening som man omkristalliserar från metyletylketon, varvid man erhåller 5,090 g sökt förening. Rf=0,41 (anti-isomer). Smp.: 26200. [a]âO = +201° É 50 (c = 0,1 äåkíoroform).

Man koncentrerar filtratet till en volym av ca 100 cmš och häller den i 100 cm? iskylt vatten. Man suger av den utskilda substansen, tvättar och torkar den. Man kromatograferar den på silikagel och eluerar med en blandning av kloroform och metanol (98:2). Han erhåller 5 g anti-isomer med Rf=O,41 och å andra si- dan 5,14 g av en förening med Rf=0,50, som man omkristalliserar från isopropanol, varvid man erhåller 1,556 g av den sökta före- ningen (syn-isomer). Smp.: 212°C. fa]šO = +252,5° É 40 (c = 0,7%, kloroform).- Exempel 5 5-0-etyloxim av 9a-fluor-116,17a,21-trihydroxi-1Ea-metylpregn-4- -en-5,20-dion (anti-isomer och syn-isomer).

Han suspenderar 12 g 9a-fluor-113,17a,21-trihydroxi-16a~me- tylpregn-4-en-5,20-dion och 5,540 g 0-etylhydroxylaminhydroklorid i 960 cm; metanol. Nan håller lösningen efter en reaktionstid av 15 minuter med omrörning under 4 timmar vid 2000. Han.häller där- efter lösningen i iskylt vatten, varvid en fällning bildas. Han 7804388-2 suger av tvättar och torkar den bildade föreningen, varvid man erhåller 12,8 g av en förening, som man kromatograferar på sili- kagel och eluerar med en blandning av bensen och etylacetat (?:5).

Nan uppsamlar sålunda å ena sidan 6 g av ett derivat med Bf=O,42, som man renar genom omkristallisering från isopropanol, varvid man erhåller 2,720 g sökt förening (anti-isomer). smpn 200%. Fujšo = +171° i 5,5° (e=o,57 :ge-caiiol).

Han erhåller å andra sidan 5 g av en förening med Rf=O,2?, som man omkristalliserar från dimetoxipropan, varvid man erhåller 4,5 g sökt förening (syn-isomer). Smp.: 192OC faïâo = +228° ï4,5° (c=O,5 %,etano1).

Exemnel 6 3-O-acetyloxim av 21-acetyloxi-9a-fluor-113,1?o-dihydroxi-16d- -metylpregn-4-en-5,20-dion (anti-isomer och syn-isomer).

Han suspenderar 8,2 g 21-acetyloxi-9d-fluor-413,47d-di- ïnydroxi-16a-metylpregn-4-en-3,20-dion och 4,7 g hydroxylaminhydro- klorid i 80 cmš etanol. Man rör om suspensionen 20 timmar vid rumstemperatur. Han avdunstar etanolen och tager upp återstoden i isopropyleter. Han avfiltrerar de bildade kristallerna och torkar dem. Man erhåller 10,5 g av en förening, som man löser i 40 cmš pyridin och 20 cm; ättiksyraanhydríd. Han upphettar lös- ningen 1 timme vid GOOC och häller den därefter i en blandning av vaüen ooh is. Han avfiltrerar de bildade kristallerna, tvättar och torkar dem, varvid man erhåller 9,7 g av en förening som man kromatograferar på silikagel och eluerar med en blandning av klo- roform och aceton (9:1).

Man isolerar å ena sidan 4,2 g av en pförening med Rf=O,50, som man omkristalliserar från aceton, varvid man erhåller 5,4 g avwhn sökta föreningen (antiásomer). Smp.: 26000.

NHR-spektrum CDCl5 (60 HHZ) 4H etylenisk 562 Hz 11H 254-254 Hz q3CH5 61 Hz ¶9CH5 86 Hz 16a CH; 51-58 Hz Han isolerar å andra sidan 4,5 g av en förening med Rf=O,50 som man omkristalliserar från aceton, varvid man erhåller 5,3 g J i *C913 i* 7804388-2 8, av den sökta föreningen (syn-isomer). Smp.: 14000.

NHR-spektrum 0D0l5 (60 Hz) 4H etylenisk 586_Hz 11H 254-264 Hz qsonš so, 5 Hz q90H5 87,5 Hz 16a CH5 51-58 Hz.

E¿empel 7 5-0-metyloxim av 21-acetyloxi-9a-fluor-11ß-hydroxi-16a-metylpregn- -4-en-5,20-dion (anti-isomer och syn-isomer).

Han löser 14,550 g 21-acetyloxi-9a-fluor-11ß-hydroxi-16a- -metylpregn-4-en-5,20-dion i 1150 cmö metanol. Han tillsätter 5 vid 4500 4,010 g 0-metylhydroxylaminhydroklorid. Han rör om bland- _ningen 25 minuter, indunstar den till en volym av 150 cmš och häl- ler den därefter i iskylt vatten. Man suger av den utskilda pro- dukten, tvättar och torkar den, varvid man erhåller 14,840 g av en trodukt som man kromatograferar på kiseldioxid och eluerar med en blandning av kloroform och aceton (95:5).

Han separerar å ena sidan 6,60 g av en förening med Rf=O,š1 som man omkristalliserar från isopropanol, varvid man er åller 5,800 g sökt anti-isomer. Smp.: 252°C. [ajšo = +205° É 50 (c = 0,7 %, etanol).

Nan isolerar å andra sidan 5,90 g av en förening med Rf=0,15 som man omkristalliserar från isopropanol, varvid man erhåller ,š,260 g av den sökta syn-isomer-föreningen. [ajšo = +258° É 40 (c = 0,5 %, etanol).

Exempel 8 Hetyl-2f(9a-fluor-115,17a,21-trihydroxi-16a-metyl-20-oxopregn-4- -en-5-yliden)aminooxi]-acetat (anti-isomer och syn-isomer).

Han suspenderar 5 g 9a-fluor-116,17a,21-trihydroxi-16a-me- tylpregn-4-en-5,20-díon och 1,66 g aminooxiättiksyrahemihydroklorid i 200 cm? metanol. Produkten löser sig långsamt. Han rör om den bildade lösningen 19 timmar vid 22-2300. Han indunstar lösningen till torrhet och tager upp återstoden i 200 cmš vatten och 20 cmš av en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat. Han suger av den bildade produkten, tvättar och torkar den den och isolerar 6 g av en produkt som man kromatograferar på kiseldioxid och elue- rar med en blandning av bensen och etylacetat (5:5). J *__-g 'R øwfl' 'É f- Ü' *f -~Lva***" _..- mQÛRQ i _ . _»' _, 7804388-2 9 Man isolerar å ena sidan 2 g av en förening med Rf=0,25 som man renar genom omkristallisering från 2,2-dimctoxipropan, varvid man erhål1eIwkn.sökta föreningen (anti-isomer). smed 175%. .fajšø = +59° i 2,5° (c = 1 53, etanol). i i. o Han isolerar a andra sidan 1,357 g av en förening med Rf=0,19 som man renar genom kromatografering och omkristallise- ring från dimetoxipropan och isopropanol, varvid man erhåller den sökta föreningen (syn-isomer ). Smp.: 20800. 'a]šO = +212° É 40 (c = 0,4 %, etanol).

Exempel 9 Zff<9a-fluor-115,¶7a,2d-trihydroxi-1Ga-metyl-70-oxopre3n-4-en- -5-yliden)aminooxi]-ättiksyra (syn-isomer).

Man suspenderar 5,78 g av den i föregående exempel fram- ställda föreningen (syn-isomer) i 58 cm; etanol. Han tillsätter med omrörning 11,7 cmš av en normal natriumhydroxidlösning. Man rör om blandningen 10 minuter vid 2200, kyler den bildade lösning- en i isbad, tillsätter 400 cm; dest. vatten och 11,7 cm; normal klorvätesyra. Man tvättar och torkar de bildade kristallerna och 5 isolerar 2,911 g av en produkt som man löser i ¶00 cm dioxan.

Han avfiltrerar en ringa mängd olöst material och indunstar filt- ratet till torrhet. Han renar den erhållna produkten genom om- krístallisering från .10 cm? etylacetat och pàböräar omkristal- lisering genom attkillsätta droppvis 5 cmš isopropyleter. Han suger av de bildade kristallerna och tvättar lem genom.utrörning till en deg i iskylt etylacetat och därefter i isopropyleter.

Man erhåller efter torkning i vakuum 2,124 g av den sökta före- ningen (syn-isomer), Smp.: 256°C.fa]šO = +207° É 40 (c=0,5 %, etanol).

Exemgel 10 2-f(9a-fluor-113,47d,21-trihydroxi-4Eu-metyl-20-oxopregn-4-en-5- -yliden)-aminooxi]-ättiksyra (anti-isomer).

Han suspenderar 4,650 g av den i exempel 8 framställda före- ningen (antiïisomer) i 47 cm; etanol och tillsätter därefter lång- samt 14,5 cm? normal natriumhydroxidlösning. Man rör om bland- ningen 10 minuter vid 2000 och späder därefter lösningen med is- kylt vatten. Man tillsätter därpå 14,5 cmš normal klorvätesyra- lösning. Man avfiltrerar den kristalliserade produkten, tvättar den med vatten och torkar den.

Man erhåller 5,477 5 av en produkt som man renar genom om- kristallisering från 2,2-dimetoxipropan, varvid man erhåller 7804588-2 4o 1,976 g av den sökta föreningen (anti-isomer). Smp.: 211°C {a]§° = +151° i 5° (C = o,47 %, etanol).

Exemnel 11 š-O-metylozdm av 21 -acetyloxi-11 B , 1 7a-dihydrozci-1 60: -metylpretqn- ~@-en-5,20-díon (syn-isomer och anti-isomer).

Man suspenderar 10,2 g 21-acetyloxi-115,17a~dihydroxi- -16a-metylpregn-4-en-š,20-dion, som beskrives i den belgiska pa- tentskriften 564 914, och 2,2 g O-metylhydroxylaminhydroklorid i S00 om; metanol. Iían rör om blandningen 5 timmar vid rumstempe- ratur och häller den därefter i en blandning av vatten och is. i I-ïan avfiltrerar de bildade kristallerna, tvättar dem med vatten och torkar dem. Han erhåller 8,6 g produkt i en första sats. íeían extraherar moderlutarna med etylacetat och indunstar den or- ganislza fasen i vakuum vid 4000. I-lan erhåller sålunda 2 g pro- dukt i en andra sats. Han förenar de båda produktfraktionerna och kromatograferar dem på kíseldioadd och eluerar med en bland- ning av bensen och etylacetat ('75).

Idan isolerar å ena sidan fraktioner med Plf=0,'70 och erhål- ler 4,6 g av den sökta föreningen (anti-isomer). Smgn: 185%.

NHR-spektrum (anala) 2 H4etylenisk vid 5,69 ppm I-Ian isolerar å andra sidan fraktioner med Rf=O,4O och er- håller sålunda 5,2 g av den sökta föreningen (syn-isomerL sm@.= 1s2°c. lll-'íR-spelctrum (CDClš) H4 etylenisk vid 6,55 ppm Qzcemgel 12 š-O-metyloxim av 1 1,3 , 1 7a , 21 -trihydroxi -1 Ga-metylpregn-LL-en-š , 20- -dion (anti-isomer).

Han löser 4,2 g av den i exempel 1 framställda föreningen (anti-isomefl i en lösning av 4 om; metanolisl: normal kalium- hydroxid i 60 cmš metanol. Iían rör om lösningen 50 :ninuter vid 20-2500 och häller den därefter i vatten, avfiltrerar de bildade kristallerna, tvättar och torkar dem. I-Ian erhåller E g av en produkt som man renar genom omkristallisering frš-.n etylacetat., varvid man erhåller 2,9 g av den sökta föreningen. Smp.: 220- 232°c. gejšo = +16a° i §,5° (C = 1 %, kioroform).

INR-spektrum (CDClš) H4 etylenisk vid 5,73 ppm. 7804388-2 11 Eëemaellö. 5-O-metyloxim av 115,17ß,21-trihydroxi-1Ga-metylpregn-4-en-5,20- -dion (syn-isomer).

Han löser 2,9 g av den i exempel 1 framställda föreningen (syn-isomer) i en lösning av 45 cmš metanol och 5 cm? reünmliskxxnral kaliumhydroxidlösning. Man låter lös/ningen stå 50 minuter vid 20-2506 och häller den därefter i en blandning av vatten och is.

Han erhåller en mjölkartad lösning som man extraherar med etyl- acetat. Man indunstar till torrhet i vakuum vid 4000 och rör ut det torra extraktet till en gröt med isopropyleter, filtrerar och torkar. Man erhåller 2,1 g av en produkt som man renar genom omkristallisering från isopropyleter med àterflöde, varvid man erhåller 1,9 g av den sökta föreningen. Smp.: 16700. fmšo = +22e° i 4° (e = o,a 96, Kloroform).

NHR-spektrum (CDCl5) H4 etylenisk vid 6,515 ppm. s 5-O-metyloxim av 21-acetyloxi-9a-fluor-11ß,17a-dihydroxi-16a- -metylpregn-4-en-5,20-dion (syn-isomer och anti-isomer). _ Han löser 15 g 21-acäyloxi-9a-fluor-11ß,17a-dihydroxi-16d- -metylpregn-4-en-5,20-dion och 4,040 g O-metylhydroxylaminhydro- klorid i 1200 cmš metanol. Man rör om lösningen 5 timmar vid 2900. Man koncentrerar därefter blandningen till en volym av 500 cmš och häller den i iskylt vatten. Han rör om blandningen 1/2 timme varefter man suger av de bildade kristallerna och tvät- tar dem med med en vattenlösning av natriumvätekarbonat och med vatten. Man torkar kristallerna i vakuum i närvaro av fosfor- syraanhydrid. Man erhåller 15,2 g av en produkt som man kroma- tograferar på kiseldioxid och eluerar med en blandning av kloro- form ooh aceton (9:1).

Man isolerar å ena sidan 6,05 g av en förening med Rf=O,54 som man renar genom omkristallisering från isopropanol och där- efter genom omkristallisering från dimetoxipropan, varvid man erhåller 5,75 5 av den sökta föreningen (anti-isomer). Smp.: 195% mšo =+172°o i 5° (c = o,e sa, etanol).

NHR-spektrum (CDCIB) H4 etylenisk vid 5,82 ppm Han isolerar á andra sidan 4,20 3 av en föreninámed Rf=O1? som man omkristalliserar från isopropanol, varvid man erhåller 5,760 g av den sökta föreningen (syn-isomer). Smp.: 21800- J Pooa onmrïd i 7804388-2 12 fa]šO = + 2190 É 40 (c = 0,5 %, etanol).

NHR-spektrum (CDCIE) H4 etylenisk vid 6,45 ppm. -metylpregna-1,4-dien-5,20-dion (syn-isomer och anti-isomer).

Han löser 15 g 21-acetyloxi-9a-fluor-113,17a-dihydroxi- -16a-metylpregna-14-dien-5,20-dion och 4,455 g 0-metylhydroxyl- aminhydroklorid i 900 cm? metanol. Han rör om lösningen 5 timmar vid 22°C. Han tillsätter därefter 41 cm; av en normal natrium- hydroxidlösning och indunstar blandningen vid%0°0 till en volym pav 100 cmš. Till koncentratet sätter man 1 liter dest. vatten, iskyler, suger av de bildade kristallerna, tvättar dem med vat- ' ten och torkar dem. Han erhåller sålunda 16,550 g av en produkt som man kromatograferar på kiseldioxid och eluerar med en bland- ning av kloroform och aceton (9:1). ' Han isolerar à ena sidan 6,1 g av en förening med Hf=0,35 och smp. 26200, som man renar genom omkristallisering från iso- propanol och därefter omkristallisering från metyletylketon, varvid man erhåller den sökta föreningen (anti-isomer).

Smp.: 26400. fa]š0 = + 117° É 50 (c = 0,54 %, pyridin).

NMR-spektrum (CDCIB) H4 etylenisk vid 6,02 ppm.

Han isolerar å andra sidan 5,6 g av en förening med Rf=0,2, som man renar genom omkristallisering från 2,2-dimetoxipropan, varvid man erhåller den sökta föreningen (syn-isomer). Smp.: 19500. *fqšo = + 143? i- 2,5° (c = 1 metanol).

NHR-spektrum (CDCI5) H4 etylenisk vid 6,685 ppm.

Exempel 16 5-0-(cyklopentyl)oXim av 9a-fluor-16a-metyl-115,17a,2 -trihydroxi- pregn-4-en-5,20-dion (syn-isomer odh anti-isomer).

Han löser 10 5 Qa-fluor-16a-metyl-11ß,17a,21-trihydroxi- pregn-4-en-5,20-dion och 5,820 g 0-cyklopentylhydroxylaminhydro- klorid i 600 cmš metanol. Man rör om lösningen 15 timmar och tillsätter 27,8 cmš av en normal natriumhydroxidlösning. Han in- dunstar blandningen till en volym av 100 cmš, späder med vatten, suger av den bildade produkten, tvättar och torkar den. Han er- håller 11,9 g av en produkt som man kromatograferar på kiseldi- oxid och eluerar med en blandning av bensen och etylacetat (7:ä). 780438842 13 Man isolerar å ena sidan 5,8 g av en förening med Rf=O,55 som man renar genom omkristallisering från metyletylketon ooh därefter från etylacetat, varvid man erhåller den sökta före- ningen (anti-isomerfl). Smp.: 22800. çx-qšo = + 159,59 i 5,5° (c = 0,8 se, etanøi).

NHR-spektrum (CDCl5) H4 etylenisk vid 5,86 ppm.

Han isolerar å andra sidan 4,6 3 av en förening med Hf=O,1? som man renar genom omkristallisering från dimetoxi- propan och därefter från en blandning av isopropanol och mety- lenklorid, varvid man erhåller den sökta föreningen (syn-isomer).

Smp.: 31200. fa]âO = + 2280 i 5,50 (c = 0,5 %, etanol).

NHR-spektrum (CDCl5) H4 etylenisk vid 6,42 ppm. 5-(2-etoxikarbonylhydrazon) av 9a-fluor-16a~metyl-113,17a,21-tri- hydroxipregna-1,4-dien-5,20-dion (syn-ísomer och anti-isomer).

Han löser med omrörning och under kvävgasström 15,9 g etyl- karbazat i 1050 cm; etanol. Till lösningen sätter man därefter 76 cmš 2-normal klorvätesyra och 15 g 9d-fluor-161-metyl-11ß,1Ta, 21-trihydroxipregna-1,4-dien-5,20-dion. Man rör om lösningen 48 timmar vid rumstemperatur och tillsätter därefter 152 cmš av en normal natriumhydroxidlösning. Man avdestillerar etanolen och tillsätter 1 liter vatten. Man suger av den utskilda substansen, tvättar och torkar den. Han erhåller sålunda 15,6 5 av en pro- dukt som man kromatograferar på kiseldioxid och eluerar med en blandning av bensen och etylacetat (2:8).

Han isolerar à ena sidan 5,210 5 av en förening med Rf=O,5 som man låter antaga fastare form i dimetoxipropan, varvid man erhåller den sökta föreningen (anti-isomer). Smp.: 19000. kqšo = + 94,50 i 2° (c = (1,9 ffá, etanol).

NMR-spektrum (CDCl5) H4 etylenisk vid 6,18 ppm.

Han isolerar å andra sidan 5,650 g av en förening med Rf=O,25 som man renar genom omkristallisering från isopropanol och därefter från metyletylketon, varvid man erhåller den sökta föreningen (syn-isomer). Smp.: 50000. ”aišo =+14ß,5° i ,5° (c = 0,5 95, etanol). 7804388-2 14 NHR-spektrum (DHSO) H4 etylenisk vid 6,? ppm. _ Exempel 18 ¿ Semikarbazon av 9a-fluor-16a-metyl-116,17a,21-trihydrozipregna- -1,4-dien-5,20-dion (syn-isomer och anti-isomer).

Han löser 10 g Qa-fluor-16a-metyl-115,1Tu,21-tríhydroxi- pregna-1,4-dien-5,20-dion ooh 5,442 g semikartazidhydroklorid i íCO om metanol. Han rör om lösningen med omrörning och under en kvävgasström 16 timmar vid 20-22°C. cHan tillsätter därefter 50,6 cm; av en normal natriumhydroxidlösning och indunstar bland- ningen vid 4o°c i varuum till torrnet. man för ut den t0rra_ återstoden till en gröt med vatten, suger av, tvättar och torkar.

Han erhåller 10,6 g av en produkt som man kromatograferar på ïiseldioxid och eluerar med en blandning av kloroform och meta- nol (9:1). _ J Nan isolerar å ena sidan 5,5 g av en förening med Rf=0,1S som man rör ut till en gröt i dimetoxipropan, varvid man erhåller dennsökta föreningen (syn~isomer). Smp.: EOOOC. "ejšo + 2os° + 4° (C = 0,5 s, etanol).

EHER-spektrum (DMSO) H4 etylenisk vid 6,75 ppm.

Han isolerar å andra sidan 5,8 g av en förening med Rf=0,12 som man renar genom omkristallisering från isopropanol och där- efter från metyletylketon, varvid man erhåller den sökta före- ningen (anti-ieomer). reyšø = + 7s,5° 1 2,5° (c=o,e %, etanol).

Eflflâ-spektrum (DHSO).

H4 etylenisk vid 5,95 ppm.

Exempel 19 5-O-(fenylaminokarbonyl)oxim av 21-acetyloxi-116,1?a-dihydroxi- -9a-fluor-16a-metylpregn-4-en-5,20-dion (anti-isomer och syn- isoner .

Han löser 25,2 5 av den i exempel 1 framställda föreningen (blandning av anti-isoner och syn-isomer) i 570 cm? etyleter.

Ian tillsätter därefter vid 20°C 6,14 cnš fcnylisocyanat. Man extraherar den bildade fällningen med etylacetat, tvättar, torkar, filtrerar och indunstar den erhållna produkten till torrhet. Han erhåller sålunda 29 g av en produkt som man kromatograíerar på kiseldioxid och eluerar med en blandning av bensen och etylace- tat (8:2\.

J 7804388-2 15 Han isolerar a ena sidan 7,4 g av en förening med Rf=O,17 som man renar genom kromatografering på kiseldioxid och genom att röra ut till en gröt i isopropyleter med återflïde, varvid man erhåller 5,21 5 av den sökta föreningen (anti-isomer). sm;.= 142-4ee°c.

NM-spektrum (CHCl5) NH vid 8,55 ppm H¿ etylenisk vid 5,92 ppm.

Han isolerarå andra sidan 5,6 g av en förening med Rf=Ü 11 som man renar genom omkristallisering från etanol och därefter írïn isopropanol, varvid man erhåller 4,15 g av den sökta íöre~ ningen (syn-isomer). Smp.: 21206.

IEEE-spektrum (CDCl5) NH vid 8,28 ppm. _ H4 etylenisk vid 6,59 ppm.

Exemnel 20 5-O~(fenylaminokarbonyl)oxim av Qa-fluor-16d-metyl-11ß,1?a,21- -trihydroxipregn-4-en-5,20-dion (syn-isomer).

Han suspenderar vid OOC 2,4 g 5-O~(fenylaminokarbonyl)oxim av 21-acetyloxi~11ß,17a-dihydroxi-9a-fluor-16a-metylpre3n-4-en- -5,20-dion (syn-isomer), som framställts i exempel 9, i 212 cmš etanol och tillsätter därefter 5 cmš normal natriumhydroxidlös- ning. Han rör om lösningen 10 minuter vid OOC och häller den därefter i 1 liter iskylt vatten. Nan indunstar blandningen för- siktigt i vakuum tills en utfällning föreligger. Han iskyler, suger av ràprodukten, tvättar den med vatten och torkar den och kromatograferar den därefter på kiseldioxid och eluerar med ben- sen.

Han erhåller sålunda 1,520 g av en förening med 3f=O,18 som man renar genom omkristallisering från metanol, varvid man erhåller den sökta föreningen. Smp.: 25400. fajšo = + 2270 (c = 0,1 %, etanol).

IEE1-spektrum (DNSO) H4 etylenisk vid 6,45 ppm HH vid 9,67 PDm.

Ezremnel 21 5-O-(fenylaminokarbonyl)oxim av Qa-fluor-16a-metyl-116,17a,21- -trihydroxipregn-4-en-5,20-dion (anti-isomer).

Han löser 2,550 g 5-O-(fenylaminokarbonyl)oxim av 21-ace: tyloxi-11fi,17a-dihydroxi-9a-fluor-16a-metylpregn-4-en-5,20-dion Peer evnrm, 7804388-2 16 (syn-isomer), som framställts i exempel 9, i 18,8 cm; etanol.

Han tillsätter därefter vid O°C 6,1 cm; normal natriumhydroxid- lösning. Han rör om blandningen 10 minuter vid 000, späder den därefter med vatten och extraherar med etylacetat. Fan isolerar sålunda 2,02 g av en produkt som man kromatograferar på kisel- dioxid och eluerar med en blandning av kloroform och aoeton (9:1).

Han isolerar sålunda 1,85 g av den sökta råprodukten med 2f=O,25, som man rör ut till en gröt i isopropyleter, suger av, tvättar med isopropyleter och torkar, varvid man erhåller den + 1550 (c = 0,1 %, eta- sökta föreningen. Smp.: 16500. fajšo nol). - NHR-spektrum (CDCl5) H4 etylenisk vid 5,98 ppm.

HH vid 8,45 ppm.

Exemnel 22 Exempel på farmaceutiska kompositioner.

Nan framställer tabletter med följande formulering: 9d-fluor-116,1?a,21-trihydroxi-16a-metylpregn-4-en-5,20-dion (syn-isomer) 5 mg Excipient ad en tablett med en slutvikt av 50 mg Excipientenssammansättning: talk, stärkelse och magnesiumstearat.

Exempel på farmaceutiska kompositioner.

Nan framställer tabletter med följande sammansättning: 5-O-(fenylaminokarbonyl)oxim av 9a-fluor-16a,metyl-113,17a,21- trihydroxipregn-4-en-5,20-dion (anti-isomer) 5 mg Excipient av en tablett med slutvikt av , 50 mg Excípientens sammansättning: talk, stärkelse och magnesiumstearat.

Farmakologisk undersökning av föreningarna i exemplen 2, 14, 15 och 21.

T.

Undersökning av anti-allergisk verkan.

Den antiallergiska verkan av de testade föreningarna har studerats i jämförelse med verkan av dexametason.

IA. Passifikutan anafylaxi hos råtta (I5E).

Den passiva kutana anafylaxitesten består i att hos ett djur genom intravenös administrering av antigen framkalla en antigen-antikropp-reaktion på ett kutan ställe, där man dessför- innan injicerat antikroppar framställda hos ett annat djur med samma antigen. Denna reaktion åskådliggöres genom ett färgämne v .J En. 7804388-2 17 som injiceras samtidigt som antigenet. Det uppträder en färgad fläck vid injektionspunkten för antíkropparna, som bevis på en bristning av de sensibiliserade cellerna och en resulterande ök- ning av kapilärpermeabiliteten.

Den här använda metodiken härrör från metodiken enligt Ovary, Z. FJ. Imnunol. 81, 555 (195S)]. Serunet innehållande antikropparna framställes genom àterförening av serum från möss (hanmöss vägande 25 31 g) immuniserade 5 dagar tidigare genom snbkutan injektion på fem ställen i ryggen med 50 ng ovalbumin adsorberat på 20 mg aluminiumoxid. Detta serum har inställts jengâ undersökning av den största utspädning, som ger en fläck med/diameter av ca 15 mm hos samtliga djur.

De under dessa förhållanden bildade antikropparna är Ieï.

Den lämpliga utspädningen av serumet injiceras intrader- niskt i en volym av 0,1 ml på hanršttor, vägande i medeltal 100 g, i ryggområdet. 48 timmar senare erhåller djuren venöst 0,5 ml av en lösning av 0,5 % ovalbumin och 1 % Evans-blått i en isoto~ nisk lösning av natriumklorid. 50 minuter efter denna injektifn avlivas djuren genom blödning och diametern av den blåa fläcken bestämmas på den behandlade huden.

Behandlingarna utföres per os till grupper av 6 djur 24 och 6 timmar före den igångsättande injektíonen. Deras skyddsverran beräknas i procent med avseende på medeldiametern av kontrolldju- rens fläckar.

Hed DA5O betecknar man den dos som med hälften reducerar fläckarnas diameter med avseende på kontrolldjuren.

Resultaten är angivna i följande tabell DA L...

Förening enligt exempel 2, anti-isomer 2,5 mg/kg Förening enligt exempel 2, syn-isomer 1,4 mg/kg Derametason 0,5 mg kg Slutsats; i detta test är de testade föreningarna endast åtta gånger resp. 4,5 gånger mindre verksamma än dexametason.

I3. Anafylaktisk chock.

Hetodiken härrörande från H. Nakamura et col. (Arzneim.

Forsch 1970, 20, 1055) är följande: Hanmöss av stammen Swiss SPF med en vikt av ca 50 5 erhåller under fotsulan på en av de bakre tassarna en injektion av 0,05 nl Iu3ÉJ¿s§¿,m¿¿iï¶r. 7804388-2 18 av en suspension av oxserum/albumin med en halt av 10 mg/ml i Freund adjuvant. Den dödliga anafylaktiska chocken framkallas 3 dagar senare genom intravenös injektion av 0,5 mg oxserum- albumin i en volym av 0,1 ml.

De testade föreningarna och dexametason administreras oralt i form av en suspension i ett vattenhaltigt dispergermedel innehållande 0,25 karboximetylcellulosa ooh 0,20 % polysorbat 30,(polyoxietylensorbitanmonooleat) 24 timmar och E timmar före denna igångsättande injektion.

De erhållna resultaten, uttryckta i DAEO (dos som minskar mortaliteten med 50 ß), är angivna i följande tabell *IJ mi” 0 Förening enligt exempel 2, anti-isomer u Förening enligt exempel 2, syn-isomer v 9404444 flNCUW-Pmgo . Förening enligt exempel 14, syn-isomer Förening enligt exempel 14, anti-isomer Förening enligt exempel 16, anti-isomer u Förening enligt exempel 16, syn-isomer u Förening enligt exempel 21 Dexametason 1,7 Slutsats: Föreningarna har en verkan jämförbar med verkan av dexametason. 1 II. Undersökning av anti-inflammatorisk verkan.

Undersökningen har utförts enligt det klassiska granuhom- testet. _ I den använda metodiken, som är en modifikation av meto- den enligt R. Heier et col. [Experientia, §, 469 (1§50)], erhål- ler konventionefla Wistar-honråttor, vägande 100-110 3, den im- plantation av två bomullspellets på 10 mg vardera under torax- huden. Den orala behandlingen, som börjar genast efter denna implatation, varar 2 dagar med två administroringar per dag. 16 timmar efter det sista införandet, dvs. tredje dajen, avlivas djuren.

Pellets omfattande den bildade granulomvävnaden väges i färskt tillstånd och därpå efter en förvaring under 18 timmar vid 5000. Granulomvikterna erhålles genom deduktion med bomul- lens initialvikt.'l n I Undersökningen av föreningarna har utförts i jämförelse med undersökningen av dexametason. J 7804388-2 19 Resultaten uttr ckta i DA dvs. den dos sou framkallar a Y 50 en 50-%i5 inhibering av granulom), är angivna i följande tabell.

DA5O Förening enligt exempel 2, syn-isoner 2 mg/kg Förening enligt exempel 2, anti-isoner 2,5 mg ke Förening enligt exempel 14, syn-isomer 5,5 ng kg Förening enligt exempel 16, syn-isomer 5 mg kg Förening enligt exempel 21 2,5 mg/kg Dexametason 0,05 mg k§ Slutsats: De testade föreningarna har en antiinflammatorisk verkan som är 40-100 gånger mindre än verkan av dexametason.

*Pßun _g,~en1,gf1~ï 7804388-2 20'"" Jämförande farmakologiska försök har utförts mellan nedan- stående produkter.

A: 3-O-metyloxim av 9%-fluoro-11ß,17N,21-trihydroxi-16d-metyl- Prê9n~4-@n~3,20-diOn Syn-isomer, beskriven i exempel 2 i före- liggande patentansökan.

B: 3-0-metyloxim av 9%-fluoro-11ß,17«,21-trihydroxi-16«rmetyl- pregn-4-en-3,20-dion anti-isomer beskriven i exempel 2 i den svenska ansökningen 7804388.2.

X: 3-oximen av QX-fluoro-11ß,17K,21-trihydroxi-16x-metyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion syn-isomer, beskriven i det franska patentet 1 600 937.

Y: 3-oximen av 9Wrfluoro~115,17«,21-trihydroxi-16X-metyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion, anti-isomer, beskriven i det franska patentet 1 600 937. 0 Undersökning av anaphylaktisk chock.

Den använda tekniken är baserad på den som utarbetats av H. Nakamura et Coll (Arzneim. Forsch 1970, 20, 1033). Man arbetar på följande sätt: Möss av stammen Swiss SPF hanar med en vikt av ca 30 g får under en av baktassarna en injektion om 0,05 ml av en suspension av nötserumalbumin (10 mg/ml) i Freund adjuvant. Den_dödliga anaphylaktiska chocken orsakas 8 dagar senare genom intravenös injektion av 0,3 mg nötserumalbumin i en volym om 0,1 ml.

Produkterna A, B, É och Y administreras oralt i suspension i ett vattendispergermedel innehållande 0,25 % karboximetyl- cellulosa och 0,20 % polysorbat 80, 24 och 3 timmar före denna igångsättande injektion.

De erhållna resultaten uttryckta i ADSO (aktiv dos som minskëäïx f; fçïšagr-Q f ' .. . ._ .. . _ fx. V.. dodligheten med 50 %) ar foljande. _, f¿u%¿w oss É» 7804588-2 21 AD50 i mg/kg produkt A 1,2 produkt B 1,8 produkt X 2,9 produkt Y 2,7 Resultat: Produkterna A och B har i detta test en bättre anti-allergisk aktivitet än produkterna X och Y enligt känd teknik. i Pool:

Claims (8)

7804388-2 Patentkrav 1. Sätt att framställa föreningar med formeln I (I) i vilken X betecknar en grupp -_ x 1 \ “H Y betecknar enväteatom eller en fluoratom, R1 betecknar en väteatom eller en acetylgrupp, X2 betecknar en väteatom eller en hydroxigrupp, R i ställningen 16u.eller 16/Sbetecknar en metylgrupp, Z betecknar en hydroxi-, metoxi-, etoxi-, acetoxi- grupp eller en grupp - OCHZCOZCH3, -OCHZCOOH, -NHENH2, O -NHCOZCHZCHS, -O-E-NH4â:3> eller en cyklopentyloxigrupp och O de streckade-linjerna i ringen A betecknar en eventuell dubbel- bindning i 1,2-ställning och om ringen A har en etylen- omättnad i 1,2-ställning, så betecknar Z en metoxi-, etoxi-, acetoxigrupp, en grupp -OCHZCOZCH3, -OCHZCOOH, -NH%NH2, ~NHCO2CH2CH3, O -O-E-NH4<::> eller en cyklopentyloxigrupp, k ä n n e t e c k n a t O av att man omsätter en förening med formeln II (II) O i vilken de olika substituenterna och de streckade linjerna i ringen A betecknar detsamma som ovan, med en förening med formeln H NZ' (III), där Z' betecknar en hydroxi-, metoxi-, 2 etoxi- eller cyklopentyloxigrUPP1 en grupp -OCHZCOZCH3 eller -OCHZCOZH, en grupp -NHC02CH2CH3 eller en grupp -NHCONH2 eller

1. Ffiçš 1ÃÉ:?“ -f' 78-Û4š88~2 23 med ett additionssalt av förenin' A gen med formeln III f" tt framställa motsvarande förening med formeln I or a A O ll C - CHZOR1 f» (IA) som man eventuellt, i det fall då Z' betecknar en hydroxigrupp, omsätter med ett förestringsmedel för att framställa en förening med formeln I, i vilken Z betecknar en acetoxigrupp, eller om- sätter med en förening med formeln \ é¶:>~N=C=O, för erhållande av en förening med formeln I, i vilken Z betecknar gruppen O II oem-Q eller förtvålar för framställning av en förening med formeln I, vari R1 betecknar en väteatom.

2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t avlatt man dessutom omsätter en framställd förening med formeln I, i vilken R1 betecknar en acetylgrupp, med ett förtvålningsmedel för att framställa motsvarande förening med formeln I, i vilken R1 betecknar en väteatom.

3. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man dessutom omsätter en framställd förening med formeln IA. i vilken Z' betecknar en grupp: -O-CH2-COZCH3, med ett för- tvâlningsmedel för att framställa en förening med formeln I, -CO H. i vilken Z betecknar en grupp: -O-CH2 2

4. Sätt att framställa föreningar med formeln I enligt något av kraven 1-3, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med formeln II med en förening med formeln III varvid Z väljs bland cyklopentyloxi; metoxi, etoxi, -OCONH ocu2uo2cn3, -ocuzcoon, Nnco2cu2cn3, NHCONH2 då X2 betecknar en bydroxigrupp och Y betecknar en väteatom. I ku v» 'd “ífidäï 7804388-2 _24

5. Sätt att framställa föreningar med formeln k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med formeln II med enförening med formeln III, varvid den streckade linjen i 1(2)-ställningen i ringen A betecknar en enkel bind- ning.

6. Sätt att framställa föreningar med formeln I enligt krav 1-5, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med formeln II med en förening med formeln III, varvid R betecknar en metylgrupp i 16%-ställning.

7. Sätt att framställa föreningar med formeln I enligt krav 1-6, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med formeln II med en förening med formeln III, varvid Y be- tecknar en fluoratom i 9 d-ställning.

8. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man utför omsättningen enligt nedanstående formler NH2-OMê, HCI för framställning av 3-0-metyloxim av 9o<-fluor-113, 17X,21- trihydroxi-1GX-metylpregn-4-en-3,20-dion (syn~isomer och anti- isomer). P0 OR Qüämïï»