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Verfahren zur Harstellung von 3-Imino-, -steroiden.
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Es ist in der Steroidchemie üblich, eine Carbonylgruppe von iketosteroiden
selektiv durch geeignete Gruppen zu schützen, z.B. durch Ueberführung in das Enolacetat,
Ketal, Enamin oder den Enoläther, um an der anderen freien Ketogruppe chemische
Reaktionen durchzuführen.
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So liefert z.B. das 3-Aethoxy-androsta-3,5-dien-11,17-dion bei der
Kondensation mit Hydroxylamin das 3-Aethoxy-androsta"-3,5-dien-ll-on-17-oxim Patent
3 055 9417, Die Umsetzung von 3-Pyrrolidino-pregna-3,5-dien-20-on mit Aninoguanidin
in saurer Lösung liefert das 3-Pyrrolidino-pregna-3,5-dien-2-guanylhydra zon [DBP
1 175 2287.
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Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, daß man bei der Umsetzung
der 3-Enamine von #4-3,20- und #4-d,17-Diketosteroiden mit Carbonylreagenzien der
allgemeinen Formel H2N-R im basischen Medium nicht die zu erwartenden entsprechenden
20- bzw.
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17 Iminoverbindungen erhält, sondern Uberraschenderweise die 3-Imino-#4-Steroide
mit freier Ketogruppe in 20- bzw. 17-Stellung.
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Dabei ist es nicht unbedingt notwendig, die 3-Enamine der #4-3,20-
und #4-3,17-Diketosteroide zu isolieren, man kann vielmehr auch von den #4-3,20-
und #4-3,17-Diketosteroiden ausgehen, diese in geeigneten Aminen, wie z. B. Pyrrolidin
und Morpholin, zu den entsprechenden 3-Enaminen umsetzen und gleich in Lösung mit
Carbonylreagenzien der allgemeinen Formel H2N-R weiter reagieren lassen.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein'Verfahren zur
Herstellung von 3-Imino-#-Steroiden der hllteyeinen Formel
dadurch gekennziechnet, da nan 3-Ereiiine der allgemeinen Forrel
im basischen Medium mit Verbindungen der allgemeinen Formel 112N-R reagieren läß
t.
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In den obigen Fcrmeln bedeutet @ eine der Gruppierungen
steht für H oder CR3, R kann -OR2,
sein, Re und BE stehen Jeweils für gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1-6
C-Atomen, die auch, gegebenenfalls über ein Heteroatom wie N, 0 oder S, miteinander
verbunden sein können; Re ist H oder ein basischer Rest der allgemeinen Formel
wobei n 1-6 beduetet und R5 und R4 ide oben angegebene Bedeutung haben.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte
bei der Synthese von Steroiden dar.
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Geeignete Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren sind
z.B.:
3-Pyrrolidino-pregna-3,5-dien-20-on; 3-Morpholino-pregna-3,5-dien-17α-ol-20-on;
3-Pyrrolidino-pregna-3,5-dien-11α-ol-20-on; 3-Pyrrolidino-pregna-3,5-dien-11,20-dion;
3-Morpholino-17α-acetoxy-pregna-3,5-dien-20-on; 3-Pyrrolidino-pregna-3,5-dien-11ß-ol-20-on;
3-Morpholino-pregna-3, 5-dien-17a, 21-diol-20-on} 3-Morpholino-pregna-3,5-die-21-ol-20-on;
3-Pyrrolidino-pregna-3, 5-dien-llß, 21-diol-20-onß 3-Pyrrolidino-pregna-3,5-dien-11ß,17α,21-triol-20-on;
3-Morpholino-pregna-3,5-dien-17α,21-diol-11,20-dion; 3-Morpholino-9α-fluoro-11ß,16α,17α,21-tetrol-20-on;
3-Pyrrolidino-9α-fluor-16α-methyl-pregna-3,5-dien-11ß,17α,21-triol-20-on
3-Pyrrolidieno-6α-merthyl-pregna-3,5-dien-20-on; 3-Diäthylamino-16α,17α-epoxy-pregna-3,5-dien-20-on;
3-Pyrrolidino-androsta-3,5-dien-17-on; 3-Morpholino-androsta-3,5-dien-11,17-dion;
3-Pyrrolidino-androsta-3,5-dien-11α-ol-17-on; 3-Pyrrolidino-19-nor-androsta-3,5-dien-17-on
usw.
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Darüber hianus eingen sich die 3-Enamine von #4-20- und #4-17-Ketosteroiden
ganz allgemein. Unter der Bezeichnung"Steroide" sollen hier auch Nor-, Homo- und
Cyclo-Steroide verstanden werden, die durch die in der Steroidreihe üblichen Substituenten
Halogen, Oh, O-Acyl, A-Alkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Epoxy, Nitro usw. substituiert
sein können und, was die sterischen Verhältnisse anbetrifft, an den Ringen C,1 cis-
und trar, s-verknüpft sein können O
Beisiel 1 2,8 g 3-Pyrrolidino-pregna-3,5-dien-20-on
werden in 20 ml Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 750 mg Thiosemicarbazid
in 60 ml abeol. Aethanol versetzt. Man rührt 12 Stdn. bei Raumtemperatur unter Stickstoff,
saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Alkohol unter Zusatz von Chloroform
um.
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1,2 g Pregn-4-en-20-on-3-thiosemicarbazon, Fp. 228-230° C Zers. ;
@ CH2OH 300 m (= 330Q0).
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Beispiel 2 2,8 g 3-Pyrrolidino-pregna-3,5-dien-20-on löst man in 20
ml Pyridin, gibt dazu die Lösung von 0,9 g Semicarbazid-hydrochlorid in 50 ml absol.
Aethanol und rührt 12 Stdn. bei Raumtemperatur unter Stickstoff. er Niederschlag
wird abgesaugt, mit. Methanol gewaschen und aus Aethanol unter Zusatz von Chloroform
umkristallisiert.
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0,9 g Pregn-4-en-20-on-3-semicarbazon, Fp. 216-218° a Zers.; >
CfiiOH 268 mp (g = 17000).
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Beispiel 3 2,8 g 3-Pyrrolidino-pregan-3,5-dien-20-on werden in 100
ml. absol.
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Aethanol und 4 ml Chloroform gelöst und mit einer Lösung von 0,5 g
Hydroxylamin-hydrochlorid in 20 ml absol. Aethanol versetzt. Man rührt 12 Stdn.
unter Stickstoff bei Raumtemperatur, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Methanol
nach und kristallisiert aus Alkohol unter Zusatz von Chloroform um.
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1,1 g Pregn-4-en-20-on-3-oxim, Fp. 237-240° C Zers. ; @ CH5OH 240
mJl (6= 22000).
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Beispiel 4 2 g Pregn-4-en-3,20-dion löst man in 5 ml morpholin und
rührt 5 Min., wobei sich das 3-Morpholino-pregna-3,5-dien-20-on bildet. Nun gibt
man die Lösung von 450 mg Hydroxylamin-hydrochlorid in 20 ml absol. Methanol zu
und rührt 12 Stdn. bei Raustemperatur unter Stickstoff. Der entstandene Niederschlag
wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
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1 g Pregn-4-en-20-on-3-oxim, Fp. 238-240° C Zers.; #max 240 mµ (#
= 22500).
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BeisPiel 5 2,5 g 3-Pyrrolidieno-pregna-3,5-dien-21-ol-20-on löst man
in 20 ml Pyridin, gibt dazu die Lösung von 0,4 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 20
ml absol. Aethanol und rührt 12 Stdn. unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Dann
rührt man die Lösung in Wasser ein, saugt den Niederschlag ab, kocht ihn mit Methanol
aus und kristallisiert ihn aus Aethanol unter Zusatz von Pyridin um.
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0,7 g Pregn-4-en-21-ol-20-on-3-oxim, Fp. 208-210° C Zers.; #maxCH5OH
240 mµ (# = 21000).
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Beispiel 6 Zur Lösung von 2,8 g 3-Phyrrolidino-pregna-3,5-dien-20-on
in 20 ml Pyridin gibt man die Lösung von 1 g l-Nitro-3-aminoguanidin in 150 ml Aethanol.
Man rührt 12 Stdn. unter Stickstoff bei Raumtemperatur, saugt den Niederschlag ab
und kocht ihn mit Aethanol aug.
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0,9 g Pregn-4-en-20-on-(1'-nitro-guanmylhydrazon), Fp. 2300 C Zers.;
#max CH5OH 312 mµ (# = 31000).
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Beispiel 7 2,8 g 3-Pyrrolidino-pregna-3,5-dien-20-on löst man in 20
ml Pyridin, gibt dazu die Lösung von 400 mg 85 % Hydrazinhydrat in 3 ml Aethanol
und rührt 12 Stdn. unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Dann rührt man die Lösung
in Wasser ein, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser aus und kristallisiert
ihn aus Methanol um.
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0,4 g Pregn-4-en-20-on-3-hydrazon, Pp. 216-220° C Zers.; # max CH5OH
268 mµ (t = 20000).
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Beispiel 8 2,1 g 3-Pyrrolidino-pregna-3,5-dien-17-on löst man in 20
ml Pyridin, gibt dazu die Lösung von 470 mg Hydroxylamin-hydrochlorid in 20.1 abeol.
Aethanol und rührt 12 Stdn, unter Stickstoff bei Eajumtamperatur. Man rührt dann
die Reaktionslösung in Wasser ein, saugt den Niederechalg ab, wäscht mit Waseer
nach und kristallisiert den Rückstand aus Aethanol um.
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0,8 g Androst-4-en-17-on-3-oxim, Fp. 180-183° 0 C Zers.; #max CH5OH
240 mµ (# = 18000).
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Beispiel 9 Zur Lösung von 2,8 g 3-Pyrrolidino-pregna-3,5-deien-20-on
in 20 ml Pyridin gibt man die Lösung von 1,1 g 2-Hydrazino-4,6-dimethylpyrimidin
in 20 ml Aethanol. Man rührt 12 Stdn. unter Stickstoff bei Raumtemperatur, rührt
dann die Reaktionslösung in Eiswasser ein, saugt den entstehenden Niederschlag ab
und wäscht mit Wasser nach. Mach des Trocknen löst man diese Substanz in Methanol,
stellt mit ätherischer Salzsäure schwach sauer und rührt in
Aether
ein. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aether gewaschen, mit Aceton ausgerührt
und aus Alkohol/Aether umgefällt.
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0,8 g Pregn-4-en-20-on-3-[.(4' ',6'-dimethyl-pyrimidin-2')-hydrazon]-hydrochlorid,
Fp. 192-194°C; #max CH5OH 288 mµ (# = 29000).
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Beispiel 10 2,8 g 3-Pyrrolidino-pregna-3,5-dien-20-on löst man in
20 ml Pyridin, gibt dazu die Lösung von 1,5 g N-Amino-N'-(B-diäthylaminoäthyl)-thioharnstoff
in 15 .ml absol. Aethanol und 2 Tropfen methanolischer Salzsäure und rührt 12 Stdn.
unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird dann in Wasser eingerührt,
der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen löst man
diesen in Methanol, gibt ätherische Salzsäure bis zur eben sauren Reaktion zu, rührt
in Aether ein, saugt den Niederschlag ab und kocht ihn mehrmals mit Aceton aus.
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1,1 g Pregn-4-en-20-on-3[(ß-diäthylamino-äthyl)-thiosemicarbazon]-hydrochlorid,
Fp. 198-202° C; #max CH5Oh 305 mµ (# = 33000).
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Beispiel 11 Zur Lösung von 2,8 g 3-Pyrrolidino-pregna-3,5-dien-20-on
in 20 ml Pyridin gibt man die Lösung von 1,1 g ¢-Methyl-isothiosemicarbazidhydrochlorid
in 15 ml Aethanol, rührt 12 Stdn. bei Raumtemperatur; saugt den entstandenen Niederschlag
ab und kristallisiert ihn aus Alkohol um.
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1 g Pregn-4-en-20-on-3-(S-methyl-isothisemicarbazon), Fp. 200-202°
C Zers.; #max CH5OH 288 mp ( S = 24000).
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Beisepiel 12 1,8 g 3-Pyrrolidino-pregna-3,5-dien-20-on und 550 mg
Aminoguanidin-hydrochlorid werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung
5 Stdn. auf 70° C erwärmt. Anschließend rührt man noch 12 Stdn. bei Raumtemperatur,
filtriert und dampft das Filtrat 1. Vak. zur Trockene ein. Der Rückstand wird aus
Aethanol/Aether umgelöst.
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0,6 g Pregn-4-en-20-on-3-guanylhydrzon-hydrocihlorid Fp. 218-220°C
Zers.; #max CH5OH 271 mµ (# = 31000).
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Beisepiel 13 2,2 g 3-Pyrrolidino-androsta-3,5-dien-17-on werden in
20 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 650 ig Thiosemicarbazid in
50 ml abeol. Aethanol 12 Stunden bei Rauntemperatur gerührt. Dann dampft man i.
Vak. zur Trockene ein und kocht den verbleibenden Rückstand zweimal mit Aether und
einmal mit Methanol aus.
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1,5 g Androst-4-en-17-on-3-thiosemicarbazon, Fp. 230-233@ C Zers.;
#max CH5OH 300 mµ (# = 32000) Beispiel 14 Zur Lösung von 2,3 g 3-Pyrrolidino-ansrsta-3,5-dien-17-on
in 20 ml Pyridin gibt man die Lösung von 900 mg 1-Nitro-3-aminoguanidin in 100 ml
Aethanol. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur und dampft i. Vak. zur Trockene
ein. Der verbleibende Rückstand wird mehrmals mit Methanol ausgekocht.
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0,7 g Anhdrost-4-en-17-on-3-(1'-nitro-guanylhydrazon), Pp. 204-206°C
Zers. #maxCH5OH 312 mµ (# = 29000).