DK156401B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenderivater af 16 alpha-methyl-pregnanraekken - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenderivater af 16 alpha-methyl-pregnanraekken Download PDFInfo
- Publication number
- DK156401B DK156401B DK088277AA DK88277A DK156401B DK 156401 B DK156401 B DK 156401B DK 088277A A DK088277A A DK 088277AA DK 88277 A DK88277 A DK 88277A DK 156401 B DK156401 B DK 156401B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- product
- formula
- atom
- process according
- acyl group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 title description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 title description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title 1
- -1 isonicotinoyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 79
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 10
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- FKRMBGXNTOTQDI-IIEHVVJPSA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17s)-9,11-dichloro-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-7,8,11,12,14,15,16,17-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2Cl FKRMBGXNTOTQDI-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 2
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- ISSBYEODLYWXCD-XHFUFBBFSA-N [2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-bromo-11-chloro-10,13,16-trimethyl-3-oxo-7,8,11,12,14,15,16,17-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound Br[C@@]12[C@]3(C=CC(C=C3CC[C@H]1[C@@H]1C[C@H]([C@H](C(COC(C)=O)=O)[C@]1(C[C@@H]2Cl)C)C)=O)C ISSBYEODLYWXCD-XHFUFBBFSA-N 0.000 description 2
- ZKBZKMIZMKVSJE-XHFUFBBFSA-N [2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-chloro-11-fluoro-10,13,16-trimethyl-3-oxo-7,8,11,12,14,15,16,17-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound Cl[C@@]12[C@]3(C=CC(C=C3CC[C@H]1[C@@H]1C[C@H]([C@H](C(COC(C)=O)=O)[C@]1(C[C@@H]2F)C)C)=O)C ZKBZKMIZMKVSJE-XHFUFBBFSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241001448862 Croton Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- NJCJHGJZWVIYPY-ACXQXYJUSA-N [2-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NJCJHGJZWVIYPY-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- SIKHQNIGPLUJDX-ZEQQQVMLSA-N [2-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 SIKHQNIGPLUJDX-ZEQQQVMLSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002070 nanowire Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
- C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- i -
DK 156401 B
Opfindelsen angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte halogenderivater af 16 alpha-methylpreg-nanrækken med den i krav l's indledning angivne almene formel I.
5 Lignende 9 alpha, 11 beta-dihalogen-1,4-pregnadien-forbind- else med nyttig lokal betændelseshæmmende virkning kendes fra fransk patentskrift nr. 564 M og fra USA patentskrift nr. 3.049.554.
Imidlertid har forbindelserne fremstillet ifolge opfind-10 elsen storre lokal betændelseshæmmende virkning pâ huden end de kendte forbindelser.
Opfindelsen angâr navnlig en fremgangsmâde til fremstilling af produkterne med formlen I, hvor L betegner en acylgruppe med 1-18 carbonatomer, og navnlig forbindelserne, hvor L 15 betegner acetyl.
Opfindelsen angâr ogsâ navnlig en fremgangsmâde til fremstilling af produkterne med formlen I, hvor L vælges fra en gruppe bestâende af hydrogen, propanoyl, isonicotinoyl, formyl og pentanoyl, og især sâdanne 20 forbindelser, hvor X og Y betegner et chloratom.
Blandt produkterne med formlen I skal man især nævne dem, som er beskrevet i eksemplerne, og navnlig produktet fremstillet ifolge eksempel 1.
Produkterne med formlen I har intéressante farmakologiske 25 egenskaber.De har navnlig en bemærkelsesværdig betændelses hæmmende virkning ad lokal vej og er praktisk taget uden systemisk betændelseshæmmende virkning. Denne adskillelse af de betændelseshæmmende egenskaber ad lokal vej, og den systemiske er meget intéressant, thi den gor det muligt at 30 benytte de ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen fremstil- - 2 -
DK 156401 B
lede forbindelser i doser, hvor man ikke behover at frygte de klassiske bivirkninger af cortisontypen.
Disse produkter kan altsâ benyttes til bekæmpelse af lokale betændelsesreaktioner som f.eks. adem, dermatose, pruritus 5 og forskellige former for eksem og solskoldning.
Sâledes kan produkterne med formlen I anvendes som medika-menter.
Blandt disse medikamenter skal især nævnes sàdanne, som in-deholder de i eksemplerne beskrevne produkter og navnlig 10 produktet fremstillet ifalge eksempel 1.
Produkterne med formlen I kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske produkter, der som aktiv bestanddel indehol-der i det mindste et af de nævnte produkter I.
Disse farmaceutiske produkter kan administreres lokalt i 15 topisk applikation pâ huden og slimhinderne.
Disse produkter kan være faste eller flydende og foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former sâsom pudder, pomade, creme, gelé og aerosolpræpara-ter. De fremstilles efter de gængse metoder. Den aktive be-20 standdel kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceu tiske produkter normalt benyttede tilsætningsstoffer sâsom talkum, stivelse, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, pa-raffinderivater, glycoler, diverse fugte-, dispergerings-25 eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
Den nyttige dosis varierer navnlig i afhængighed af den be-handlede patient og den pâgældende lidelse. Der kan anvendes mellem 1 og 4 applikationer pr. dag af en pomade indeholdende 1,5% aktiv bestanddel.
- 3 -
DK 156401 B
Fremgangsmâden ifolge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anforte.
Opfindelsen angâr navnlig en fremgangsmâde, som er ejendom-melig ved, at halogeneringsmidlerne udgores af en blanding 5 af N-X-succinimid eller af N-X-acetamid og et donormiddel for halogenioner Y , idet X og Y har samme betydning som ovenfor.
Som halogeneringsmiddel og navnlig som halogeniondonorstof-fer kan man benytte syrerne HY, hvor Y betegner chlor eller 10 fluor. Man kan ligeledes benytte et lithiumhalogenid YLi i surt milje.
I en foretrukket udforelsesform for fremgangsmâden ifolge opfindelsen benyttes lithiumhalogenidet i eddikesurt miljo.
En særlig udforelsesform for opfindelsen bestâr i, at man 15 forst fremstiller et produkt med formlen I ved halogeneringsreaktionen og herefter hydrolyserer eller esterificerer dette produkt som angivet i krav l's kendetegnende del.
Det benyttede hydrolysemiddel er fortrinsvis en 20 alkalimetalbase sâsom natrium- eller kaliumhydroxid, natri- umamid og kalium-tert.-butylat, og hydrolysereaktionen ud-fores fortrinsvis i en alkohol sâsom methanol eller éthanol.
Det benyttede esterificeringsmiddel er fortrinsvis en syre 25 eller et funktionelt syrederivat sâsom et syreanhydrid el ler et syrehalogenid sâsom et syrechlorid eller -bromid.
Esterificeringsreaktionen udfores fortrinsvis i nærværelse af et basismiddel sâsom f.eks. pyridin eller collidin eller i nærværelse af et kondensationsmiddel sâsom dimethyl- - 4 -
DK 156401 B
formamiJJineopentylacêtâl.
De soin udgangsprodukter benyttede produkter med formlen II
er kendte. De kan f.eks. fremstilles efter den fremgangs-mâde, som er angivet i de franske patentskrifter nr.
5 1.296.544 og nr. 1.461.655.
Nedenstâende eksempler 1-8 illustrerer fremgangsmâden ifolge opfindelsen, mens eksemplerne 9-10 illustrerer frem-stilling af farmakologiske præparater indeholdende forbind-elsen med formlen I.
10 Eksempel 1 9alpha,llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-acetoxypreqna-l,4-dien-3,20-dion
Man indforer under omroring og under nitrogenstrom 5 g 16alpha-methyl-21-acetoxypregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion 15 og 20 g vandfrit lithiumchlorid i 200 ml eddikesyre. Man afkoler reaktionsblandingen til o°C og tilsætter 1,9 g N-chlorsuccinimid og derefter en oplosning indeholdende 520 mg gasformet hydrogenchlorid i 5 ml tetrahydrofuran.
Man holder reaktionsblandingen under omroring i 3 timer 20 ved 20°C og anbringer derpâ i koleskab natten over. Man hælder reaktionsblandingen i en blanding af vand og is.
Man suger fra, vasker med vand og torrer den opnâede udfældning. Der fâs sâledes 5,7 g af et produkt, som man renser ved omkrystallisation af en blanding af 25 isopropylether, methanol og methylenchlorid til opnâelse af 2,4 g 9alpha, llbeta-dichlor- 16alpha-methyl-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion med smp.
214°C.
- 5 -
DK 156401 B
Eksempel 2 9alpha-brom-llbeta-chlor-16alpha-methyl-21-acetoxypreqna- 1.4- dien-3,20-dion
Man indforer 3 g 16 alpha-methyl-21--acetoxypregna-l, 4,9 5 (11)-trien-3,20-dion i 120 ml eddikesyre. Til den sâledes opnâede oplosning sætter man 12 g lithiumchlorid. Man omrorer indtil fuldstændig oplosning. Man bringer pâ en temperatur mellem 0 og 5°C og tilsætter 1,22 g N-bromacetamid. Derpâ tilsætter man 3 ml af en oplosning 10 af vandfrit hydrogenchlorid i tetrahydrofuran (140 mg gasformet hydrogenchlorid pr. ml tetrahydrofuran). Man omrorer ved stuetemperatur i 2 timer 45 minutter. Man hælder i vand, frafiltrerer den opnâede udfældning, vasker den med vand og terrer den under formindsket tryk. Der fâs 15 sâledes 3,76 g 9alpha-brom-llbeta-chlor-16alpha-methyl-21-acetoxypregna- 1.4- dien-3,20-dion med smp. 190°C.
Eksempel 3 9alpha-chlor-llbeta-fluor-16alpha-methyl-21-acetoxypreqna-20 1,4-dien-3,20-dion
Man indforer under omroring 3 g 16alpha-methyl-21-acetoxypregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion og 1,2 g N-chlorsuccinimid i en oplosning indeholdende 23,7 g vandfri hydrogenfluoridsyre i 50 ml tetrahydrofuran. Man 25 holder reaktionsblandingen under omroring i 4 timer ved 20°C og tilsætter atter 0,2 g N-chlorsuccinimid. Man holder under omroring i 30 minutter. Man isafkoler, tilsætter tort natriumbicarbonat, hælder i en vandig natriumbicarbonatop-losning og ekstraherer med ether. Der fâs et produkt, som man underkaster to chromatografier pâ silicagel i en bland-30 ing af benzen og ethylacetat i forholdet 8:2. Man fâr efter en omkrystallisation af isopropylether 1,167 g 9alpha-chlor -llbeta-fluor-16alpha-methyl-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20 -dion med smp. 180°C.
- 6 -
DK 156401 B
Eksempel 4 9alpha, llbeta-dichlor-16alpha-methvl-21-hydroxypreqna- 1.4- dien-3,20dion
Man indf0rer 19,45 g 9alpha, llbeta-dichlor-16alpha-methyl-5 21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (beskrevet i eksempel 1) i 156 ml methanol. Til den sàledes opnâede oplesning sætter man 78 ml 2,5%'s methanolisk kaliumhydroxidoplesning. Man lader henstâ i kontakt i 1 ti-me, hælder reaktionsblandingen i iskoldt vand og neutrali-10 serer med eddikesyre. Man filtrerer, vasker med vand og terrer den opnâede udfældning. Der fâs sâledes 17,25 g af det forventede produkt med smp. 215°C.
Eksempel 5 9alpha, 15 llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-propanoyloxypreqna- 1.4- dien-3,20 dion
Man opleser 2,5 g af produktet fra eksempel 4 i 20 ml pyri-din, tilsætter 5 ml propionsyreanhydrid og lader henstâ i kontakt i 1 time, hvorpâ man hælder i iskoldt vand, lader 20 henstâ 15 minutter, suger fra, vasker med vand, terrer og fâr 2,9 g râprodukt, som man optager i en blanding af methanol og chloroform i forholdet 15:3.
Man ind'damper, isafkeler, suger fra, terrer og fâr 2,6 g produkt, som man omkrystalliserer af ethylacetat. Der fâs 25 2,4 g af det forventede produkt med smp. 200°C.
Eksempel 6 9alpha, 1^οίη-άΐοίι1οη-16η1ρ1^-ιη6ίΐΊν1-21-Ϊ3οηίοοίίηον1οχν-preqna-1,4-dien-3,20-dion
Man blander 2 g af produktet fra eksempel 4, 50 ml tetrahy- - 7 -
DK 156401 B
drofuran, 1,6 g isonicotinsyre og 2,8 ml diumethylformamid-dineopentylacetal, opvarmer til tilbagesvaling og oprethol-der denne tilstand i 3 timer 15 minutter, hvorpâ man ind-damper til torhed, renser ved passage over en silicagelsoj-5 le under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat i forholdet 1:1 og fâr 2 g râprodukt, som man omkrystalli-serer af en blanding af ethylacetat og methanol i forholdet 1:1 og fâr 1,5 g af det forventede produkt med smp. 160°C.
Eksempel 7 10 9alpha, llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-formyloxypreqna-l,4-dien-3,20-dion I et isbad anbringer man 12,5 ml rent eddikesyreanhydrid, og man tilsætter drâbevis 6,25 ml 98%'s myresyreoplosning 15 og omrorer i 15 minutter ved 50°C under nitrogenatmosfaé ré, hvorefter man afkoler til 0°C, tilsætter 18,75 ml pyridin og lader henstâ 5 minutter ved 0°C. Man tilsætter derpâ 2,5 g af produktet fra eksempel 4 og lader henstâ 1 time ved 0°C. Man hælder i 500 ml iskoldt vand, lader hen-20 stâ 15 minutter, suger fra, torrer og fâr 2,6 g râprodukt, som man oploser i en blanding af 26 ml isopropylether og 20,8 ml methanol. Man inddamper, isafkoler, suger fra, torrer og fâr 2,3 g produkt, som man omkrystalliserer i ethylacetat. Der fâs 2,1 g af det forventede produkt med 25 smp. 170°C.
Eksempel 8 9alpha, llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-pentanoyloxypreqna-l,4-dien-3,20-dion 30 Man blander 2,5 g af produktet fra eksempel 4, 7,5 ml pyri
din og 2,5 ml pentaansyreanhydrid. Efter 3 timers forlob hælder man i 200 ml iskoldt vand. Man ekstraherer med chlo-roform, vasker de organiske ekstrakter successivt med 1 N
- 8 -
DK 156401 B
saltsyre, en mættet natriumbicarbonatoplosning og derefter to gange med vand.
Man terrer, inddamper til torhed og far 3,9 g râprodukt, som man renser ved passage over en silicagelsojle under 5 eluering med en blanding af ether og petroleumseether (kp.
60-80°C) i forholdet 2:1. Der fâs 3,3 g produkt, som man oploser i en blanding af 5 ml ether og 11,6 ml isopropyl-ether.
Man isafkoler, suger fra, terrer og far 2,6 g af det for-10 ventede produkt, som man omkrystalliserer af en blanding af 3,9 ml ether og 9 ml isopropylether. Der fâs 2,1 g af det forventede produkt med smp. 76°C.
Eksempel 9
Man fremstiller en pomade til topisk applikation efter re- 15 cepten:
Produkt fremstillet ifolge eksempel 1 1,5 g tilsætningsstof ad 100 g
Enkeltheder vedrorende tilsætningsstof: lanolin og vaseline
Eksempel 10 20 Man fremstiller en pomade til topisk applikation efter re- cepten: produkt fremstillet ifolge eksempel 4 1,5 g tilsætningsstof ad 100 g
Enkeltheder vedrorende tilsætningsstof: lanolin og vaseline 25 Farmakologisk undersegelse 9alpha, llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-acetoxypregna-l,4 -dien-3,20-dion (produkt A), 9alpha-brom-llbeta-chlor-16 alpha-methyl-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion (produkt B) og - 9 -
DK 156401 B
9alpha-chlor-llbeta-fluor-16alpha-methyl-21-acetoxy -pregna-1,4-dien-3,20-dion (produkt C), 9alpha, llbeta-di-chlor-16alpha-methyl-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (produkt D), 9alpha, llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-pro-5 panoyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion (produkt E), 9alpha, llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-formyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion (produkt F) og 9alpha, llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-pentanoyl-oxypregna-l, 4-dien-3,20-dion (produkt G) sammenlignés med dexamethason og 9alpha, 10 llbeta-dichlor-16alpha-methyl-17alpha-hydroxy-21-acetoxy- pregna-1,4-dien-3,20-dion (produkt X).
Produkterne benyttes i et vandigt dispergeringsmiddel in-deholdende 0,25% carboxymethylcellulose og 0,20 polysorbat 80.
15 1 ) Undersogelse af betændelseshæminende virkninq ad oral vej
Denne virkning bestemmes ved den klassiske granulomprove.
Ved den benyttede forsogsteknik, som er en modifikation af metoden ifolge R. Meier m.fl. (Experientia, 1950, 6, 469) modtager konventionelle Wistar-hunrotter pâ 100-110 g en 20 implantation af to bomuldskugler pâ hver 10 mg under thor- axhuden. Den orale behandling, som begynder straks efter denne implantation, varer to dage og bestâr i to indgifter pr. dag. 16 timer eftef den sidste indgift, altsâ den tred-je dag, aflives dyrene.
25 Bomuldskuglerne, omgivet af dannet granulomvæv, vejes i frisk tilstand og derpâ efter opbevaring i il8 timer _yed^~^ 60°C. Vægten af granulomet fâs ved subtraktion af den op-rindelige vægt af bomulden.
Vejning af thymus, udtaget samtidig med granuiomerne, gor 30 det muligt at vurdere produkternes thymolytidke aktivitet- - 10 -
DK 156401 B
Resultaterne udtrykt i DA^-q, dvs. den dosis, som fremkalder en inhibering af granulom pâ 50%, og en dosis, som fremkalder en involution af thymus pâ 50%, er som folger: _granulom_ thymus produkt Λ inalctivt ved 50 mg/kg 50 mg/kg 5 produkt B >50 mg/kg ' >50 mg/kg produkt C >50 mg/kg 30 mg/kg produkt D inaktivt ved 50 mg/kg 20 mg/kg produkt E inaktivt ved 50 mg/kg ^50 mg/kg produkt JP 50 mg/kg 35 mg/kg 10 produkt G inaktivt ved 50 mg/kg 15 mg/kg dexamethason ,0,045 mg/kg 0,035 mg/kg produkt X 9 ng/kg 6 mg/kg
Produkterne A, B, E og F er i det mindste 1000 gange mindre aktive end dexamethason i granulominhibering og 15 thymusinvolution.
Produkterne C, D og G er omkring 500 gange mindre aktive end dexamethason i thymusinvolution.
2) Undersogelse af virkning pâ huden
Forsog med crotonolieodem 20 Den benyttede forsogsteknik er inspireret af den ifolge
Tonelli m.fl. (Endocrinology 1965, 77, side 625): Der fremkaldes et odem pâ mus ved pâforing af crotonolie pâ et sre.
a) Aktivitet ad lokal vej 25 - pâ musene i et fsrste hold pâforer man crotonolieoplos- ningen pâ det hsjre are.
- Pâ musene i et andet hold pâforer man hojre ore croton-
DK 156401 B
- u - olieopl0sningen tilsat produkt A eller produkt B, produkt C, produkt D, produkt E, produkt F eller produkt G eller tilsat dexamethason eller produkt X.
- Venstre are af musene pâfores ikke noget produkt.
5 Efter 6 timers forlob afskærer man orerne og vejer dem.
Forskellen i vasgt mellem hojre og venstre are giver betænd-elsesgraden.
Resultaterne udtrykkes i CA,, g, dvs. den aktive koncentra-tion, som formindsker det pâ kontroldyrene med crotonolie 10 fremkaldte odem til halvdelen.
0Λη0 i mg/ml produkt Λ —----—— produkt B 0,°^
produkt C
produkt D 0,25 produkt E 0,45 15 0 π produkt F ' Ό
0 1 R
produkt G * 0 dexamethason °'50 0.07
Konklusion 20 Aktiviteten pâ huden af produktet A ad lokal vej er af samme storrelsesorden som aktiviteten af dexamethason.
Aktiviteten pâ huden af produkterne B, C, B, E, F og G ad lokal vej er 2-6 gange svagere end aktiviteten af dexamethason.
25 Aktiviteten pâ huden af aile produkter fremstillet ifolge - 12 -
DK 156401 B
opfindelsen ad lokal vej er storre end aktiviteten af det kendte produkt X.
b) Aktivitet ad oral vej
Man gâr frem som i a), men produkterne A, B, C og dexame-5 thason indgives ad oral vej, samtidig iried at man fremkalder 0dem med crotonolie.
Resultaterne i DA.-n, dvs. den aktive dosis, som formindsker
DU
odemet til halvdelen i forhold til kontroldyrene er som folger: 10 EA50 i mg/kg produkt A InattiTt vea 50~ produkt S ^ produkt C <MaV+, . .
inaktivt ved 50 d exaine thason ^ ^
Aktiviteten af produkterne A, B og C er mindst 360 gange 15 svagere end virkningen af dexamethason.
Claims (8)
1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af halogenderi-vater af lôalpha-methylpregnanrækken med den almene formel I 0 -j—O-CI^OL ( I) ch K } r x i 3 hvor L betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe med 5 1-18 carbonatomer, fortrinsvis isonicotinoyl, og hvor en- ten Y i llbeta-stillingen betegner et chloratom og X i 9alpha-stillingen betegner et chlor- eller bromatom, eller - Y i llbeta-stillingen betegner et fluoratom, og X i 9alpha-stillingen betegner et chloratom, k endetegnet ved, at man underkaster et prodaakt med formlen II 0 hvor L har samme betydning som ovenfor, ündvirkning af halogeneringsmidler, fortrinsvis en blanding af N-X-succinimid eller af N-X-acetamid og et donormiddel for halogenidioner Y , især syrerne hydrogenchlorid eller > DK 156401 B - 14 - -fluorid eller lithiumhalogenid i surt miljo, hvilke halogeneringsmidler er i stand til at indfore et halogenatom X i 9alphastillingen og et andet halogenatom Y i llbeta-stillingen, idet X og Y har samme betydning som 5 ovenfor, til opnâelse af det tilsvarende produkt med formlen 1/ hvorefter man om onsket underkaster produktet med formlen I, hvor L betegner en acylgruppe med 1-18 carbonatomer, indvirkning af et hydrolysemiddel til opnâelse af det tilsvarende produkt med formlen I, hvor L 10 betegner et hydrogenatom, og/eller man underkaster det dannede produkt med formlen I, hvor L betegner et hydrogenatom, indvirkning af et esterificeringsmiddel med 1-18 carbonatomer i acyldelen, og i hvilket acylgruppen er forskellig fra acylgruppen i en forst dannet 15 acylforbindelse med formlen I, til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor L betegner en acylgruppe med 1-18 carbonatomer.
2. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at L betegner en acylgruppe med 1-18 carbonatomer.
3. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at L betegner en acetylgruppe.
4. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at L vælges fra en gruppe bestâende af propanoyl, iso-nicotinoyl, formyl og pentanoyl.
5. Fremgangsmâde ifolge krav 1, 2 eller 3, kende tegnet ved, at Y og X begge betegner et chloratom.
6. Fremgangsmâde ifolge krav 1,2 eller 3, kende tegnet ved, at Y betegner et chloratom, og X betegner et bromatom.
7. Fremgangsmâde ifolge krav 1, 2 eller 3, kende tegnet ved, at Y betegner et fluoratom, og X betegner DK 156401 E - 15 - et chloratom.
8. Fremgangsmâde ifolge krav 4, kendetegnet ved, at X og Y begge betegner et chloratom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7605854A FR2342738A1 (fr) | 1976-03-02 | 1976-03-02 | Nouveaux derives halogenes de la serie du 16a-methyl pregnane |
| FR7605854 | 1976-03-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK88277A DK88277A (da) | 1977-09-03 |
| DK156401B true DK156401B (da) | 1989-08-14 |
| DK156401C DK156401C (da) | 1990-01-08 |
Family
ID=9169832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK088277A DK156401C (da) | 1976-03-02 | 1977-03-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenderivater af 16 alpha-methyl-pregnanraekken |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52106855A (da) |
| AT (1) | AT355237B (da) |
| AU (1) | AU509948B2 (da) |
| BE (1) | BE851944A (da) |
| CA (1) | CA1082170A (da) |
| CH (1) | CH619969A5 (da) |
| DE (1) | DE2709078C2 (da) |
| DK (1) | DK156401C (da) |
| FR (1) | FR2342738A1 (da) |
| GB (1) | GB1530975A (da) |
| IE (1) | IE44866B1 (da) |
| LU (1) | LU76867A1 (da) |
| NL (1) | NL7702166A (da) |
| PT (1) | PT66261B (da) |
| SE (1) | SE7702250L (da) |
| ZA (1) | ZA771078B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2462443A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau derive halogene de la serie du 16a-methyl pregnane, son procede de preparation et son application comme medicament |
| FR2533928A1 (fr) * | 1982-10-05 | 1984-04-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives dichlores de la serie du 16a-methyl pregnane, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE4433374A1 (de) * | 1994-09-20 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR564M (da) * | 1958-06-20 | 1961-06-05 | ||
| US3049554A (en) * | 1959-06-01 | 1962-08-14 | Schering Corp | 9, 11-dihalogeno-3, 20-diketopregnanes and processes for their manufacture |
-
1976
- 1976-03-02 FR FR7605854A patent/FR2342738A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-02-23 ZA ZA00771078A patent/ZA771078B/xx unknown
- 1977-02-28 JP JP2039977A patent/JPS52106855A/ja active Granted
- 1977-03-01 CA CA272,894A patent/CA1082170A/fr not_active Expired
- 1977-03-01 AU AU22808/77A patent/AU509948B2/en not_active Expired
- 1977-03-01 LU LU76867A patent/LU76867A1/xx unknown
- 1977-03-01 BE BE175355A patent/BE851944A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 AT AT136577A patent/AT355237B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 NL NL7702166A patent/NL7702166A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-01 DK DK088277A patent/DK156401C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 SE SE7702250A patent/SE7702250L/ not_active Application Discontinuation
- 1977-03-02 GB GB8713/77A patent/GB1530975A/en not_active Expired
- 1977-03-02 CH CH264177A patent/CH619969A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-03-02 PT PT66261A patent/PT66261B/pt unknown
- 1977-03-02 DE DE2709078A patent/DE2709078C2/de not_active Expired
- 1977-03-02 IE IE462/77A patent/IE44866B1/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR564M (da) * | 1958-06-20 | 1961-06-05 | ||
| US3049554A (en) * | 1959-06-01 | 1962-08-14 | Schering Corp | 9, 11-dihalogeno-3, 20-diketopregnanes and processes for their manufacture |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE44866B1 (en) | 1982-04-21 |
| DE2709078C2 (de) | 1986-09-11 |
| DK88277A (da) | 1977-09-03 |
| JPS6150960B2 (da) | 1986-11-06 |
| ATA136577A (de) | 1979-07-15 |
| CH619969A5 (en) | 1980-10-31 |
| PT66261B (fr) | 1979-01-17 |
| DK156401C (da) | 1990-01-08 |
| SE7702250L (sv) | 1977-09-03 |
| AU2280877A (en) | 1978-09-07 |
| NL7702166A (nl) | 1977-09-06 |
| CA1082170A (fr) | 1980-07-22 |
| FR2342738A1 (fr) | 1977-09-30 |
| LU76867A1 (da) | 1977-09-26 |
| AU509948B2 (en) | 1980-06-05 |
| IE44866L (en) | 1977-09-02 |
| FR2342738B1 (da) | 1979-10-12 |
| JPS52106855A (en) | 1977-09-07 |
| PT66261A (fr) | 1977-04-01 |
| DE2709078A1 (de) | 1977-09-08 |
| ZA771078B (en) | 1978-04-26 |
| BE851944A (fr) | 1977-09-01 |
| GB1530975A (en) | 1978-11-01 |
| AT355237B (de) | 1980-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3333210B2 (ja) | 新規プレドニソロン誘導体および該化合物を含有する薬剤 | |
| PL121469B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of thioethianic acidsloty | |
| HU190746B (en) | Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK164062B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dichlorerede derivater af 16alpha-methylpregnanraekken | |
| DK156401B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenderivater af 16 alpha-methyl-pregnanraekken | |
| CS199510B2 (en) | Process for preparing corticoids | |
| JPS6214557B2 (da) | ||
| DK160560B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af acetyleniske derivater af androstenforbindelser samt mellemprodukt til brug derved | |
| DK146690B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9alfa,11beta-dichlor-16alfa-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexylmethyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion | |
| DK160559B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alpfa-acetylen-derivater af androstenforbindelser | |
| Hollander | Partial synthesis of compounds related to adrenal cortical hormones | |
| JPS6131116B2 (da) | ||
| JPS6230200B2 (da) | ||
| US3462423A (en) | Cyano-derivatives of steroids | |
| US3763196A (en) | 17-esters of 6alpha-9alpha-difluoro-21-desoxyprednisolone | |
| HU181970B (en) | Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone | |
| KR20000049055A (ko) | 8(9)-디하이드로에스트라디올 유도체 | |
| CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| CS202593B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu | |
| JPS6220197B2 (da) | ||
| CS248728B2 (cs) | Způsob výroby derivátů βα-methylkortikoidu | |
| CS207757B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných llβ-hydroxysteroidů pregnanové řady |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |