DE1793633A1 - Verfahren zur Herstellung von Gona-4(5),9(10)-dien-3-onen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Gona-4(5),9(10)-dien-3-onenInfo
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Description
PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 2, H1LBLESTRASSE 2O
• Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, B München 2, HllblestraBe 20 ·
Ihr Schreiben
Unser Zeich«, 19
Datum 24, $βΡ· 1970
Anwaltsakte~Hr.l9 694
Dr.Herchel Smith, Bryn Mawr, Pennsylvania / USA
"Verfahren zur Herstellung von Gona-4(5)j9(10)-dien-3~onen"
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von
Gona-4(5)59(l0)-dien-3-onen der allgemeinen Formel (I)
in welcher R eine η-Alky!-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
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atomen, X ein Carbonylsauerstoff, (HjOH), (H;0-Acyl),
eine Ketalgruppe oder (eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe; OH)
und Q eine Methylen- oder Äthylengruppe ist, wobei Q eine Äthylengruppe ist, sofern X (HjO-Acyl), Q eine
Ithylengruppe ist, wenn R eine Methylgruppe ist und
X (eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe; OH) ist, wenn R eine Propylgruppe ist.
Der Ausdruck "Alkyl-Alkenyl- und Alkinyl-Gruppe", wie
er in breitem Rahmen in der vorliegenden Beschreibung" gebraucht wird, umfaßt sowohl gerad-als auch verzweigtkettige
Gruppen. R ist vorzugsweise eine Methyl-, Äthyloder n-Propylgruppe. Wo X (eine substituierte oder unsubstituierte
Alkyl-Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe; OH) ist, hat der organische Rest vorzugsweise weniger als
5 Kohlenstoffatome; Beispiele für geeignete Reste sind
Methyl-, Äthyl-, Äthinyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, 1-Propinyl-
oder n-Butyl-Gruppen. Wo X eine Ketalgruppe ist,
ist sie vorzugsweise eine Äthylendioxygruppe; wo X (HiO-Acyl) ist, ist diese vorzugsweise eine (H; 0-höhere
Acyl-Gruppe), d.h. eine solche, welche von einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Acylgruppe
mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist; besonders geeignete Gruppen sind n-Decanoyl-,
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n-Undecanoyl-, ß-Cyclopentylpropioriyl- und ß-Phenylpropiony!gruppen.
Einige besonders wertvolle, nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind die folgenden:
D-Homo-östra-4(5) 19(10)-dien-3,17a-dion,
D-Homo-Östra-4(5),9(10)-dien-17aß-ol-3-on,
13ß-Äthylgona-4(5),9(10)-dien-17ß-ol-3~on,
17ot-Methyl-13ß-n-propylgona-4 (5 )»9 (10) -dien-
17ß-ol-3-on,
13ß, 17<x-Diäthylgona-4( 5), 9( 10 )-dien-17ß-ol-3-on,
13ß, 17oc~Diäthyl-D-homogona-4( 5),9(10)~dien-
17ß-ol-3-on.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man
nach an sich bekannten Verfahren
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
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in welcher Y Wasserstoff und Z Chlor oder Brom ist, vorzugsweise in den 9x- bzw. lOß-Konfigurationen, insbesondere
mit einer Pyridinbase, dehydrohalogeniert oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der Y eine Hydroxygruppe und Z Wasserstoff ist, insbesondere
mit einer organischen Sulfonsäure oder mit Jod als Katalysator dehydratisiert oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
(HT)
in welcher W eine Ketal-Gruppe, z.B. eine Alkylendioxy-Gruppe
oder eine von einer 3»4-ständigen Doppelbindung
begleitete tertiäre Amino-Gruppe ist, vorzugsweise mit einer Mineralsäure, hydrolysiert oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
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vorzugsweise mit Pyridinperbromidhydrobromid, zu der entsprechenden Dihalogen-Verbindung chloriert oder bromiert,
welche dann in situ vorzugsweise durch Erwärmen der Seaktionsmischung dehydrohalogeniert wird.
Die Dehydrohalogenierungsreaktion sollte vorzugsweise
unter milden Bedingungen durchgeführt werden, um die Menge an gebildeten phenolischen Nebenprodukten auf
einem Mindestmaß zu halten. Die Bromwasserstoffabspaltungsreaktion
wird vorzugsweise bei 20 bis 300O durchgeführt.
Der Verlauf der Bromwasserstoffabspaltungsreaktion kann durch Prüfung der TJltraviolett-Absorptionsspektren
des Produktes verfolgt werden.
In der Praxis ist es zweckmäßig, die 1Oß-Bromverbindung
in situ aus dem entsprechenden 5bc,iOß-Dibromgonan-3-on
zu bilden, welches selbst in situ durch die Addition von Brom an die äthylenische Bindung im entsprechenden
Gon-5(10)-en-3-on gebildet werden kann. Ein wirksames
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Reagenz für diese Bromierung ist Pyridinperbromidhydrobromid
und die Bromierung kann einfach vollzogen werden, indem man das Gron-5(10)-en-3-on in Pyridin auflöst
und das Bromierungsmittel hinzusetzt. Diese Bromierung
wird vorzugsweise bei O0G oder darunter durchgeführt, insbesondere wenn die 5,1O-Dibromverbindung
isoliert werden soll. Nach vollständiger Bromierung wird dann die Bromwasserstoffabspaltung einfach durchgeführt,
indem man das Reaktionsgemisch erwärmt und
das geforderte Grona-4(5) ,9(10)-dien-3-on kann dann aus
dem Reaktionsprodukt isoliert werden. Die zwischenstufige Dibromverbindung und in vielen Fällen die Monobromverbindung
können, wenn gewünscht, vor ihrer nachfolgenden Bromwasserstoffabspaltung isoliert werden. Zu anderen
Bromierungsmitteln, welche verwendbar sind, zählen das flüssige Brom selbst sowie Phenyltrimethylammoniumbromidperbromid
und die Bromierung kann in anderen Lösungsmitteln, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff
durchgeführt werden/Andere Pyridinbasen, welche in
der Bromwasserstoffabspaltungsstufe verwendet werden können, sind substituierte Pyridine wie Picoline. Ein
5,10-Dichlor-Ausgangsmaterial kann in analoger Weise
hergestellt und über die 10-Chlorverbindung umgewandelt
werden.
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Die Wasserabspaltungsreaktion kann im Rahmen des erfindungsgemäßen
Verfahrens durch leichtes Erwärmen der 9-Hydroxyverbindung
in Lösung mit einer organischen SuI-fonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder mit einer katalytischen
Jodmenge vollzogen werden; geeignete Lösungsmittel sind Benzol und Toluol.
In dem Hydrolyseprozeß des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dann, wenn W eine Ketalgruppe ist, dieselbe vorzugsweise
eine Alkylendioxygruppe, insbesondere eine Äthylen dioxygruppe. Wenn W eine tertiäre Aminogruppe ist, ist
sie vorzugsweise eine substituierte oder unsubstituierte
dialiphatische Aminogruppe, beispielsweise eine N-Pyrrolidylgruppe.
Ausgangsstoffe für dieses Hydrolyseverfahren können durch Verfahren erhalten werden, bei denen
eine 3-Ketogruppe in einem entsprechenden 4,9-Dien-3-on
durch Ketalisierung oder durch die Bildung eines Enamins
geschützt wird. Es können die Standardverfahren der Ketalisierung, beispielsweise Reaktion mit Äthylenglykol
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zur Bildung der
3-Ketalgruppe verwendet werden; in ähnlicher Weise kann
bei der Bereitung einer Enamingruppe von den Standardprozessen
Gebrauch gemacht werden·
Die Hydrolyse der Gruppe W kann dadurch vollzogen wer-109853/1813
den, daß man das Ausgangsmaterial, welches in einem geeigneten
organischen Lösungsmittel gelöst ist, mit einer Mineralsäure, "beispielsweise Salzsäure, in Berührung
bringt und das Produkt gewinnt, wenn die Ketal- oder Enamingruppe hydrolytisch abgespalten ist.
Wo ein Produkt der obigen Verfahren ein solches der Struktur (I) ist, bei welchem X (H;OH) ist und wenn eine
entsprechende Verbindung gefordert wird, in welcher X eine Carbonylgruppe ist, so wird die letztere durch
nachfolgende Oxydation mit Chromsäure oder mittels eines Oppenauer-Reagenz, wie Aluminiumisopropylat, erhalten.
Wo ein Produkt als X Carbonylsauerstoff aufweist und wenn die entsprechende Verbindung gefordert wird, in
welcher X (H;0H) ist, so wird die letztere selektiv mit einem Borhydrid reduziert. Ist das Produkt ein solches,
in welchem X eine Ketalgruppe ist und wird die entsprechende Verbindung gefordert, in welcher X Carbonylsauerstoff
ist, so wird die letztere durch Hydrolyse unter den Säurebedingungen erhalten, welche zur Entfernung
einer Ketalgruppe notwendig sind. Ist das Produkt ein solches, in welchem X (H; OH) ist und wird die
entsprechende Verbindung gefordert, in welcher X (H; O-Acyl) ist, so wird die letztere durch Veresterung
mit einem Acylierungsmittel erhalten. Die Veresterung
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kann mit irgendeinem geeigneten Aeylierungsmittel durchgeführt
werden, beispielsweise mit einem Säureanhydrid, mit
einem Acylhalogenid oder dem Ester der acylierenden Säure mit einem niederen Alkohol; die Reaktionsteilnehmer werden
in einem geeigneten Lösungsmittelmedium zusammengebracht und
erforderlichenfalls erwärmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
werden als Racemate der 13ß~ und 13ot-Enantiomeren erhalten
ΐ wenn sie aus einer Totalsynthese herrühren, die keine Stufe zur Auftrennung in die entsprechenden optischen Antipoden
umfaßte. Wenn das Ausgangsmaterial des beschriebenen Verfahrens jedoch ein aufgespaltenes 13ß-Enantiomeres ist,
wird das Produkt selbstverständlich ebenfalls ein aufgespaltenes
l3ß7Enantiomeres sein.
Die Gon-5(10)-en-Ausgangsmaterialien für die Verwendung
in den Dehydrohalogenierungs-Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens können dadurch zubereitet werden, daß
man das entsprechende 1-Vinyl-l-tetralol in Gegenwart
einer ßase mit dem geeigneten 2-Alkylcyclopentan- oder ; (|
cyclohexan-l,3-dion zu dem entsprechenden 8,14-Secogonala335(10),9(ll)-tetraen-l4J17-dion
kondensiert, welches in Gegenwart einer Säure zu dem entsprechenden Gona- .
lj3>5(10),8,l4-pentaen-17-on cyclodehydratisiert werden
kann. Diese letztere Verbindung kann nach Umwandlung in
das entsprechende Gona-i,3,5(10),8- oder -9-tetraen oder
Gona-l,3,5(10)-trien der Birch-Reduktion, gefolgt von
einer Hydrolyse unter milden sauren oder basischen Bedin- . gungen unterworfen werden, um das entsprechende Qon-5(10)-
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en zu ergeben. Wenn ein Ausgangsmaterial, welches ein
17o^Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl enthält, gefordert wird,
dann kann diese Gruppe vor oder nach der Birch-Reduktionsbehandlung
durch Alkylierung, Alkenylierung oder Alkinylierung des entsprechenden 17-Ketons eingeführt
werden. Die Herstellung von Ausgangsstoffen anderer Art wird in den nachstehenden Beispielen veranschaulicht.
Da die erfindungs gemäß en Verbindungen als Pharmazeut ik a brauchbar sind und anabolische, progestationale oder
andere wertvolle steroidale Hormoneigenschaften besitzen, ist auch deren Verwendung als bzw. in Arzneimitteln
Gegenstand dieser Erfindung. Viele sind bei oraler Verabreichung wirksam oder sie sind Zwischenprodukte für
solche Pharmazeutika, welche durch Umwandlungsprozesse
der Hydrolyse, Veresterung, Oxydation oder Reduktion an der 17-Stellung erhalten werden.
So sind sowohl (i)-D-Homo-östra-4.(5),9(10)-dien-3,17adion
als auch (i)-D-Homo-östra-4(5),9(10)-dien-17aß-ol-3-on
gute anabolische Mittel, welche eine günstige Trennung
von anabolisehen und androgenen Wirkungen zeigen
und Zwischenprodukte für einander sind. Andere gute anabolische Mittel sind (±)-.13ß-A*thylgona-4(5),9(10)-dien-17ß-ol-3-on,
(±)-17ofc-Methyl-13ß-n-propylgona-4(5),9(10)-
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dien-17ß-ol-3-on lind (i)-13ß,1Tbi-Diäthyl-D-homogona--4(5),9(10)-dien-17ß-ol-3-on.
(±)-13ß, 1 ^oC-Diäthylgona-4(5),9(10)-dien-17ß~ol-3-on
ist ein sehr starkes anabolisch.es und anti betrogenes Mittel mit guter Trennung
anabolischer und androgener Eigenschaften, welches die Entfaltung seiner anabolischen Wirksamkeit beim Menschen
gezeigt hat. (±)-13ß-ÄHhyl-17<*-äthinylgona-4(5) f 9(1.0)-dien-17ß-ol-3-on
ist ein starkes progestationales und antiöstrogenes Mittel. ,
Die in der nachfolgenden Tabelle I für zahlreiche der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
wiedergegebenen anabolischen und androgenen Aktivitäten wurden nach der Methode von Hershberger
et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1953, 83_, 175 bestimmt,
Die progestationellen Aktivitäten der Tabelle II wurden
nach Elton und Edgren, Endocrinology, 1958, 6^, 464 bestimmt.
Die anti-oestrogene Aktivität wurde nach der Methode von Edgren, Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 1960,
, 252 bestimmt.
Bekanntlich muß eine Verbindung, welche als anabolisches
Mittel erfolgversprechend sein soll, entweder eine hohe absolute anabolische Aktivität oder ein hohes Verhältnis
von anabolischer zu androgener Wirkung aufweisen,
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oder diese beiden Merkmale besitzen. Eine Verbindung, welche ein erfolgversprechendes progestationelles Mittel
sein soll, darf nicht nur eine hohe progestationelle Aktivität haben, sondern sie muß, was wichtiger
ist, ebenso eine hohe anti-östrogene Wirkung zeigen·
Als Vergleichsverbindungen wurden die in der Arbeit
von MeI Perelman, J.Am.Chem.Soc., 1960, 2402/3 beschriebenen Verbindungen Ha, Hb, Hd und He herangezogen. Die Überlegenheit der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen geht aus
den Versuchsergebnissen eindeutig hervor·
von MeI Perelman, J.Am.Chem.Soc., 1960, 2402/3 beschriebenen Verbindungen Ha, Hb, Hd und He herangezogen. Die Überlegenheit der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen geht aus
den Versuchsergebnissen eindeutig hervor·
Tabelle I
Verhältnis von anabolischer/androgener Wirksamkeit
Verhältnis von anabolischer/androgener Wirksamkeit
Verbindung RX Q anabo- andro- Verlisch
gen hältnie
| Ha | d | Methyl | (H;OH) | OH2 | 20 | 13 | 1 | ,5 |
| Hb | d | M | (=0) | Il | 15 | 3 | 5 | |
| Hd | dl | Il | (ÄthyliOH) | Il | -£20 | 8 | <2 | ,5 |
| He | dl | Il | (OH;CsOH) | Il | inaktiv | 1 | 0 | |
| dl | Äthyl | (HiOH) | Il | 80 | 10 | 8 | ||
| dl | Il | Il | (0H2)2 | 20 | 2 | 10 |
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| R1 | • | X | Q | • | II | andro- gen |
Ver hältnis |
|
| Verbindung | n-Bu | (H;OH) | CH2 | anabo- lisch |
4 | .7 | ||
| dl, | Methyl | (=0) | (OH | 30 | 6 | 17 | ||
| dl | Il | (H; OH) | Il | 2)g 100 | inaktiv | OO | ||
| dl | Äthyl | (Äthyl;OH) | CHg | 20 | 52 | 11 | ||
| dl | H | (OH; O=CH) | It | 570 | 4>5 | 10 | ||
| dl | Il | (Äthyl;OH) | ν w Xl | 44 | 5 | 20 | ||
| dl | n-3?r | (Methyl;OH) | CHg | 2>2 100 | 20 | 10 | ||
| dl | T a b e 1 1 | e | 200 | |||||
Verhältnis von progestationeller zu anti-östro-
gener Wirkung
| Verbindung | R1 | 1 | X | Q | anti-östro- gene Wirkung |
progesta tionelle Wirkung |
| lld dl | Methyl | (Äthyl;OH) | OHg | 300 | 25 | |
| lie dl | Il | (OH;CSOH) | Il | inaktiv | inaktiv | |
| dl | Methyl | (=0) | (CHg)2 | 40 | 80 | |
| dl | Äthyl | (Äthyl;OK) | CH2 | 1200 | 1000 | |
| dl | Il | (OH;G=OH) | Il | 100 | 100 | |
| dl | Il | (Äthyl;OH) | (CHg)2 | >100 | ||
| dl | Il | (OH;C=OH) | Il | 60 | ||
| 0 98 53/1813 |
-14 -
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele veranschaulicht,
in welchen die Temperaturen in 0G angegeben sind. Die Infrarotabsorptionsdaten (IR) beziehen
sich auf die Lage der Maxima und sind in cm angegeben. Die Ultraviolettabsorptionsdaten (UV) beziehen sich auf
die lage der Maxima, angegeben in mu, mit Zahlen in runden Klammern, welche die molekularen Extinktionskoeffizienten
bei diesen Wellenlängen angeben.
4 g (i)-D-Homo-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17aß-ol vom
Schmelzpunkt 149 bis 153° werden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff in 200 cm Methanol gerührt, welches
•t ;--"-■ -z ■ ■ . ■ ;■- '■·■■· ■■-.-■
70 cm Wasser, 40 cm Isopropylalkohol und 5 g Oxalsäuredihydrat
enthält. Das Rühren erfolgt für eine Dauer von 1 1/2 Stunden. Das Gemisch wird dann filtriert und
das Piltrat zu Salzlösung hinzugesetzt und mit Ither
extrahiert. Das Eindampfen der gewaschenen und getrockneten Extrakte ergibt ein Grumrni, welches beim Zerreiben
mit Äthylacetat kristallisiert. Die Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt 2,8 g (£)-D-Homo-östra-5(iO)-en-17aß-ol-3-on
vom Schmelzpunkt 105 bis 110°. 2,8 g des 5(10)-En-3-ons werden unter Rühren zu 3,2 g
- 3 ''■'■'
Pyridinperbromidhydrobromid in 80 cm Pyridin hinzuge-
109853/1813 - 15
setzt und das Rühren 1 Stunde "bei Raumtemperatur und
dann 30 Minuten auf einem Dampfbad fortgesetzt. Das gekühlte
Gemisch wird in 750 cm Wasser gegossen und mit
Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte werden verdampft und der Rückstand aus Äthylacetat
umkristallisiert. Es ergeben sich 0,65 g (-)-D-Homo-östra-4(5)f9(10)Tdien-17afi-ol-3-on
vom Schmelzpunkt 136 bis 138,5°; UY: 310 (20 850).
Beispiel 2 1,3 g (-)-13 ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-di en-17-on
•ζ ·ζ
werden als Aufschlämmung in 6 cm Dioxan zu 100 cm
Methanol hinzugesetzt, welches 1,9 g Oxalsäuredihydrat und 20 cm Wasser enthält. Das Gemisch wird gerührt,
bis man eine klare Lösung erhält und dann wird noch weitere 10 Minuten gerührt. Es wird Wasser zugesetzt,
das Produkt mittels Äther gesammelt und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther umkristallisiert, wobei
sich 0,9 g (i)-13ß-Äthylgon-5(10)-en-3f17-dion vom
Schmelzpunkt 120 bis 126° ergeben. Eine durch weitere
Umkristallisation bereitete analytische Probe besitzt einen Schmelzpunkt von 127 bis 128°; TJV: keine selektive Absorption in der 200-300-Region} (Gefunden:
0, 79,7» H, 9,15. Berechnet auf C,qH2g02: G, 79,9;
H, 9,1596).
109853/1813 -
1>5 g Pyridinperbromidhydrobromid werden unter Rühren
zu 1,5 (±)-13ß-Äthylgon-5(10)-en-3,17-dion in 50 cm3
Pyridin unter Stickstoff hinzugesetzt. Das Gemisch wird dann 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach 20
Minuten auf einem Dampfbad folgen. Das Gemisch wird gekühlt und zu 300 cnr 2n-Salzsäure und 100 g zerstossenem
Eis hinzugesetzt und das Produkt wird mit einem Gemisch aus Äther und Benzol gesammelt. Das Verdampfen des LösungsmittelB
ergibt einen Rückstand, welcher aus Äthylacetat umkristallisiert wird und 0,85 g (-)-18-Homoöstra-4(5),9(iO)-dien-3,17-dion
vom Schmelzpunkt 126 bis 128° ergibt. TJV: 303 (20 200)| IR: 1 733, 1 645, 1 597,
1 5751 (Gefunden: C, 80,3? H, 8,4·. Berechnet auf C1XgO2!
C, 80,31 H, 8,45#).
27,9 g (-)-13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17ß-ol
werden mit einem Gemisch aus 2 Liter Methanol, 385 cm Wasser und 37,0 g Oxalsäuredihydrat 1 1/2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, wenn das Gemisch homogen geworden ist. Es wird Wasser hinzugesetzt, das Produkt mittels
eines Gemisches aus Äther und Benzol gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es ergeben sich 18,8 g
(i)-13ß-Äthylgon-5(10)-en-17ß-ol-3-on vom Schmelzpunkt
10 9853/1813 - 17 -
144 bis H8°. Dieser Schmelzpunkt erhöht sich bei weiterer
Umkristallisation auf 147 bis 149°·
2,16 g (±)-i3ß-Xthylgon-5(10)-.en-17fi-ol-3-on in 7,5 cm3
Pyridin werden zu 2,4 g PyridinperbroBidhydrobromid in
22,5 cm Pyridin hinzugesetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und
dann für weitere 30 Minuten bei 100° erhitzt. Das gekühlte
Gemisch wird zu 2n-Salzsäure und zerstossentm
Eis hinzugesetzt und das Produkt in einem Gemisch aus
Äther und Benzol gesammelt. Die Entfernung des Löeungemittels
aus den gewaschenen und getrockneten Extrakten und die Umkristallisation des Rückstandes aus Äther ergeben
1,55 g (i)-13ß-Äthylgona-4(5),9(10)-dien-17S-Ol-3-on
vom Schmelzpunkt 147 bis 148°. Eine durch weitere
Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und
Benzol erhaltene analytische Probe besitzt «inen Schmelz punkt von 152 bis 154,5°; UV; 303 (1.9 200); IR: 3 400,
1 640, 1 612, 1 578; (Gefunden! C, 79,8; H, 9,3. Berechnet auf C19H26O2I 0, 79,7; H, 9,1
Be i ep j el
15,8 g (-J-^ß^'Rx-Diäthylgon-SdOj-en-ITß-ol-S-on in
75 cm5 Pyridin werden zu 17g Pyridinperbrooidhydroperbromid
in 75 cm' Pyridin hinzugesetzt und di© Reaktion
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und Isolierung des Produktes wie in dem vorstehenden
Beispiel ausgeführt« Die Umkristallieatiön des Süokstandes
aus einem Gemisch von Äther und Hexan ergibt 11,1 g
(-)-13B,m-Diäthylgöna-4(5) ,9(10)*-dien-i7fl~ol~3-on vom
Schmelzpunkt 119 bis 121°# Eine durch weitere U&kristallisation
aus Äthylacetat erhaltene analytische Probe besitzt einen Schmelzpunkt von 121 bis 122°; UVi 307
(21 200)ι IRt 3 410, 1 650, 1 600, 1 57^i (Gefunden?
0, 80,3l H, 9»4. Berechnet auf Og1H-QOg*. 0* 80»2j H,
B e i s ρ la 1 j?
0,68 g (ij-^S
in 5 ca5 Pyridin werden zu 0,7 g ^ridinperbromidhydrobroaid in 7,5 em Fyridin hinzugesetzt und die Reaktion und isolierung des Produktes wird wie in Beispiel 5 auegeführt. Di« Umkriatallisation des Rückstandes aus Äther ergibt 0,5 g (i)'-13ß'-Ithyl*17öL-äthinylgonft-4(5),9(10)-dien-17ß-ol-3-on voa Schmelatpunkt 180 bi» 185°. Bine analytische Probe wird erhalten, indem gun da· Material in eines Gemisch gleicher Volumina Äther und Benzol auf« löst und die Lösung durch aktivierte yullererde perko-Iiert, da» Löaungsmittel verdampft und aus eine» Gemisch von Chloroform und Hexan umkristallisiert* Es ergibt sich da· Produkt Vom Söh»»lipunkt 182»5 bis 18|»$O| UVi 306
in 5 ca5 Pyridin werden zu 0,7 g ^ridinperbromidhydrobroaid in 7,5 em Fyridin hinzugesetzt und die Reaktion und isolierung des Produktes wird wie in Beispiel 5 auegeführt. Di« Umkriatallisation des Rückstandes aus Äther ergibt 0,5 g (i)'-13ß'-Ithyl*17öL-äthinylgonft-4(5),9(10)-dien-17ß-ol-3-on voa Schmelatpunkt 180 bi» 185°. Bine analytische Probe wird erhalten, indem gun da· Material in eines Gemisch gleicher Volumina Äther und Benzol auf« löst und die Lösung durch aktivierte yullererde perko-Iiert, da» Löaungsmittel verdampft und aus eine» Gemisch von Chloroform und Hexan umkristallisiert* Es ergibt sich da· Produkt Vom Söh»»lipunkt 182»5 bis 18|»$O| UVi 306
3 - 19 -
BAD ORlGiNAi
(20 00Ö)j IR: 3 230, 3 320» 2 080, 1 634, 1 600J (Gefunden*
C, 81,0; H, 8,3» Berechnet auf C21H26^2t
C, 81,25| H, 8,4Si).
Beispiel 6
1,4 g Pyridinperbromidhydrobromid werden mit Rühren unter
Stickstoff zu 1,5 g (-)-13ß-Äthyl-1']&t-propinylgon-5(1G)-en-17ß-ol-3-on
in 50 cnr Pyridin hinzugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur und dann 20
Minuten auf einem Dampfbad gerührt. Das Produkt wird wie in Beispiel 3 isoliert und aus einem Gemisch von Äthylacetat
und Hexan umkristallisiert, wobei sich 0,75 g (- ) -13 ß-Äthyl-1 ToC-propiny lgona-4- (5),9(10)-di en-17 ß-o 1-3-on
ergeben; Schmelzpunkt Ϊ60 bis 163°; W: 306 (19 600);
IR: 3 400, 1 630t 1 600.
B ei
β ν
le I 7
Zu 3,3 g (-)-13ß-Äthyl-D-homogon-5(10)-en-17aß-ol-3-on
in 110 em^ Pyridin werden 3,49 g Pyridinperbromidhydrobromid
hinzugesetzt und die Lösung bei Raumtemperatur
30 Minuten und auf dem Dampfbad weitere 30 Minuten gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in 800 cm·^
Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und die Extrakte
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- 20 -
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Ss ergeben sich 1,76 g (±)-13ß-Äthyl-D-homogona-4(5),9(iO)-dien-17aßol-3-on
vom Schmelzpunkt 156 bis 158°; UVj 306 (21 900);
(gefunden: C, 79,91 H, 9,3. Berechnet auf C20H28°2l
C, 79,95$ H, 9,0496).
2,5 g (i)-i3ß,17aot-Diäthyl-D-homogon-5(10)-eri-i7aß-ol-3-on
werderi zu 2,4 g Pyridinperbromidhydrobromid in 105 car Pyridin hinzugesetzt und die Lösung T Stunde bei
Raumtemperatur und 1 Stunde auf einem Dampfbad gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und
das Produkt mittels Äther isoliert und aus Äthylacetat
umkristallisiert. Es ergeben sich 0,91 g (-)-13ß,17aa-Diäthyl-D-homogona-4(5),9(10)-dien-17aß-ol-3-on
vom Schmelzpunkt 153°I UV: 311 (19 850); (Gefunden: 0,80,25;
H, 9,5. Berechnet auf Q22H52O2: C, 80,4| H, 9,8#).
1,75 g (i)-13ß-Äthyi-i7aiÄ!-äthinyl-D-homogon-5(10)-en-17aß~öl-3-on
werden zu 1,71 g Pyridinperbromidhydrobromid in 100 cm- Pyridin bei 0° hinzugesetzt und das Reaktions-
109853/1813
- 21 -
gemisch .allmählich, bis auf 100° erhitzt, abgekühlt, in
Wasser gegossen und das Produkt mittels Äther isoliert und aus Äthylaeetat umkristallisiert. Es ergeben sich
0,70 g (±)-13ß-Äthyl-17aa--äthinyl-D-homogona-4(5),9( 10)-dien~17aß-ol-3-on
vom Schmelzpunkt 163,5 bis 165°?
UVi 307 (22 300).
Beispiel 10
0,5 g (*)-17o--Methyl-13ß-*n-propylgon«-5(10)-en-17ß~ol-3~on
in 5 cm Pyridin werden zu.0,53 g Pyridinperbromidhydro-
* 3
bromid in 5 cm Pyridin hinzugesetzt. Die Reaktion wird durchgeführt und das Produkt isoliert, wie in Beispiel 3 angegeben ist. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Äther und Hexan ergibt 0,31 g (i)-17A-Methyl-i3ß~npropylgona-4(5),9(1O)~dien-17ß-ol-3-on vom Schmelzpunkt H8 bis 153°, welcher sich bei weiterer Umkristallisation auf 153 bis 156° verbessert? ITVi 307 (21 300)J IRi 3 415t 1 640, 1 605.
bromid in 5 cm Pyridin hinzugesetzt. Die Reaktion wird durchgeführt und das Produkt isoliert, wie in Beispiel 3 angegeben ist. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Äther und Hexan ergibt 0,31 g (i)-17A-Methyl-i3ß~npropylgona-4(5),9(1O)~dien-17ß-ol-3-on vom Schmelzpunkt H8 bis 153°, welcher sich bei weiterer Umkristallisation auf 153 bis 156° verbessert? ITVi 307 (21 300)J IRi 3 415t 1 640, 1 605.
B e i s ρ i e 1 11
4,6 g (-)*13ß-n-Butyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17β«οΧ
in 17,8 cm- Dioxan werden mit Rühren unter Stickstoff zu
•z
354 Qw Methanol hinzugesetzt, welches 5,85 g Oxalsäure-109eS3/iai3 - 22■-
1793833
TC
dihydrat und 59 cur Wasser enthält. Dee !uhren wird 45
Minuten fortgesetzt und die I*ösung dann zu 8©5 ®mr Wasser
hinzugesetzt und das Produkt mit eines Gemisch, aua
Äther und Benzol gesammelt. Der nach dem Waschen, frock
nen und Eindampfen erhaltene Rückstand wird aus Jtther
umkristallisiert und ergibt 3,2 g (i)-13S»n-Butyl£on-5(iO)~en-17ß-oi-3-on,
Schmelzpunkt 104 bis 107°j ISs
3 450, 1 710.
Dieses Material (2,85 g) in 10 oat3 Pyridin wird unter
Stickstoff zu 3,03 g Pyridlnperbromidhydrobromid in
25 cm Pyridin hinzugesetzt. Die Reaktion wird ausgeführt und das Produkt isoliert, wie in Beispiel 3 beschrieben
ist. Die Umkristallisation aus einem Gemisch
von Xther und Chloroform führt zu 1,5 g (-J-I^S-a^
gona-4(5),9(10)-dien-17ß-ol-3-on, Soamtlfjpynkt 1^1
152°i UY; 306 (20 400); IS: 3 300, 1 640, 1 605, 1
(Gefunden* C, 80,Oj H, 9,70. Berechnet mat Og
0, 80,2? H, 9,696).
Be t s ρ j. el 1|
0,6 g (ij-^B-n
in 2,5 ca3 Pyridin werden isu 0,59 §
drobromid in 6 aw? Pyridin hinzugesetzt» Die
wird ausgeführt und das Produkt isoliert, wi· in Bei-
109853/1813 -23'-
spiel 3 "beschrieben ist» mit der Ausnahme, daß man Benzol
für das Isolieren verwendet. Das Produkt wird als ein Gummi in einer Menge von 0,5 g erhalten, welches in
Benzol aufgenommen und auf Silicagel chromatographiert wird. Bas Eluieren Bit einem Gemisch aus Benzol und
Äther gibt eine Traktion, welche beim Auflösen in Oyclohexan und Eindampfen (-)-13ß~n-Butyl-1T5x-äthinylgona-4-(5)i9(10)-dien-17fl-ol-3-on als ein amorphes Pulver ergibt; Schmelzpunkt 88°j IRs 3 390, 2 092, 1 639, 1 600.
Zu 0,56 g (±)-13ß-A"thylgon-5(iO)-en-17ß-ol-3-on in 20
cm trockne» Pyridin bei 0° werden 0,68 g Pyridinperbromidhydrobromid in kleinen Mengen innerhalb von 5 Minuten unter Rühren zugegeben und das Gemisch wird 20
Minuten bei 0° gehalten. Es wird dann mit 400 cm5 Wasser, welches 1 cwr wässerige n-Hatriumthiosulfatlösung
enthält, verdünnt! der erhaltene ölige niederschlag kristallisiert beim Reiben mit einem Glasstab und wird filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei sich 0,72 g
(-)-5o\,10ß-Mbrom-13ß-äthylgon-17ß-ol-3-on, Fp. (Zers.)
124° ergeben.
0,03 g der Dibroaverbindung in 2 cm5 Pyridin läßt man
14 Stunden bei Raumtemperatur stehen, erwärmt 5 Minuten
109853/1813 - 24 -
auf einem Dampfbad, kühlt dann ab und gießt in 50 cm
Wasser. Das Produkt wird mittels Äther als 0,015 g eines
Gummis isoliert, welches beim Reiben mit Äther kristallisiert und 0,008 g (i)-i3ß-Äthylgona-4-(5),9(10)-dien-17ß-ol-3-on
ergibt; Schmelzpunkt 151 bis 153°; UV: 307
(20 4-00).
Wenn die Dibromverbindung 15 Minuten bei Raumtemperatur
in Pyridin belassen und das Produkt dann isoliert- wird,
so erhält man ein blassgelbes Gummi, dessen Absorptionsspektren zeigen, daß es ein Gemisch aus (£)-10ß-Brom-13ß-äthylgon-4-en-17ß-ol-3-on;
UV: 241 C*8 600), und dem obigen Gonadienolon, UV: 305 ( 4 700), ist. Dieses Gummi
ergibt bei weiterer 14-stündiger Behandlung mit Pyridin
bei Raumtemperatur das Gonadienolon als einziges Produkt.
4,55 g (-)-5-(2!-m-Methoxyphenyläthyl)-9-methyl-6-OXO^
^ ^-octalin-1-ol in 50 cm Tetrahydrofuran werden
zu einer Lösung von 0,3 g Lithium in 350 'cnr flüssigem Ammoniak hinzugesetzt. Weitere 0,3 g Lithium werden hinzugesetzt und das Gemisch 10 Minuten gerührt. Die blaue
Färbung wird dann durch den Zusatz von festem Ammoniumchlorid entfernt und das Produkt wird mittels-Äther isoliert.
Bs ergibt sich (i)-5-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-9-
109853/1813
- 25 -
^-^ '-octalin-1,6-diol als ein Gummi. Dieses
•ζ
wird in 100 cm Tetrahydrofuran aufgelöst und die Lösung
zu 500 cm flüssigem Ammoniak hinzugesetzt, welches 1,2 g Lithium enthält. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und
die blaue Färbung mit 10 cm Äthanol entfernt. Die Isolation mittels Äther ergibt ein farbloses Gummi, welches
aus Äther in Nadeln als (±)-3-Methoxy-D-homo-9,10-secoöstra-2,5(10)-dien-9,17a-diol
(3,1 g) kristallisiert. Pp. 106 bis 111°; IR: 3 350, 1 695, 1 665, 1 220, 1 147,
1 038, 1 018, 786.
Das so erhaltene Diendiol (5 g) wird in 100 cm Methanol,
' 3
welches 8,8 cnr Eisessig enthält, 5 Minuten unter Ruck's
fluß behandelt, gekühlt und es werden 800 om Wasser hinzugesetzt.
Das Produkt wird mittels Äther isoliert und aus Äther umkristallisiert. Es ergeben sich 3t74 g
(-)-D-Homo-9,1O-seco-östra-5(10)-en-9,17a-diol-3-on,
Schmelzpunkt 67 bis 70° und nach Wiederyerfestigung 124
bis 1330I IR: 3 400, 1 700. Dieses Material (0,67 g) in
80 cm Aceton wird durch tropfenweisen Zusatz von 8n-Chromsäure (hergestellt durch Auflösung von 26 g Chromtrioxyd
in 23 onr konzentrierter Schwefelsäure und Verdünnen mit Wasser auf 100 ca5) oxydiert, bis die Lösung
eine gelbe färbung angenommen hat. Man überläßt das Gemisch 3 Minuten lang sich selbst und setzt 5 car Äthanol
zu. Nach Konzentrieren durch Eindampfen und Zusatz von
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Wasser wird das Produkt mittels Äther als 0,56 g eines blassgelben Gummis gewonnen, welches beim Stehen bei 0°
kristallisiert, üiikristallisation aus Petrolather, welcher
etwas Äthylacetat enthält, führt zu farblosen Nadeln, welche durch Kurzwegdestillation weiter gereinigt
werden und (i)-D-Homo-9,10-seco-östra-5(10)-en-3,9»17atrion
ergeben; Pp. 68 bis 710J IR: 1 7155 (Gefunden:
C, 75,5; H, 8,7. Berechnet auf C19H30O3* C, 75,5? H,8,7#).
Das blassgelbe Gummi (0,53 g) wird in einem Gemisch aus
Petroläther und Benzol aufgenommen und auf 20 g aktivierter Pullererde absorbiert. Das Bulleren mit Benzol und
folgendem Gemisch aus Benzol und Äther, Eindampfen des Eluats und Umkristallisieren aus einem Gemisch von
Chloroform und Benzol ergibt 0,22 g (i)-D-Homo-östra-4-en-9-ol-3,17a-dion;
Pp. 205,5 bis 207,50J UV: 243 (10 500); IR: 3 390, 1 700, 1 685, 1 628, 1 260, 1 209,
1 186, 1 104, 1 071, 925, 871? (Gefunden; C, 75,65!
H, 8,7. Berechnet auf C19H36O ι C, 75,5? H, 8,7?0.
Zu dem so erhaltenen Produkt (0,42 g) in Benzol (70 cm^)
wird ein kleiner Jodkrietall gegeben und das Gemisch 30 Hinuten bei Rückfluß gehalten. Past alles Lösungsmittel
wird dann durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich ein gelbe* Gummi ergibt, welches kristallisiert
und aus Methanol umkristallieiert wird. Es
ergeben eich 0,27 g (i)-D-Homo-östr*-4(5)»9(10)-dien-
109853/1813 - 27 -
3,17a-dion vom Schmelzpunkt 150 bis 160°. Eine analytische
Probe erhält man durch Sublimation und Umkristallisation aus Methanol; Pp. 165,5 bis 167°; UY: 302
(16 700); IR: 1715, 1 672; (Gefunden: G, 80,05; H, 8,55.
Berechnet auf G19H24O2: G, 80,2; H, 8
0,25 g (±)-D-Homo-östra-4-en-9-ol-3,17a-dion in 20 cm^
Benzol werden zu 2 cm Essigsäure hinzugesetzt, welche 0,12 g p-Toluolsulfonsäure enthält. Das Gemisch wird 2
Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Produkt wird mittels Äther isoliert und aus einem Gemisch von Petroläther
und Äther umkristallisiert. Es ergeben sich 0,12 g (-) -D-Homo-östra-4(5),9(10)-dien-3,17a-dion vom Schmelzpunkt
164 bis 166°.
Zu 0,1 g (-)-D-Homo-östra-4-en-9-ol-3,17a-dion in 10 cm5
Äthanol bei 8° werden 10 g Natriumborhydrid in 2 cnr Äthanol unter Kühlen hinzugesetzt. Das Gemisch läßt man
einige Minuten stehen. Der Überschuß an Borhydrid wird durch Zugabe von Essigsäure zersetzt und das Gemisch zur
Trockne eingedampft. Die Umkristallisation aus einem Ge-
109853/1813 -28-
— do —
misch von Chloroform und Benzol ergibt 0,056 g (-)-D-Homoö'8tra-4-en-9,17a-diol-3-on;
Pp. 200 bis 204°I UV: 243
(12 200); IR: 3 390, 1 684, 1 627, 1 269, 1 208, 1 179, 1 106, 1 072, 925, 981; (Gefunden: C, 75,3; H, 8,9. Berechnet
auf CjgHpgO,: C, 75,0; H, 9,3$). Die Entwässerung
dieses Materials mit p-Toluolsulfonsäure wie in Beispiel
H ergibt (-)-D-Homo-östra-4(5),9(10)-dien-17a-ol-3-on
vom Schmelzpunkt 136 bis 138,5°.
0, 88 cm 8n-Chromsäure (siehe Beispiel 13) werden zu
0,645 g (i)-D-Homo-östra-4(5),9(10)-dien-i7aß-ol-3-on in
44 cm Aceton, welches 0,9 g wasserfreies Magnesiumsulfat enthält, hinzugesetzt. Das Gemisch wird 3 Minuten gerührt
und 3 cm Isopropylalkohol hinzugegeben, wonach 3 g Natriumcarbonat
folgen. Nach 5 Minuten dauerndem Rühren wird das Gemisch filtriert und das Piltrat eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 0,45 g (±)-D-Homo-östra-4(5),9(10)-dien-3,17-dion;
Pp. 165 bis 166,5°; UV: 306 (20 OOO).
Beispiel 18 1,3 cm3 8n-0hromsäure werden zu 1,0 g (±)-i3ß-Äthyl-D-
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homogona-4(5),9(10)-dien-i7aß-ol-3-on in 90 cnr Aceton,
welches 1,35 g Magnesiumsulfat enthält, hinzugegeben. Das Gemisch wird 3 Minuten gerührt und 10 car Isopropylalkohol
zugesetzt, wonach 5 g Natriumcarbonat folgen. Die Gewinnung des Produktes gemäß dem vorstehenden Beispiel
mit nachfolgender Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt
0,76 g (±)-13ß-Äthyl-D-homogona-4(5),9(iO)-dien-3,
17a-dion; Fp. 193 bis 195°; UVj 306 (20 900); (Gefunden:
0 80,4; H, 8,6. Berechnet auf C20 H 2602 s Gf 80>5» H» 8>8^)·
Zu 0,23 g (±)-D-Homo-östra-4(5),9(10)-dien-3,17a-dion in
25 cm Äthanol bei 8° werden 0,02 g Natriumborhydrid ,hinzugegeben und das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel
15, isoliert und aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Es ergeben sich 0,16 g
(±)_D_Homo-östra-4(5),9(10)-dien-3-on v°m Schmelzpunkt
137 bis 139,5°.
Zu 3,6 g (±)-13ß-Äthylgona-4(5),9(10)-dien-17ß-ol-3-on in
100 cm Benzol werden H cm Äthylenglykol und 0,2 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
hinzugegeben und das Gemisch
109853/1813 -30-
unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders 6
Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird die Lösung in 150 cm Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Die gewaschenen und getrockneten Extrakte werden eingedampft, wobei ein Rückstand hinterbleibt, welcher
in wenig Benzol aufgenommen wird. Das Eluieren mit einem Gemisch gleicherVolumina Benzol und Petroläther ergibt
3,53 g (±)-13ß-Äthyl-3,3-äthylendioxygona-5(10),9(11)-dien-17ß-ol
als blassgelbes Gummi? IRi 3 400, 1 640, 1 610, 1 120, 1 088, 1 057; UV: 236 (17 250), 242 (17 900) und
252 (12 500).
Zu einer gerührten, unter leichtem Rückfluß befindlichen
3 lösung von 1,78 g dieses Ketals in 210 cm trockenem
Toluol und 30 cm Cyclohexanon unter Stickstoff, werden
im Verlaufe von 2 1/2 Stunden 2,12 g Aluminiumisopropylat
in 125 cm trockenem Toluol hinzugesetzt. Nach weiterem einstündigem Kochen unter Rückfluß wird die Lösung gekühlt
und 4,5 g Kaliumcarbonat und 9 g Kalium-Fatiriumtartrat
in 90 cm Wasser hinzugesetzt. Das Gemisch wird dann mit Äther extrahiert und der beim Waschen, Trocknen
und Eindampfen der Extrakte gewonnene Rückstand in wenig Benzol aufgenommen und auf 50 g neutralem Aluminiumoxyd
chromatographiert. Das Eluieren mit Benzol ergibt 1,33 g
(±)-.i3ß.Ä"thyl-3,3-äthylendioxygona-5(10),9(11)-dien-17-on
als blassgelbes Gummi; IR: 1 730, 1 640, 1 610; UY* 235
(18 800), 241 (19 300) und 249 (13 850).
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Über eine gerührte Lösung von 1,27 g des obigen 17-Keton-3-ketals
in 40 cm Dimethylacetamid wird 15 Minuten trockenes
Acetylengas geleitet und dann wird 1 g Lithiumacetylid
3 ■ 3
in 3 cm Athylendiamin und 3 cm Dioxan hinzugesetzt und
das Rühren 4 1/2 Stunden weitergeführt. Die erhaltene dunkelbraune Lösung wird auf Eis gegossen und mit Äther
extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte werden eingedampft und ergeben einen Rückstand, welcher
beim Reiben mit Äther kristallisiert und 0,8 g (-)-13ß-Äthyl-3,3-äthylendioxy-17<*-äthinylgona-5
(10),9(1T) -dien-17ß-ol ergibt; Fp. 147 bis 153°, welcher bei Umkristallisation
aus Äther auf 161 bis 164° ansteigt. Das so erhaltene 17-Äthinyl-3-ketal (0,06 g) in 5 cm
Methanol wird mit 0,5 cm konzentrierter Salzsäure in 0,3 cm Wasser behandelt und man läßt das Gemisch 16
Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert und
getrocknet. Es ergeben sich 0,027 g (£)-13ß-Äthyl-17aäthinylgona-4(5),9(iO)-dien-17ß-ol-3-on
vom Schmelzpunkt 180 bis 185° bei ümkristallisation aus Äther; IR: 3 220,
1 640, 1 608, 1 585; UV: 306 (21 800).
Beispiel 21 0,18 g (i)-13ß-Äthyl-3,3-äthylendioxy-1'ix-äthinylgona-
109853/1813 - 32 -
5(10),9(11)-dien-17ß-ol in Benzol werden in einer Wasserstoff
atmosphäre mit 0,1 g eines Katalysators von 5$ Palladium
auf Holzkohle geschüttelt. Die Wasserstoffabsorption
verlangsamt sich merklich, nachdem eine Menge aufgenommen ist, welche der selektiven Sättigung der Äthinylgruppe
entspricht (21,6 cm ). Die Hydrierung wird nun unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat
eingedampft. Der Rückstand (0,144 g) ist ein bib&fggelbes
Gummi, welches IR- und UV-Werte zeigt, die mit der Verbindung (i)-13ß,17a-Diäthyl-3,3-äthylendioxygona-5(10),
9(11)-dien-i7ß-ol in Einklang stehen; IR: 3400, 1 640,
1 610, 1 150, 1 120, 1 085, 1 056; UYt 234 (16 400), 243
(18 800), 252 (11 100).
3 3
0,1 g dieses Produktes in 5 cm Methanol, welches 0,3 cm
konzentrierte Salzsäure in 0,2 cm Wasser enthält, läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird
dann in Wasser gegossen und das Produkt mittels Äther als gelbes Gummi (0,08 g) isoliert, welches beim Reiben
mit Äther Kristalle von (±)-13ß,17cx-Diäthylgona-4(5),
9(iO)-dien-17ß-ol-3-on abscheidet; Pp. 115 bis 118°;
IR: 3 400, 1 645, 1 605, 1 575; UV: 307 (21 000).
Beispiel 22 0,1 g (i)-13fl-Äthyl-3,3-äthylendioxygona-5(10),9(11)-dien-
109853/1813 -33-
■5 3
17ß-ol in 5 cm Methanol läßt man mit 0,34 cm konzentrierte
Salzsäure und 0,22 cm Wasser 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Es wird dann Wasser hinzugesetzt
und das Produkt mittels Äther als 0,06 g eines Gummis isoliert, welches in wenig Benzol aufgenommen wird und
auf 3 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert wird. Das Eluieren mit Benzol, welches etwas Äther enthält,
ergibt 0,034 g eines farblosen Gummis, welches beim Reiben mit Äther kristallisiert und 0,015 g (±)-i3ß-Äthylgona-4(5),9(10)-dien-17ß-ol-3-on
vom Schmelzpunkt 153 bis 155° liefert.
0,095 g (±)-13ß-Äthyl-3,3-äthylendioxygona-5(10),9(11)-dien-17-on
in 5 cm5 Methanol läßt man über Nacht mit 0,3
3 3
cm konzentrierter Salzsäure und 0,22 cm Wasser bei
Raumtemperatur stehen. Das Verdünnen mit Wasser und Isolieren mittels Äther ergibt einen Rückstand, welcher beim
Reiben mit Äther als (±)-i3ß-Äthylgona-4(5),9(iO)-dien-3,17-dion
kristallisiert; Pp. 118 bis 122°; UV: 304
(16 500). Ausbeute 0,02 g.
109853/1813 -34-
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Gona-4(5),9(1O)-dien-3-onen
der allgemeinen Formel (i)
in welcher R eine n-Alkylgruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen
ist, X Carbonylsauerstoff, (H|OH), (HfO-Acyl),
eine Ketalgruppe oder (eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe; OH) bedeutet
und Q eine Methylen- oder Äthylengruppe ist, wobei Q eine Äthylengruppe ist, wenn X (HjO-Aßyl), Q eine
Äthylengruppe ist, wenn R eine Methylgruppe ist und X (eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppef OH)
ist, wenn R für eine Propylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Verfahren
a) eine Verbindung der allgemeinen formel (II)
109853/1813
- 35 -
in welcher Y Wasserstoff und Z Chlor oder Brom ist, vorzugsweise in der 9oL- bzw. loß-Konfiguration, insbesondere
mit einer Pyridinbase dehydrohalogeniert oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Y eine Hydroxygruppe und Z Wasserstoff ist, insbesondere
mit einer organischen Sulfonsäure oder mit Jod als Katalysator dehydratisiert oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
(Π)
in welcher W eine Ketalgruppe, zum Beispiel eine Alkylendioxygruppe
oder eine von einer 3»4--ständigen Doppe 1-
109853/1813
- 36 -
bindung begleitete tertiäre Aminogruppe ist, vorzugsweise
»it einer Mineralsäure hydrolysiert oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
vorzugsweise mit Pyridinperbromidhydrobromid, zu der entsprechenden Dihaloverbindung chloriert oder bromiert,
welche dann in situ, vorzugsweise durch Erwärmen der Reaktionsmischung, dehydrohalogeniert wird, wobei R , X
und Q die oben angegebene Bedeutung haben,
und wenn erforderlich, nach in gleicher Weise bekannten Verfahren eine erhaltene 17-Hydroxy-Verbindung, insbesondere
mit Chromsäure oder nach dem Oppenauer-Verfahren oxydiert oder acyliert oder eine erhaltene 17-Keto-Verbindung
selektiv, insbesondere mit einem Borhydrid, reduziert und die erhaltene 17-Hydroxy-Verbindung gegebenen
falls acyliert oder die erhaltene 17-Ketal-Verbindung mit
Säure gespalten wird.
109853/1813 , ..,, -
C \- ■ λ J' C- if I* '·■ ι
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß in den Ausgangsmaterialien H Methyl, Q Äthylen und X Carbonylsauerstoff oder (HjOH) oder R Äthyl, Q Methylen
und X (HjOH), R1 Äthyl, Q Methylen oder Äthylen und X (ÄthylJOH) oder R1 n-Propyl, Q Methylen und X (MethyljOH)
ist.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 als bzw, in Arzneimitteln.
109853/1813
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