CH633564A5 - Derives du pregn 4-ene, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. - Google Patents
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Description
L'invention a pour objet les nouveaux dérivés de prégn-4-ène de formule I:
-ch2or1
(I)
dans laquelle X! représente un groupement oxo, ou un groupement
OH
H
Y représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, Rj représente un atome d'hydrogène ou un reste acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, R, en position 16a ou 16ß, représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou un groupement 60 méthyle, Z représente soit un groupement hydroxyle, soit un groupement alcoyloxy ou cycloalcoyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement acyloxy, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, soit un groupement aminocarbonyloxy OCONHW, dans lequel W représente un radical hydrocarboné 65 renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement 0CH2C02R2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement NHC02R3, R3 représentant un radical hydrocarbonê
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4
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement NHCONHj, les traits pointillés dans le cycle A représentant une double liaison éventuelle en 1 (2), et
— ou bien A et B représentent chacun un atome d'hydrogène en position 6 et en position 7,
— ou bien A représente un groupement méthyle ou un atome de chlore ou de fluor en position 6 et B représente un atome d'hydrogène,
— ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone en 6 (7), à condition que, si le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1 (2), A représentant un atome d'hydrogène ou de fluor, B un atome d'hydrogène, Y un atome d'hydrogène ou de fluor, X2 un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle et R un radical méthyle, Z ne représente pas un groupement hydroxyle.
L'exclusion figurant ci-dessus a pour fin d'éviter un chevauchement avec les composés décrits dans le brevet français N° 1600937.
L'invention a notamment pour objet les dérivés de formule I, pour lesquels Z ne représente pas un groupement hydroxyle ou alcoyloxy, lorsque X2 représente un groupement hydroxyle, R et Y représentent un atome d'hydrogène et A et B représentent chacun un atome d'hydrogène.
Les composés de formule I existent sous deux formes diastéréo-isomères syn et anti par rapport à la double liaison C=N, et l'invention s'étend aux composés syn, aux composés anti, ainsi qu'aux mélanges de composés syn et anti.
Lorsque Rj représente un radical acyle, il s'agit de préférence d'un radical acyle dérivé d'un acide aliphatique, ou cycloaliphatique saturé ou insature, et notamment du reste d'un acide alcanoïque, tel que l'acide acétique, propionique, butyrique, isobutyrique ou undé-cylique, d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou cycloalcoylalcanoï-que, tel que par exemple l'acide cyclopropyl-, cyclopentyl- ou cyclohexylacétique ou propionique, de l'acide benzoïque, d'un acide phénylalcanoïque tel que l'acide phénylacétique ou phénylpropioni-que, d'un aminoacide tel que l'acide diéthylaminoacétique ou aspartique ou de l'acide formique.
Lorsque Z représente un radical alcoyloxy, on entend de préférence par alcoyl un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou terbutyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthylpentyle, 2,3-diméthylbutyle, n-heptyle, 2-méthylhexyle, 2,2-diméthylpentyle, 3,3-diméthylpentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2-diméthylhexyle, 3,3-diméthylhexyle, 3-méthyl 3-éthylpentyle, nonyle, 2,4-diméthylheptyle ou n-décyle.
Lorsque Z représente un radical cycloalcoyloxy, on entend de préférence par cycloalcoyle le radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
Lorsque Z représente un radical acyloxy, les valeurs préférées d'acyl sont les valeurs préférées indiquées pour R!.
Lorsque Z représente un radical aminocarbonyloxy, il s'agit de préférence d'un radical OCONHW dans lequel W représente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle; par radical alcoyle, on entend de préférence un des radicaux alcoyle cités ci-dessus; par aryle ou aralcoyle, on entend de préférence un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué en ortho, méta ou para par un ou plusieurs radicaux alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone comme par exemple un radical méthyle, par un ou plusieurs atomes d'halogène, comme par exemple un atome de chlore ou de fluor, par un radical trifluorométhyle, ou par une combinaison de ces divers substituants.
Lorsque R2 du radical OCH2 — C02R2 représente un radical alcoyle, les valeurs préférées de ce radical alcoyle sont celles indiquées ci-dessus.
Lorsque Z représente un radical NHC02R3, R3 représente de préférence un radical alcoyle, et les valeurs préférées de ce radical alcoyle sont celles indiquées ci-dessus.
L'invention s'étend donc, d'une part, aux composés de formule I tels que définis précédemment pour lesquels le cycle A ne porte pas d'insaturation éthylénique en 1 (2) et, d'autre part, à ceux pour lesquels le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1 (2).
Parmi les composés de l'invention, on peut citer les composés de formule I pour lesquels A et B représentent chacun un atome d'hydrogène en position 6 et en position 7, ceux pour lesquels X1 représente un groupement
OH
/
\
«
H
ceux pour lesquels X2 représente un groupement hydroxyle et ceux pour lesquels X2 représente un atome d'hydrogène. On peut également citer les composés de formule I pour lesquels R représente un radical méthyle en position 16a, ceux pour lesquels Y représente un atome de fluor en position 9a, ceux pour lesquels Rt représente un atome d'hydrogène, ainsi que ceux pour lesquels R! représente un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les produits dont la préparation est donnée dans les exemples et tout particulièrement la 3-0-méthyloxime de 9a-fluoro 1 lß, 17a,21-trihydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione (isomère anti et isomère syn).
On connaissait déjà des stéroïdes de structure voisine de celle des composés selon l'invention, notamment ceux qui sont décrits dans le brevet français Np 1600937 (Ciba Société Anonyme) et la demande de brevet allemand mise à la disposition du public N° 1568520 (Farbenfabriken Bayer AG). Le premier a pour objet la préparation, par une réaction d'oximation, de certaines oximes de 3-oxostéroïdes qui présentent un effet anti-inflammatoire et thymolytique. La seconde a pour objet la préparation de 3-hydrazones, semicarbazo-nes, thiosemicarbazones, guanylhydrazones, etc., de A4 17-oxo- ou 20 oxostéroïdes à partir de 3-énamines correspondantes par réaction avec l'hydrazine, etc., en milieu basique; les composés obtenus sont des produits intermédiaires.
Les produits de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une activité antiallergique très marquée, comparable ou même supérieure dans certains cas, par exemple, à celle de la dexaméthasone tout en étant beaucoup moins anti-inflammatoire que cette dernière. Cette dissociation des propriétés anti-inflammatoires et antiallergiques est d'un grand intérêt, car il est ainsi possible d'utiliser les composés de formule I à des doses où seules se manifestent les propriétés antiallergiques et où l'on n'a pas à craindre les effets secondaires classiques des anti-inflammatoires stéroïdiques. Ces propriétés rendent les composés de formule I aptes à être utilisés en thérapeutique humaine ou animale à titre de médicament. Ils peuvent être utilisés notamment dans le traitement des rhinites saisonnières ou apériodiques, de l'asthme, de troubles cutanés d'origines diverses comme l'urticaire.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, l'un au moins des composés de formule I, telle que définie ci-dessus, notamment l'un au moins de ceux qui sont décrits ci-après dans les exemples et plus particulièrement la 3-0-méthyloxime de 9a-fiuoro llß,17a,21-trihydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione (isomère anti et isomère syn).
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols;
elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraflïniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
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La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 0,5 mg et 100 mg de principe actif, par voie orale, par jour.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II
C-CHgOP^
(il)
dans laquelle les divers substituants et les traits pointillés dans le cycle A conservent la même signification que précédemment, à l'action d'un composé de formule H2NZ' (III), dans laquelle Z' représente un groupement hydroxyle, un groupement alcoyloxy ou cycloalcoyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupez « n ment 0CH2C02R2, R2 conservant la même signification que précédemment, un groupement NHC02R3, R3 conservant la même signification que précédemment, ou un groupement NHCONH2, ou à l'action d'un sel d'addition de ce composé de formule III, pour obtenir le composé de formule IA correspondant,
0
^.pu pt?
(IA)
que l'on soumet, si désiré, dans le cas où Z' représente un groupement hydroxyle, à l'action d'un agent d'estérification pour obtenir le composé de formule I dans laquelle Z représente un groupement acyloxy, ou à l'action d'un composé de formule W—N=C=O, dans laquelle W conserve la même signification que précédemment, pour obtenir le composé de formule I dans laquelle Z représente un groupement
II
—OCNHW—
Les isomères syn et anti peuvent être séparés selon les méthodes usuelles de cristallisation ou de Chromatographie. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, on utilise le composé de formule III sous la forme d'un sel d'addition, par exemple un chlorhydrate, et l'agent d'estérification utilisé est un anhydride. On opère de préférence à température ambiante ou à une température inférieure.
L'invention a également pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que, en outre, l'on soumet un composé de formule I obtenu, dans laquelle représente un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, à l'action d'un agent de saponification, pour obtenir le composé de formule I correspondant, dans laquelle Rj représente un atome d'hydrogène.
Dans un mode de réalisation préférée du procédé ci-dessus, l'agent de saponification est la soude ou la potasse.
L'invention a enfin pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que, en outre, l'on soumet un composé de formule IA obtenu, dans laquelle Z' représente un groupement —O—CH2—C02R2, dans lequel R2 représente un radical alcoyle
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renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, à l'action d'un agent de saponification, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle Z représente un groupement — O—CH2 — C02 — H.
Dans un mode d'exécution préférée de ce procédé, l'agent de saponification est la soude ou la potasse.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1:
3-Oxime de 21-acëtyloxy 1 l$,17a-dihydroxy 9a-fluoro 16 a-50 méthylprégn-4-ène 3,20-dione (isomère anti et isomère syn).
On met en suspension 5 g de 21-acétyloxy 1 lß,17a-dihydroxy 9a-fluoro 16améthylprégn-4-ène 3,20-dione [préparé selon le procédé indiqué dans «J. Am. Soc.», 80, 3161 (1958)] et 1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 cm3 d'éthanol. On agite pendant 20 h à la 55 température ambiante. On chasse l'éthanol et Chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chloroforme/acétone (8/2).
On isole ainsi d'une part 2,6 g d'un produit de rf = 0,3 que l'on empâte à chaud dans l'éther isopropylique pour obtenir 2 g de l'isomère anti recherché fondant à 210°C.
ffi
Spectre RMN (CDC13) (60 MHz)
i9CH3 à 85,5 Hz; i8CH3 à 60,5 Hz CH3 en 16a 50,5-58 Hz nH 255-264 Hz 6j 4H éthylénique 351 Hz.
On isole, d'autre part, 1,9 g d'un produit de rf = 0,15 qui fournit, après empâtage à chaud dans l'éther isopropylique, 1,4 g de l'isomère syn recherché fondant à 210°C.
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6
Spectre RMN (CDC13) (60 MHz)
I9CH3 86,5 Hz et 18CH360, 5 Hz CH3 en 16a 50-57 Hz „H 255-265 Hz 4H éthylénique 390 Hz.
Exemple 2:
3-0-Mèthyloxyme de 9a-fluoro //ß, 17a, 21-trihydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione (isomère syn et isomère anti).
On met en suspension 6,4 g de 9a-fluoro 11 ß, 17a, 21-trihydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione et 1,760 g de chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine dans 510 cm3 de méthanol. La solution obtenue après 5 min de réaction est maintenue sous agitation pendant 2 h. On dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle, puis distille à sec. Le résidu brut (7,2 g) est ensuite chromatographié sur silice en éluant par un mélange benzène/acétate d'éthyle (8/2).
On isole, d'une part, 3,2 g d'un produit de rf = 0,35 que l'on recristallise dans la méthyléthylcétone pour obtenir 2,130 g du produit recherché (isomère anti) P.F. = 254° C.
(a)2D° = +164' T 3,5° (C = 0,6% éthanol);
et, d'autre part, 2,6 g d'un produit de rf=0,21 que l'on recristallise dans l'éthanol aqueux pour obtenir 1,875 g du produit recherché (isomère syn) P.F. = 246° C.
(a)$ = +214,5° T 3° (C = 0,5% éthanol).
Exemple 3:
3-0-Méthyloxime de 9a-fluoro 16a-mëthyl llß, 17a 21-trihydroxyprègn 1,4-diène 3,20-dione (isomère anti et isomère syn).
On dissout 5 g du 9a-fluoro 16a-méthyl 1 lß, 17a 21-trihydroxyprégn 1,4-diène 3,20-dione dans 300 cm3 de méthanol. On ajoute 1,640 g de chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine et maintient la suspension obtenue à 22-23° C pendant 6 h. On ajoute 15,3 cm3 de soude N et concentre à 100 cm3 sous vide à 40° C. On ajoute peu à peu 800 cm3 d'eau distillée. Le produit cristallise. Après séchage sous vide, on obtient 5,083 g d'oxime que l'on purifie par Chromatographie sur silice en utilisant comme éluant le mélange benzène/acétate d'éthyle (7/3). On isole ainsi, d'une part, 2,487 g d'isomère anti. Recristallisé dans le diméthoxypropane, le dérivé présente les constantes suivantes: P.F. = 196°C.
(a)$ = +109,5° (C = 0,58% éthanol). '
On isole, d'autre part, 1,802 g d'un produit que l'on purifie par recristallisation dans le diméthoxypropane. On obtient ainsi le produit recherché (isomère syn) fondant à 198°C.
(a)i§ = +135° (C = 0,54% éthanol).
Exemple 4:
3-0-Méthyloxime de 9a-fluoro /iß, 21-dihydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione (isomère anti et isomère syn).
On dissout 12 g de 9a-fluoro 1 lß,21-dihydroxy 16a-méthylprégn-
4-ène 3,20-dione (isomère anti et isomère syn).
On dissout 12 g de 9a-fluoro llß, 21-dihydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione (préparé selon le procédé décrit dans le brevet anglais N° 935611) et 3,7 g de chlorhydrate de 0-méthylhydroxylamine dans 600 cm3 de méthanol. On agite la solution obtenue pendant 2 h à température ambiante. On isole par filtration le produit qui a précipité. On le lave et le sèche et obtient ainsi 5,350 g de produit que l'on recristallise dans la méthyléthylcétone et obtient ainsi 3,090 g du produit recherché de rf=0,41 (isomère anti) fondant à 262° C.
(a)i5 = +201° + 3° (C = 0,1% chloroforme).
On concentre le filtrat à 100 cm3 environ et le verse dans 100 cm3 d'eau glacée. On essore, lave et sèche le précipité obtenu. On le Chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange chlorofor-me/méthanol (98/2). On obtient 3 g d'isomère anti de rf = 0,41 et, d'autre part, 3,14 g d'un produit de rf=0,30 que l'on recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 1,536 g du produit recherché (isomère syn) fondant à 212°C.
(a)$ = +252,5° ± 4° (C = 0,7% chloroforme).
Exemple 5:
3-0-Ethyloxime de 9a-fiuoro //ß, 17a, 21-trihydroxy 16a-méthyl-prègn-4-ène 3,20-dione (isomère anti et isomère syn).
On met en suspension 12 g de 9a-fluoro llß, 17a, 21-trihydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione et 3,540 g de chlorhydrate de 0-éthylhydroxylamine dans 960 cm3 de méthanol. On maintient la solution obtenue après 15 min de réaction sous agitation pendant 4 h à 20° C. On verse la solution dans l'eau glacée, une précipitation se produit. On essore, lave et sèche le produit obtenu. On obtient ainsi 12,8 g d'un produit que l'on Chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange benzène/acétate d'éthyle (7/3).
On recueille ainsi, d'une part, 6 g d'un dérivé de rf = 0,42 que l'on purifie par recristallisation dans l'isopropanol et obtient 2,720 g du produit recherché (isomère anti) fondant à 200° C,
(a)p = +171° ± 3,5° (C = 0,57% éthanol);
et d'autre part, 5 g d'un produit de rf=0,27 que l'on recristailise dans le diméthoxypropane et obtient ainsi 1,5 g de produit recherché (isomère syn) fondant à 192°C.
(a)$ = +228° ± 4,5° (C = 0,5% éthanol).
Exemple 6:
3-0-Acétyloxime de 21-acétyloxy 9a-fluoro //ß, 17a dihydroxy 16a-méthylprêgn-4-ène 3,20-dione (isomère anti et isomère syn).
Onmetensuspension8,2gde21-acétyloxy9a-fluoro llß, 17a-dihydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione et 1,7 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 80 cm3 d'éthanol. On agite la suspension obtenue pendant 20 h à la température ambiante. On chasse l'éthanol et reprend à l'éther isopropylique le résidu. On filtre les cristaux obtenus et les sèche. On obtient ainsi 10,3 g d'un produit que l'on dissout dans 40 cm3 de pyridine et 20 cm3 d'anhydride acétique. On chauffe à 60° C pendant 1 h cette solution et la verse dans un mélange eau-glace. On filtre, lave et sèche les cristaux obtenus. On obtient ainsi 9,7 g d'un produit que l'on Chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange chloroforme/acétone (9/1).
On isole, d'une part, 4,2 g d'un produit de rf = 0,50 que l'on recristallise dans l'acétone. On obtient ainsi 3,4 g du produit recherché (isomère anti) fondant à 260° C.
Spectre RMN (CDCÏ3) (60 MHz)
4H éthylénique 362 Hz „H 254-264 Hz 18CH3 61 Hz 19CH3 86 Hz 16a CH3 51-58Hz.
On isole, d'autre part, 4,5 g d'un produit de rf= 0,30 que l'on recristallise dans l'acétone. On obtient ainsi 3,3 g du produit recherché (isomère syn) fondant à 140° C.
Spectre RMN{ CDC13) (60 MHz)
4H éthylénique 386 Hz „H 254-264 Hz i8CH3 60,5 Hz 19CH3 87,5 Hz 16a CH3 51-58 Hz.
Exemple 7:
3-0-Méthyloxime de 21-acètyloxy 9a-fluoro llß-hydroxy 16a-mêthylprêgn-4-ène 3,20-dione (isomère anti et isomère syn).
On met en solution 14,350 g de 21-acétyloxy 9a-fluoro 1 lß-hydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione dans 1150 cm3 de méthanol. On ajoute à 45°C 4,010 g de chlorhydrate de 0-méthylhydroxylamine. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 25 min, le concentre à 150 cm3 et le verse dans l'eau glacée. Le produit qui a précipité est essoré, lavé et séché. On obtient 14,840 g d'un produit que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chloroforme/acétone (95/5).
On sépare, d'une part, 6,60 g d'un produit de rf = 0,31 que l'on recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 5,800 g d'isomère anti recherché fondant à 252° C,
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10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
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(a)2D° = +205° ± 3° (C = 0,7% éthanol);
et d'autre part, 3,90 g d'un produit de rf=0,15 que l'on recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 3,260 g du produit recherché (isomère syn).
(a)$ = +258° ± 4° (C = 0,5% éthanol).
Exemple 8:
2\[(9a-Fluoro llß, 17a 21-trihydroxy 16a-mêthyl20-oxoprégn-4-ène 3-ylidène) aminoJoxyJacétate de méthyle (isomère anti et isomère syn).
On met en suspension 5 g de 9a-fluoro llß, 17a 21 -trihydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione et 1,66 g d'hémichlorhydrate d'acide aminooxyacétique dans 200 cm3 de méthanol. Le produit se dissout peu à peu. La solution obtenue est agitée à 22-23° C pendant
19 h. On concentre à sec, et reprend le résidu avec 200 cm3 d'eau et
20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On essore, lave et sèche le produit obtenu et isole 6 g d'un produit que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec le mélange benzène/-acétate d'éthyle (5/5). On isole d'une part 2 g d'un produit de rf=0,23 que l'on purifie par recristallisation dans le 2,2-diméthoxypropane pour obtenir le produit recherché (isomère anti) fondant à 173°C.
(a$ = +39° ± 2,5° (C = 1% éthanol).
On isole, d'autre part, 1,857 g d'un produit de rf =0,19 que l'on purifie par Chromatographie et recristallisation dans le diméthoxypropane et l'isopropanol, pour obtenir le produit recherché (isomère syn) fondant à 208° C.
(a)2D° = +212° ± 4° (C = 0,4% éthanol).
Exemple 9:
Acide 2-\[(9a-fluoro 7/ß, 17a, 21-trihydroxy 16a-mêthyl 20-oxoprêgn-4-ène 3-ylidène) amino]oxyjacétique (isomère syn).
On met en suspension 3,78 g du produit préparé au stade précédent (isomère syn) dans 38 cm3 d'éthanol. On ajoute, sous agitation, 11,7 cm3 d'une solution normale de soude. On agite 10 min à 22°C, refroidit la solution obtenue au bain de glace, ajoute 400 cm3 d'eau distillée et 11,7 cm3 d'acide chlorhydrique N. On lave et sèche les cristaux obtenus. On isole ainsi 2,911 g d'un produit que l'on met en solution dans 100 cm3 de dioxanne. On filtre un léger insoluble et amène à sec. On purifie le produit obtenu par recristallisation dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle en amorçant la cristallisation, en ajoutant goutte à goutte 3 cm3 d'éther isopropylique. On essore et lave, par empâtage dans l'acétate d'éthyle glacé, les cristaux obtenus, puis dans l'éther isopropylique. Après séchage sous vide, on obtient 2,124 g du produit recherché (isomère syn) fondant à 236° C. (a)2D° = +207° ± 4° (C = 0,5% éthanol).
Exemple 10:
Acide 2-ff (9a-fluoro llß, 17a, 21-trihydroxy 16a-méthyl 20-oxoprêgn-4-ène 3-ylidène)aminoJoxyJacétique (isomère anti).
On met en suspension 4,650 g du produit préparé à l'exemple 8 (isomère anti) dans 47 cm3 d'éthanol. On introduit ensuite lentement 14,5 cm3 de soude N. On agite 10 min à 20°C et dilue la solution obtenue à l'eau glacée. On ajoute ensuite 14,5 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique. On filtre le produit cristallisé, le lave à l'eau et le sèche.
Exemple 11:
3-0-Méthyloxime de 21-acétyloxy llß, 17a-dihydroxy 16a-mêthylprégn-4-ène 3,20-dione (isomère syn et isomère anti).
On met en suspension 10,2 g de 21-acétyloxy llß, 17a-dihydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione décrit dans le brevet belge N° 564914 et 2,2 g de chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine dans 800 cm3 de méthanol. On agite pendant 5 h à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, filtre les cristaux formés, les lave à l'eau et les sèche. On obtient 8,6 g de produit d'un premier jet. On extrait les eaux mères à l'acétate d'éthyle et amène la phase organique sous vide à 40° C. On obtient ainsi 2 g de produit d'un second jet. On réunit les deux fractions de produits obtenus et les Chromatographie sur silice [éluant: benzène/acétate d'éthyle (7/3)]. On isole, d'une part, les fractions de rf = 0,70 et obtient ainsi 4,6 g du produit recherché (isomère anti) fondant à 185°C.
Spectre RMN (CDC13)
H4 éthylénique à 5,69 p.p.m.
On isole, d'autre part, les fractions de rf = 0,40. On obtient ainsi 3,2 g du produit recherché (isomère syn) fondant à 182°C.
Spectre RMN (CDC13)
H4 éthylénique à 6,33 p.p.m.
Exemple 12:
3-0-Méthyloxime de llß, 17a, 21-trihydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione (isomère anti).
On dissout 4,2 g du produit préparé à l'exemple 1, isomère anti, dans une solution renfermant 4 cm3 de potasse méthanolique IN dans 60 cm3 de méthanol. On maintient la solution sous agitation pendant 30 min à 20-25° C. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, filtre, lave et sèche les cristaux obtenus. On obtient 3 g de produit que l'on purifie par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient ainsi 2,9 g de produit recherché fondant à 220-222° C.
(a)^5 = +168° ± 3,5° (C = 1% chloroforme).
Spectre RMN (CDC13)
H4 éthylénique à 5,73 p.p.m.
Exemple 13:
3-0-Méthyloxime de llß, 17a, 21-trihydroxy 16a-mëthylprëgn-4-ène 3,20-dione (isomère syn).
On dissout 2,9 g du produit préparé à l'exemple 1 (isomère syn) dans une solution renfermant 45 cm3 de méthanol et 3 cm3 de potasse méthanolique IN. On abandonne la solution obtenue pendant 30 min à 20-25° C. On verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace. On obtient une solution laiteuse que l'on extrait à l'acétate d'éthyle. On amène à sec sous pression réduite à 40° C. On empâte l'extrait sec à l'éther isopropylique, filtre et sèche. On obtient 2,1 g d'un produit que l'on purifie par recristallisation dans l'éther isopropylique au reflux. On obtient ainsi 1,9 g du produit recherché fondant à 167°C.
(a)2iS = +228° ± 4° (C = 0,8% CHC13).
Spectre RMN {CDC13)
H4 éthylénique à 6,316 p.p.m.
Exemple 14:
3-0-Méthyloxime de 21-acétyloxy 9a-fluoro llß, 17a-dihydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione (isomère syn et isomère anti).
On dissout 15 g de 21-acétyloxy 9a-fluoro llß, 17a-dihydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione et 4,040 g de chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine dans 1200 cm3 de méthanol. On maintient sous agitation la solution obtenue pendant 3 h à 20° C. On concentre ensuite le mélange réactionnel à 300 cm3, puis le verse dans l'eau glacée. On maintient sous agitation pendant Vi h, puis essore et lave les cristaux obtenus avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. On sèche les cristaux sous vide en présence d'anhydride phosphorique. On obtient 15,2 g d'un produit que l'on Chromatographie sur silice [éluant: chloroforme/acétone (9/1)]. On isole, d'une part, 6,05 g d'un produit de rf=0,34 que l'on purifie par recristallisation dans l'isopropanol, puis par recristallisation dans le diméthoxypropane pour obtenir 3,73 g du produit recherché (isomère anti) fondant à 198°C.
(a)2^ = +172° ± 3° (C = 0,6% EtOH).
Spectre RMN (CDCl3)
H4 éthylénique à 5,82 p.p.m.
On isole, d'autre part, 4,20 g d'un produit de rf =0,17 que l'on recristallise dans l'isopropanol pour obtenir 3,760 g du produit recherché (isomère syn) fondant à 218° C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
633564
8
(a)2D° = +219° ± 4' (C = 0,5% EtOH).
Spectre RMN (CDC13)
H4 éthylénique à 6,43 p.p.m.
Exemple 15:
3-0-Méthyloxime de 21-acétyloxy 9a-fluoro 11 fi, 17a-dihydroxy 16a-méthylprégn-1,4-diène 3,20-dione (isomère syn et isomère anti).
On dissout 15 g de 21-acétyloxy 9a-fluoro llß, 17a-dihydroxy 16a-méthylprégn-l,4-diène 3,20-dione et 4,433 g de chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine dans 900 cm3 de méthanol. On maintient la solution obtenue sous agitation pendant 5 h à 22° C. On ajoute 41 cm3 d'une solution normale de soude et concentre 100 cm3 à 40° C. On ajoute au concentrât 11 d'eau distillée. On glace, essore, lave à l'eau et sèche les cristaux obtenus. On obtient ainsi 16,530 g d'un produit que l'on Chromatographie sur silice [éluant: chloroforme/acétone (9/1)].
On isole ainsi, d'une part, 6,1 g d'un produit de rf=0,35 fondant à 262° C que l'on purifie par recristallisation dans l'isopropanol, puis par recristallisation dans la méthyléthylcétone. On obtient ainsi le produit recherché (isomère anti) fondant à 264° C.
(a)2£§ = +117- ± 3" (C = 0,54% pyridine).
Spectre RMN {CDC13)
H4 éthylénique à 6,02 p.p.m.
On isole aussi, d'autre part, 5,6 g d'un produit de rf = 0,2 que l'on purifie par recristallisation dans le 2,2-dimèthoxypropane. On obtient ainsi le produit recherché (isomère syn) fondant à 193°C. (a)2D° = 143° ± 2,5° (C = 1% EtOH).
Spectre RMN (CDC13)
H4 éthylénique à 6,683 p.p.m.
Exemple 16:
3-0-(Cyclopentyl)oxime de 9a-fluoro 16a-méthyl llfi, 17a, 21-trihydroxyprégn-4-ène 3,20-dione (isomère syn et isomère anti).
On dissout 10gde9a-fluoro 16a-méthyl llß, 17a, 21-trihydroxyprégn-4-ène 3,20-dione et 3,820 g de chlorhydrate d-0-cyclopentylhydroxylamine dans 600 cm3 de méthanol. On maintient la solution obtenue pendant 15 h sous agitation et ajoute 27,8 cm3 d'une solution normale de soude. On concentre à 100 cm3. On dilue à l'eau, lave, essore et sèche le produit obtenu. On obtient 11,9 g d'un produit que l'on Chromatographie sur silice [éluant: benzène/acétate d'éthyle (7/3)].
On isole, d'une part, 5,8 g de produit de rf=0,33 que l'on purifie par recristallisation dans la méthyléthylcétone, puis dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le produit recherché (isomère anti) fondant à228c,C.
(ia)$ = +159,5° ± 3,5° (C = 0,6% EtOH).
Spectre RMN (Œ>C\3)
H4 éthylénique à 5,86 p.p.m.
On isole, d'autre part, 4,6 g d'un produit de rf = 0,17 que l'on purifie par recristallisation dans le diméthoxypropane, puis dans un mélange d'éther isopropylique et de chlorure de méthylène. On obtient ainsi le produit recherché (isomère syn) fondant à 212°C.
(ct)fj = +228° ± 3,5° (C = 0,5% EtOH).
Spectre RMN (CDC13)
H4 éthylénique à 6,42 p.p.m.
Exemple 17:
3-(2-Ethoxycarbonylhydrazone) de9a-fluoro 16a-méthyl /iß, 17a, 21-trihydroxyprégn-l,4-diène 3,20-dione (isomère syn et isomère anti).
On dissout sous agitation et sous courant d'azote 15,9 g de carbazate d'éthyle dans 1050 cm3 d'éthanol. On ajoute ensuite à la solution obtenue 76 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et 15 g de 9a-fluoro 16a-méthyl llß, 17a,21-trihydroxyprégn-l,4-diène3,20-dione. On maintient la solution obtenue sous agitation pendant 48 h à la température ambiante. On ajoute ensuite 152 cm3 d'une solution normale de soude. On distille l'éthanol et ajoute 11 d'eau. On essore, lave et sèche le précipité formé. On obtient ainsi 18,6 g d'un produit que l'on Chromatographie sur silice [éluant: benzène/acétate d'éthyle (2/8)].
On isole, d'une part, 5,210 g d'un produit de rf=0,3 que l'on concrétise dans le diméthoxypropane. On obtient ainsi le produit recherché (isomère anti) fondant à 190CC.
(a)2ß = +94,5° + 2° (C = 0,9% EtOH).
Spectre RMN {CDC13)
H4 éthylénique à 6,18 p.p.m.
On isole, d'autre part, 5,630 g d'un produit de rf=0,25 que l'on purifie par recristallisation dans l'isopropanol, puis dans la méthyléthylcétone. On obtient ainsi le produit recherché (isomère syn) fondant à 300° C.
(a)2D° = 148,5° ± 3,5° (C = 0,5% EtOH).
Spectre RMN (DMSO)
H4 éthylénique à 6,7 p.p.m.
Exemple 18:
Semicarbazone de 9a-fluoro 16a-mêthyl iiß, 17a, 21-trihydroxyprégn-1,4-diène 3,20-dione (isomère syn et isomère anti).
On dissout 10 g de 9a-fluoro 16a-méthyl llß, 17a, 21-trihydroxyprégn-l,4-diène 3,20-dione et 3,412 g de chlorhydrate de semicarbazide dans 600 cm3 de méthanol. On maintient sous agitation et sous courant d'azote pendant 16 h à 20-22° C. On ajoute ensuite 30,6 cm3 d'une solution normale de soude. On amène à sec sous pression réduite à 40° C. On empâte l'extrait sec dans l'eau, l'essore, le lave et le sèche. On obtient 10,6 g d'un produit que l'on Chromatographie sur silice [éluant: chloroforme/méthanol (9/1)].
On isole, d'une part, 5,3 g d'un produit de rf = 0,18 que l'on empâte dans le diméthoxypropane. On obtient ainsi le produit recherché (isomère syn) fondant à 300° C.
(a)2j§ = +206° + 4° (C = 0,5% EtOH
Spectre RMN (DMSO)
H4 éthylénique à 6,75 p.p.m.
On isole, d'autre part, 3,8 g d'un produit de rf = 0,12 que l'on purifie par recristallisation dans l'isopropanol, puis dans la méthyléthylcétone. On obtient ainsi le produit recherché (isomère anti). (a)2D° = +78,5° + 2,5° (C = 0,6% EtOH).
Spectre RMN (DMSO)
H4 éthylénique à 5,93 p.p.m.
Exemple 19:
3-0-(Phénylaminocarbonyl)oxime de 21-acétyloxy /iß, 17a-dihydroxy 9a-fluoro 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione (isomère anti et isomère syn).
On dissout 23,2 g du produit préparé à l'exemple 1 (mélange d'isomère anti et d'isomère syn) dans 370 cm3 d'éther éthylique. On ajoute ensuite à 20°C 6,14 cm3 d'isocyanate de phényle. On extrait à l'acétate d'éthyle le précipité formé, lave, sèche, filtre et amène à sec le produit obtenu. On obtient ainsi 29 g d'un produit que l'on Chromatographie sur silice [éluant: benzène/acétate d'éthyle (8/2)].
On isole, d'une part, 7,4 g d'un produit de rf = 0,17 que l'on purifie par Chromatographie sur silice et empâtage dans l'éther isopropylique au reflux. On obtient ainsi 5,21 g du produit recherché (isomère anti) fondant à 142-166° C.
Spectre RMN (CHC\3)
NH à 8,33 p.p.m.
H4 éthylénique à 5,92 p.p.m.
On isole, d'autre part, 5,6 g d'un produit de rf = 0,11 que l'on purifie par recristallisation dans l'éthanol, puis dans l'isopropanol. On obtient ainsi 4,15 g du produit recherché (isomère syn) fondant à 212° C.
Spectre RMN (CDCl3)
NH à 8,28 p.p.m.
H4 éthylénique à 6,59 p.p.m.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
633564
Exemple 20:
3-0-( Phènylaminocarbonyl)oxime de 9a-fluoro 16a-méthyl llß, 17a, 21-trihydroxyprêgn-4-ène 3,20-dione (isomère syn).
On met en suspension à 0° C 2,4 g de 3-0-(phénylaminocarbonyl)-oxime de 21-acétyloxy llß, 17a-dihydroxy 9a-fluoro 16at- 5
méthylprégn-4-ène 3,20-dione (isomère syn) obtenu à l'exemple 9 dans 212 cm3 d'éthanol. On ajoute ensuite 5 cm3 d'une solution normale de soude. On maintient la solution obtenue sous agitation pendant 10 min à 0°C et la verse dans 11 d'eau glacée. On concentre doucement sous pression réduite jusqu'à ce qu'il y ait précipitation. 10 On glace, essore, lave à l'eau et sèche le produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant au benzène.
On obtient ainsi 1,520 g d'un produit de rf = 0,18 que l'on purifie par recristallisation dans le méthanol. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 254° C. 15
(a)2D° = +227° (C = 0,1% éthanol
Spectre RMN (DMSO)
H4 éthylénique à 6,45 p.p.m.
NH à 9,67 p.p.m. 20
Exemple 21:
3-0-(Phénylaminocarbonyl)oxime de 9a-fluoro 16a-méthyl llfi, 17a, 21-trihydroxyprégn-4-ène 3,20-dione (isomère anti).
On dissout 2,350 g de 3-0-(phénylaminocarbonyl)oxime de 21- 25 acétyloxy llß, 17a-dihydroxy 9a-fluoro 16a-méthylprégn-4-ène3,20-dione (isomère syn) obtenu à l'exemple 9 dans 18,8 cm3 d'éthanol. On ajoute ensuite à 0°C 6,1 cm3 d'une solution normale de soude.
On agite pendant 10 min à 0°C. On dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 2,02 g d'un produit que l'on Chromatographie sur silice [éluant : chloroforme/acétone (9/1 )].
On isole ainsi 1,83 g du produit brut recherché, de rf =0,23, que l'on empâte dans l'éther isopropylique, essore, lave à l'éther isopropylique et sèche. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 165°C.
(a)$ = +135° (C = 0,1% éthanol
Spectre RMN (CDCl3)
H4 éthylénique à 5,98 p.p.m.
NH à 8,45 p.p.m.
Exemple 22:
Exemple de compositions pharmaceutiques.
On a préparé des comprimés à 5 mg de 3-0-méthyloxime de 9a-fluoro llß, 17a, 21-trihydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione (isomère syn).
Excipient: q.s. pour un comprimé terminé à 50mg
Détail de l'excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium).
Exemple 23:
Exemple de compositions pharmaceutiques.
On a préparé des comprimés à 5 mg de 3-0-(phénylamino-carbonyl)oximede9a-fluoro 16a-méthyl llß, 17a, 21-trihydroxyprégn-4-ène 3,20-dione (isomère anti).
Excipient : q.s. pour un comprimé terminé à 50mg
Détail de l'excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium).
Claims (20)
1. Composés de formule I
-cii2or1
(I)
dans laquelle X! représente un groupement oxo, ou un groupement
OH /
\ '
H
Y représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, Ri représente un atome d'hydrogène ou un reste acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, R en position 16a ou 16ß représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou un groupement méthyle, Z représente soit un groupement hydroxyle, soit un groupement alcoyloxy ou cycloalcoyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, soit un groupement aminocarbonyloxy OCONHW, dans lequel W représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement 0CH2C02R2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement NHC02R3, R3 représentant un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement NHCONH2, les traits pointillés dans le cycle A représentant une double liaison éventuelle en 1 (2), et
— ou bien A et B représentent chacun un atome d'hydrogène en position 6 et en position 7,
— ou bien A représente un groupement méthyle ou un atome de chlore ou de fluor en position 6 et B représente un atome d'hydrogène,
— ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone en 6 (7) à condition que, si le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1 (2), A représentant un atome d'hydrogène ou de fluor, B un atome d'hydrogène, Y un atome d'hydrogène ou de fluor, X2 un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle et R un radical méthyle, Z ne représente pas un groupe hydroxyle.
(2).
2. Composés de formule I selon la revendication 1, pour lesquels R représente un groupe méthyle.
3
633 564
symboles ainsi que les traits pointillés dans le cycle A conservent la même signification que dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:
il
-ch2OR1
(II)
à l'action d'un composé de formule H2NZ' (III) ou à l'action d'un sel d'addition dudit composé de formule III.
3. Composés de formule I selon la revendication 1, pour lesquels Z ne représente pas un groupement hydroxyle ou alcoyloxy, lorsque X2 représente un groupement hydroxyle, R et Y représentent un atome d'hydrogène et A et B représentent chacun un atome
20 d'hydrogène.
4. Composés de formule I selon l'une des revendications 1 ou 3, pour lesquels le cycle A ne porte pas d'insaturation éthylénique en 1
5. Composés de formule I selon l'une des revendications 1,3 ou 25 4, pour lesquels A et B représentent chacun un atome d'hydrogène en position 6 et en position 7.
6. Composés de formule I selon les revendications 1 et 3 à 5, pour lesquels Xt représente un groupement:
OH
/
H
7. Composés de formule I selon les revendications 1 et 3 à 6, pour 35 lesquels X2 est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle.
8. Composés de formule I, selon les revendications 1 et 3 à 7, pour lesquels R représente un radical méthyle en position 16a.
9. Composés de formule I, selon les revendications 1 et 3 à 8, 40 pour lesquels Y représente un atome de fluor en position 9a.
10. Composés de formule I selon les revendications 1 et 3 à 9, pour lesquels Rj est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone.
45
11. A titre de composé selon la revendication 1,1a 3-0-
méthyloxime de 9a-fluoro 1 lß, 17a,21-trihydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione (isomère anti) et la 3-0-méthyloxyme de 9a-fluoro 1 lß, 17a, 21-trihydroxy 16a-méthylprégn-4-ène 3,20-dione (isomère syn).
50 12. Procédé de préparation des composés de formule IA selon la revendication 1 :
c-ch2or1
(IA)
formule dans laquelle Z' représente un groupement hydroxyle, un groupement alcoyloxy ou cycloalcoyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupement 0CH2C02R2, R2 conservant la même signification que dans la revendication 1, un groupement NHC02R3, R3 conservant la même signification que dans la revendication 1, ou un groupement NHCONH2, et les autres
12 atomes de carbone, un groupement 0CH2C02R2 ou NHC02R3, R2 et R3 conservant les mêmes significations que dans la revendication 1, ou un groupement NHCONH2 et R, représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 12 des composés de formule IA dans laquelle R! représente un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, et l'on soumet lesdits composés à l'action d'un agent de saponification.
13. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle Xj, X2, Y, R, A et B ont la signification indiquée à la revendication 1, Z représente un groupement hydroxyle, alcoyloxy ou cycloalcoyloxy renfermant de 1 à
14. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle X2, Y, R, Rj, A et B ont la signification indiquée à la revendication 1 et Z représente un groupement 0CH2C02H, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 12 des composés de formule IA dans laquelle Z' représente un groupement 0CH2C02R2, dans lequel R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, et l'on soumet lesdits composés à l'action d'un agent de saponification.
15 signification indiquée à la revendication 1 et Z représente un groupement axyloxy, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 12 des composés de formule IA dans laquelle Z' représente un groupe hydroxyle, et l'on soumet lesdits composés à l'action d'un agent d'estérification.
2o
16. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle Xu X2, Y, R, Rls A et B ont la signification indiquée à la revendication 1 et Z représente un groupe OCONHW, W représentant un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on prépare par le 25 procédé selon la revendication 12 des composés de formule IA dans laquelle Z' représente un groupe hydroxyle, et l'on soumet lesdits composés à l'action d'un composé de formule WN = C=O.
15. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle Xt, X2, Y, R, R1: A et B ont la
17. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de
30 formule I selon la revendication 1.
18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule I selon la revendication 3.
19. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, 35 caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule I selon l'une des revendications 4 à 10.
20. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule I selon la revendication 11.
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