DK156401B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenderivater af 16 alpha-methyl-pregnanraekken - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenderivater af 16 alpha-methyl-pregnanraekken Download PDFInfo
- Publication number
- DK156401B DK156401B DK088277AA DK88277A DK156401B DK 156401 B DK156401 B DK 156401B DK 088277A A DK088277A A DK 088277AA DK 88277 A DK88277 A DK 88277A DK 156401 B DK156401 B DK 156401B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- product
- formula
- atom
- process according
- acyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
- C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- i -
DK 156401 B
Opfindelsen angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte halogenderivater af 16 alpha-methylpreg-nanrækken med den i krav l's indledning angivne almene formel I.
5 Lignende 9 alpha, 11 beta-dihalogen-1,4-pregnadien-forbind- else med nyttig lokal betændelseshæmmende virkning kendes fra fransk patentskrift nr. 564 M og fra USA patentskrift nr. 3.049.554.
Imidlertid har forbindelserne fremstillet ifolge opfind-10 elsen storre lokal betændelseshæmmende virkning pâ huden end de kendte forbindelser.
Opfindelsen angâr navnlig en fremgangsmâde til fremstilling af produkterne med formlen I, hvor L betegner en acylgruppe med 1-18 carbonatomer, og navnlig forbindelserne, hvor L 15 betegner acetyl.
Opfindelsen angâr ogsâ navnlig en fremgangsmâde til fremstilling af produkterne med formlen I, hvor L vælges fra en gruppe bestâende af hydrogen, propanoyl, isonicotinoyl, formyl og pentanoyl, og især sâdanne 20 forbindelser, hvor X og Y betegner et chloratom.
Blandt produkterne med formlen I skal man især nævne dem, som er beskrevet i eksemplerne, og navnlig produktet fremstillet ifolge eksempel 1.
Produkterne med formlen I har intéressante farmakologiske 25 egenskaber.De har navnlig en bemærkelsesværdig betændelses hæmmende virkning ad lokal vej og er praktisk taget uden systemisk betændelseshæmmende virkning. Denne adskillelse af de betændelseshæmmende egenskaber ad lokal vej, og den systemiske er meget intéressant, thi den gor det muligt at 30 benytte de ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen fremstil- - 2 -
DK 156401 B
lede forbindelser i doser, hvor man ikke behover at frygte de klassiske bivirkninger af cortisontypen.
Disse produkter kan altsâ benyttes til bekæmpelse af lokale betændelsesreaktioner som f.eks. adem, dermatose, pruritus 5 og forskellige former for eksem og solskoldning.
Sâledes kan produkterne med formlen I anvendes som medika-menter.
Blandt disse medikamenter skal især nævnes sàdanne, som in-deholder de i eksemplerne beskrevne produkter og navnlig 10 produktet fremstillet ifalge eksempel 1.
Produkterne med formlen I kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske produkter, der som aktiv bestanddel indehol-der i det mindste et af de nævnte produkter I.
Disse farmaceutiske produkter kan administreres lokalt i 15 topisk applikation pâ huden og slimhinderne.
Disse produkter kan være faste eller flydende og foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former sâsom pudder, pomade, creme, gelé og aerosolpræpara-ter. De fremstilles efter de gængse metoder. Den aktive be-20 standdel kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceu tiske produkter normalt benyttede tilsætningsstoffer sâsom talkum, stivelse, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, pa-raffinderivater, glycoler, diverse fugte-, dispergerings-25 eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
Den nyttige dosis varierer navnlig i afhængighed af den be-handlede patient og den pâgældende lidelse. Der kan anvendes mellem 1 og 4 applikationer pr. dag af en pomade indeholdende 1,5% aktiv bestanddel.
- 3 -
DK 156401 B
Fremgangsmâden ifolge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anforte.
Opfindelsen angâr navnlig en fremgangsmâde, som er ejendom-melig ved, at halogeneringsmidlerne udgores af en blanding 5 af N-X-succinimid eller af N-X-acetamid og et donormiddel for halogenioner Y , idet X og Y har samme betydning som ovenfor.
Som halogeneringsmiddel og navnlig som halogeniondonorstof-fer kan man benytte syrerne HY, hvor Y betegner chlor eller 10 fluor. Man kan ligeledes benytte et lithiumhalogenid YLi i surt milje.
I en foretrukket udforelsesform for fremgangsmâden ifolge opfindelsen benyttes lithiumhalogenidet i eddikesurt miljo.
En særlig udforelsesform for opfindelsen bestâr i, at man 15 forst fremstiller et produkt med formlen I ved halogeneringsreaktionen og herefter hydrolyserer eller esterificerer dette produkt som angivet i krav l's kendetegnende del.
Det benyttede hydrolysemiddel er fortrinsvis en 20 alkalimetalbase sâsom natrium- eller kaliumhydroxid, natri- umamid og kalium-tert.-butylat, og hydrolysereaktionen ud-fores fortrinsvis i en alkohol sâsom methanol eller éthanol.
Det benyttede esterificeringsmiddel er fortrinsvis en syre 25 eller et funktionelt syrederivat sâsom et syreanhydrid el ler et syrehalogenid sâsom et syrechlorid eller -bromid.
Esterificeringsreaktionen udfores fortrinsvis i nærværelse af et basismiddel sâsom f.eks. pyridin eller collidin eller i nærværelse af et kondensationsmiddel sâsom dimethyl- - 4 -
DK 156401 B
formamiJJineopentylacêtâl.
De soin udgangsprodukter benyttede produkter med formlen II
er kendte. De kan f.eks. fremstilles efter den fremgangs-mâde, som er angivet i de franske patentskrifter nr.
5 1.296.544 og nr. 1.461.655.
Nedenstâende eksempler 1-8 illustrerer fremgangsmâden ifolge opfindelsen, mens eksemplerne 9-10 illustrerer frem-stilling af farmakologiske præparater indeholdende forbind-elsen med formlen I.
10 Eksempel 1 9alpha,llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-acetoxypreqna-l,4-dien-3,20-dion
Man indforer under omroring og under nitrogenstrom 5 g 16alpha-methyl-21-acetoxypregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion 15 og 20 g vandfrit lithiumchlorid i 200 ml eddikesyre. Man afkoler reaktionsblandingen til o°C og tilsætter 1,9 g N-chlorsuccinimid og derefter en oplosning indeholdende 520 mg gasformet hydrogenchlorid i 5 ml tetrahydrofuran.
Man holder reaktionsblandingen under omroring i 3 timer 20 ved 20°C og anbringer derpâ i koleskab natten over. Man hælder reaktionsblandingen i en blanding af vand og is.
Man suger fra, vasker med vand og torrer den opnâede udfældning. Der fâs sâledes 5,7 g af et produkt, som man renser ved omkrystallisation af en blanding af 25 isopropylether, methanol og methylenchlorid til opnâelse af 2,4 g 9alpha, llbeta-dichlor- 16alpha-methyl-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion med smp.
214°C.
- 5 -
DK 156401 B
Eksempel 2 9alpha-brom-llbeta-chlor-16alpha-methyl-21-acetoxypreqna- 1.4- dien-3,20-dion
Man indforer 3 g 16 alpha-methyl-21--acetoxypregna-l, 4,9 5 (11)-trien-3,20-dion i 120 ml eddikesyre. Til den sâledes opnâede oplosning sætter man 12 g lithiumchlorid. Man omrorer indtil fuldstændig oplosning. Man bringer pâ en temperatur mellem 0 og 5°C og tilsætter 1,22 g N-bromacetamid. Derpâ tilsætter man 3 ml af en oplosning 10 af vandfrit hydrogenchlorid i tetrahydrofuran (140 mg gasformet hydrogenchlorid pr. ml tetrahydrofuran). Man omrorer ved stuetemperatur i 2 timer 45 minutter. Man hælder i vand, frafiltrerer den opnâede udfældning, vasker den med vand og terrer den under formindsket tryk. Der fâs 15 sâledes 3,76 g 9alpha-brom-llbeta-chlor-16alpha-methyl-21-acetoxypregna- 1.4- dien-3,20-dion med smp. 190°C.
Eksempel 3 9alpha-chlor-llbeta-fluor-16alpha-methyl-21-acetoxypreqna-20 1,4-dien-3,20-dion
Man indforer under omroring 3 g 16alpha-methyl-21-acetoxypregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion og 1,2 g N-chlorsuccinimid i en oplosning indeholdende 23,7 g vandfri hydrogenfluoridsyre i 50 ml tetrahydrofuran. Man 25 holder reaktionsblandingen under omroring i 4 timer ved 20°C og tilsætter atter 0,2 g N-chlorsuccinimid. Man holder under omroring i 30 minutter. Man isafkoler, tilsætter tort natriumbicarbonat, hælder i en vandig natriumbicarbonatop-losning og ekstraherer med ether. Der fâs et produkt, som man underkaster to chromatografier pâ silicagel i en bland-30 ing af benzen og ethylacetat i forholdet 8:2. Man fâr efter en omkrystallisation af isopropylether 1,167 g 9alpha-chlor -llbeta-fluor-16alpha-methyl-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20 -dion med smp. 180°C.
- 6 -
DK 156401 B
Eksempel 4 9alpha, llbeta-dichlor-16alpha-methvl-21-hydroxypreqna- 1.4- dien-3,20dion
Man indf0rer 19,45 g 9alpha, llbeta-dichlor-16alpha-methyl-5 21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (beskrevet i eksempel 1) i 156 ml methanol. Til den sàledes opnâede oplesning sætter man 78 ml 2,5%'s methanolisk kaliumhydroxidoplesning. Man lader henstâ i kontakt i 1 ti-me, hælder reaktionsblandingen i iskoldt vand og neutrali-10 serer med eddikesyre. Man filtrerer, vasker med vand og terrer den opnâede udfældning. Der fâs sâledes 17,25 g af det forventede produkt med smp. 215°C.
Eksempel 5 9alpha, 15 llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-propanoyloxypreqna- 1.4- dien-3,20 dion
Man opleser 2,5 g af produktet fra eksempel 4 i 20 ml pyri-din, tilsætter 5 ml propionsyreanhydrid og lader henstâ i kontakt i 1 time, hvorpâ man hælder i iskoldt vand, lader 20 henstâ 15 minutter, suger fra, vasker med vand, terrer og fâr 2,9 g râprodukt, som man optager i en blanding af methanol og chloroform i forholdet 15:3.
Man ind'damper, isafkeler, suger fra, terrer og fâr 2,6 g produkt, som man omkrystalliserer af ethylacetat. Der fâs 25 2,4 g af det forventede produkt med smp. 200°C.
Eksempel 6 9alpha, 1^οίη-άΐοίι1οη-16η1ρ1^-ιη6ίΐΊν1-21-Ϊ3οηίοοίίηον1οχν-preqna-1,4-dien-3,20-dion
Man blander 2 g af produktet fra eksempel 4, 50 ml tetrahy- - 7 -
DK 156401 B
drofuran, 1,6 g isonicotinsyre og 2,8 ml diumethylformamid-dineopentylacetal, opvarmer til tilbagesvaling og oprethol-der denne tilstand i 3 timer 15 minutter, hvorpâ man ind-damper til torhed, renser ved passage over en silicagelsoj-5 le under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat i forholdet 1:1 og fâr 2 g râprodukt, som man omkrystalli-serer af en blanding af ethylacetat og methanol i forholdet 1:1 og fâr 1,5 g af det forventede produkt med smp. 160°C.
Eksempel 7 10 9alpha, llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-formyloxypreqna-l,4-dien-3,20-dion I et isbad anbringer man 12,5 ml rent eddikesyreanhydrid, og man tilsætter drâbevis 6,25 ml 98%'s myresyreoplosning 15 og omrorer i 15 minutter ved 50°C under nitrogenatmosfaé ré, hvorefter man afkoler til 0°C, tilsætter 18,75 ml pyridin og lader henstâ 5 minutter ved 0°C. Man tilsætter derpâ 2,5 g af produktet fra eksempel 4 og lader henstâ 1 time ved 0°C. Man hælder i 500 ml iskoldt vand, lader hen-20 stâ 15 minutter, suger fra, torrer og fâr 2,6 g râprodukt, som man oploser i en blanding af 26 ml isopropylether og 20,8 ml methanol. Man inddamper, isafkoler, suger fra, torrer og fâr 2,3 g produkt, som man omkrystalliserer i ethylacetat. Der fâs 2,1 g af det forventede produkt med 25 smp. 170°C.
Eksempel 8 9alpha, llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-pentanoyloxypreqna-l,4-dien-3,20-dion 30 Man blander 2,5 g af produktet fra eksempel 4, 7,5 ml pyri
din og 2,5 ml pentaansyreanhydrid. Efter 3 timers forlob hælder man i 200 ml iskoldt vand. Man ekstraherer med chlo-roform, vasker de organiske ekstrakter successivt med 1 N
- 8 -
DK 156401 B
saltsyre, en mættet natriumbicarbonatoplosning og derefter to gange med vand.
Man terrer, inddamper til torhed og far 3,9 g râprodukt, som man renser ved passage over en silicagelsojle under 5 eluering med en blanding af ether og petroleumseether (kp.
60-80°C) i forholdet 2:1. Der fâs 3,3 g produkt, som man oploser i en blanding af 5 ml ether og 11,6 ml isopropyl-ether.
Man isafkoler, suger fra, terrer og far 2,6 g af det for-10 ventede produkt, som man omkrystalliserer af en blanding af 3,9 ml ether og 9 ml isopropylether. Der fâs 2,1 g af det forventede produkt med smp. 76°C.
Eksempel 9
Man fremstiller en pomade til topisk applikation efter re- 15 cepten:
Produkt fremstillet ifolge eksempel 1 1,5 g tilsætningsstof ad 100 g
Enkeltheder vedrorende tilsætningsstof: lanolin og vaseline
Eksempel 10 20 Man fremstiller en pomade til topisk applikation efter re- cepten: produkt fremstillet ifolge eksempel 4 1,5 g tilsætningsstof ad 100 g
Enkeltheder vedrorende tilsætningsstof: lanolin og vaseline 25 Farmakologisk undersegelse 9alpha, llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-acetoxypregna-l,4 -dien-3,20-dion (produkt A), 9alpha-brom-llbeta-chlor-16 alpha-methyl-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion (produkt B) og - 9 -
DK 156401 B
9alpha-chlor-llbeta-fluor-16alpha-methyl-21-acetoxy -pregna-1,4-dien-3,20-dion (produkt C), 9alpha, llbeta-di-chlor-16alpha-methyl-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (produkt D), 9alpha, llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-pro-5 panoyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion (produkt E), 9alpha, llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-formyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion (produkt F) og 9alpha, llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21-pentanoyl-oxypregna-l, 4-dien-3,20-dion (produkt G) sammenlignés med dexamethason og 9alpha, 10 llbeta-dichlor-16alpha-methyl-17alpha-hydroxy-21-acetoxy- pregna-1,4-dien-3,20-dion (produkt X).
Produkterne benyttes i et vandigt dispergeringsmiddel in-deholdende 0,25% carboxymethylcellulose og 0,20 polysorbat 80.
15 1 ) Undersogelse af betændelseshæminende virkninq ad oral vej
Denne virkning bestemmes ved den klassiske granulomprove.
Ved den benyttede forsogsteknik, som er en modifikation af metoden ifolge R. Meier m.fl. (Experientia, 1950, 6, 469) modtager konventionelle Wistar-hunrotter pâ 100-110 g en 20 implantation af to bomuldskugler pâ hver 10 mg under thor- axhuden. Den orale behandling, som begynder straks efter denne implantation, varer to dage og bestâr i to indgifter pr. dag. 16 timer eftef den sidste indgift, altsâ den tred-je dag, aflives dyrene.
25 Bomuldskuglerne, omgivet af dannet granulomvæv, vejes i frisk tilstand og derpâ efter opbevaring i il8 timer _yed^~^ 60°C. Vægten af granulomet fâs ved subtraktion af den op-rindelige vægt af bomulden.
Vejning af thymus, udtaget samtidig med granuiomerne, gor 30 det muligt at vurdere produkternes thymolytidke aktivitet- - 10 -
DK 156401 B
Resultaterne udtrykt i DA^-q, dvs. den dosis, som fremkalder en inhibering af granulom pâ 50%, og en dosis, som fremkalder en involution af thymus pâ 50%, er som folger: _granulom_ thymus produkt Λ inalctivt ved 50 mg/kg 50 mg/kg 5 produkt B >50 mg/kg ' >50 mg/kg produkt C >50 mg/kg 30 mg/kg produkt D inaktivt ved 50 mg/kg 20 mg/kg produkt E inaktivt ved 50 mg/kg ^50 mg/kg produkt JP 50 mg/kg 35 mg/kg 10 produkt G inaktivt ved 50 mg/kg 15 mg/kg dexamethason ,0,045 mg/kg 0,035 mg/kg produkt X 9 ng/kg 6 mg/kg
Produkterne A, B, E og F er i det mindste 1000 gange mindre aktive end dexamethason i granulominhibering og 15 thymusinvolution.
Produkterne C, D og G er omkring 500 gange mindre aktive end dexamethason i thymusinvolution.
2) Undersogelse af virkning pâ huden
Forsog med crotonolieodem 20 Den benyttede forsogsteknik er inspireret af den ifolge
Tonelli m.fl. (Endocrinology 1965, 77, side 625): Der fremkaldes et odem pâ mus ved pâforing af crotonolie pâ et sre.
a) Aktivitet ad lokal vej 25 - pâ musene i et fsrste hold pâforer man crotonolieoplos- ningen pâ det hsjre are.
- Pâ musene i et andet hold pâforer man hojre ore croton-
DK 156401 B
- u - olieopl0sningen tilsat produkt A eller produkt B, produkt C, produkt D, produkt E, produkt F eller produkt G eller tilsat dexamethason eller produkt X.
- Venstre are af musene pâfores ikke noget produkt.
5 Efter 6 timers forlob afskærer man orerne og vejer dem.
Forskellen i vasgt mellem hojre og venstre are giver betænd-elsesgraden.
Resultaterne udtrykkes i CA,, g, dvs. den aktive koncentra-tion, som formindsker det pâ kontroldyrene med crotonolie 10 fremkaldte odem til halvdelen.
0Λη0 i mg/ml produkt Λ —----—— produkt B 0,°^
produkt C
produkt D 0,25 produkt E 0,45 15 0 π produkt F ' Ό
0 1 R
produkt G * 0 dexamethason °'50 0.07
Konklusion 20 Aktiviteten pâ huden af produktet A ad lokal vej er af samme storrelsesorden som aktiviteten af dexamethason.
Aktiviteten pâ huden af produkterne B, C, B, E, F og G ad lokal vej er 2-6 gange svagere end aktiviteten af dexamethason.
25 Aktiviteten pâ huden af aile produkter fremstillet ifolge - 12 -
DK 156401 B
opfindelsen ad lokal vej er storre end aktiviteten af det kendte produkt X.
b) Aktivitet ad oral vej
Man gâr frem som i a), men produkterne A, B, C og dexame-5 thason indgives ad oral vej, samtidig iried at man fremkalder 0dem med crotonolie.
Resultaterne i DA.-n, dvs. den aktive dosis, som formindsker
DU
odemet til halvdelen i forhold til kontroldyrene er som folger: 10 EA50 i mg/kg produkt A InattiTt vea 50~ produkt S ^ produkt C <MaV+, . .
inaktivt ved 50 d exaine thason ^ ^
Aktiviteten af produkterne A, B og C er mindst 360 gange 15 svagere end virkningen af dexamethason.
Claims (8)
1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af halogenderi-vater af lôalpha-methylpregnanrækken med den almene formel I 0 -j—O-CI^OL ( I) ch K } r x i 3 hvor L betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe med 5 1-18 carbonatomer, fortrinsvis isonicotinoyl, og hvor en- ten Y i llbeta-stillingen betegner et chloratom og X i 9alpha-stillingen betegner et chlor- eller bromatom, eller - Y i llbeta-stillingen betegner et fluoratom, og X i 9alpha-stillingen betegner et chloratom, k endetegnet ved, at man underkaster et prodaakt med formlen II 0 hvor L har samme betydning som ovenfor, ündvirkning af halogeneringsmidler, fortrinsvis en blanding af N-X-succinimid eller af N-X-acetamid og et donormiddel for halogenidioner Y , især syrerne hydrogenchlorid eller > DK 156401 B - 14 - -fluorid eller lithiumhalogenid i surt miljo, hvilke halogeneringsmidler er i stand til at indfore et halogenatom X i 9alphastillingen og et andet halogenatom Y i llbeta-stillingen, idet X og Y har samme betydning som 5 ovenfor, til opnâelse af det tilsvarende produkt med formlen 1/ hvorefter man om onsket underkaster produktet med formlen I, hvor L betegner en acylgruppe med 1-18 carbonatomer, indvirkning af et hydrolysemiddel til opnâelse af det tilsvarende produkt med formlen I, hvor L 10 betegner et hydrogenatom, og/eller man underkaster det dannede produkt med formlen I, hvor L betegner et hydrogenatom, indvirkning af et esterificeringsmiddel med 1-18 carbonatomer i acyldelen, og i hvilket acylgruppen er forskellig fra acylgruppen i en forst dannet 15 acylforbindelse med formlen I, til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor L betegner en acylgruppe med 1-18 carbonatomer.
2. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at L betegner en acylgruppe med 1-18 carbonatomer.
3. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at L betegner en acetylgruppe.
4. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at L vælges fra en gruppe bestâende af propanoyl, iso-nicotinoyl, formyl og pentanoyl.
5. Fremgangsmâde ifolge krav 1, 2 eller 3, kende tegnet ved, at Y og X begge betegner et chloratom.
6. Fremgangsmâde ifolge krav 1,2 eller 3, kende tegnet ved, at Y betegner et chloratom, og X betegner et bromatom.
7. Fremgangsmâde ifolge krav 1, 2 eller 3, kende tegnet ved, at Y betegner et fluoratom, og X betegner DK 156401 E - 15 - et chloratom.
8. Fremgangsmâde ifolge krav 4, kendetegnet ved, at X og Y begge betegner et chloratom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7605854 | 1976-03-02 | ||
| FR7605854A FR2342738A1 (fr) | 1976-03-02 | 1976-03-02 | Nouveaux derives halogenes de la serie du 16a-methyl pregnane |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK88277A DK88277A (da) | 1977-09-03 |
| DK156401B true DK156401B (da) | 1989-08-14 |
| DK156401C DK156401C (da) | 1990-01-08 |
Family
ID=9169832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK088277A DK156401C (da) | 1976-03-02 | 1977-03-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenderivater af 16 alpha-methyl-pregnanraekken |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52106855A (da) |
| AT (1) | AT355237B (da) |
| AU (1) | AU509948B2 (da) |
| BE (1) | BE851944A (da) |
| CA (1) | CA1082170A (da) |
| CH (1) | CH619969A5 (da) |
| DE (1) | DE2709078C2 (da) |
| DK (1) | DK156401C (da) |
| FR (1) | FR2342738A1 (da) |
| GB (1) | GB1530975A (da) |
| IE (1) | IE44866B1 (da) |
| LU (1) | LU76867A1 (da) |
| NL (1) | NL7702166A (da) |
| PT (1) | PT66261B (da) |
| SE (1) | SE7702250L (da) |
| ZA (1) | ZA771078B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2462443A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau derive halogene de la serie du 16a-methyl pregnane, son procede de preparation et son application comme medicament |
| FR2533928A1 (fr) * | 1982-10-05 | 1984-04-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives dichlores de la serie du 16a-methyl pregnane, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE4433374A1 (de) * | 1994-09-20 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR564M (da) * | 1958-06-20 | 1961-06-05 | ||
| US3049554A (en) * | 1959-06-01 | 1962-08-14 | Schering Corp | 9, 11-dihalogeno-3, 20-diketopregnanes and processes for their manufacture |
-
1976
- 1976-03-02 FR FR7605854A patent/FR2342738A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-02-23 ZA ZA00771078A patent/ZA771078B/xx unknown
- 1977-02-28 JP JP2039977A patent/JPS52106855A/ja active Granted
- 1977-03-01 AU AU22808/77A patent/AU509948B2/en not_active Expired
- 1977-03-01 LU LU76867A patent/LU76867A1/xx unknown
- 1977-03-01 BE BE175355A patent/BE851944A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 NL NL7702166A patent/NL7702166A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-01 DK DK088277A patent/DK156401C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 AT AT136577A patent/AT355237B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 SE SE7702250A patent/SE7702250L/ not_active Application Discontinuation
- 1977-03-01 CA CA272,894A patent/CA1082170A/fr not_active Expired
- 1977-03-02 PT PT66261A patent/PT66261B/pt unknown
- 1977-03-02 CH CH264177A patent/CH619969A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-03-02 IE IE462/77A patent/IE44866B1/en unknown
- 1977-03-02 DE DE2709078A patent/DE2709078C2/de not_active Expired
- 1977-03-02 GB GB8713/77A patent/GB1530975A/en not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR564M (da) * | 1958-06-20 | 1961-06-05 | ||
| US3049554A (en) * | 1959-06-01 | 1962-08-14 | Schering Corp | 9, 11-dihalogeno-3, 20-diketopregnanes and processes for their manufacture |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2280877A (en) | 1978-09-07 |
| DE2709078C2 (de) | 1986-09-11 |
| DK88277A (da) | 1977-09-03 |
| AT355237B (de) | 1980-02-25 |
| BE851944A (fr) | 1977-09-01 |
| JPS6150960B2 (da) | 1986-11-06 |
| AU509948B2 (en) | 1980-06-05 |
| NL7702166A (nl) | 1977-09-06 |
| LU76867A1 (da) | 1977-09-26 |
| FR2342738A1 (fr) | 1977-09-30 |
| DK156401C (da) | 1990-01-08 |
| IE44866L (en) | 1977-09-02 |
| PT66261A (fr) | 1977-04-01 |
| CA1082170A (fr) | 1980-07-22 |
| ATA136577A (de) | 1979-07-15 |
| DE2709078A1 (de) | 1977-09-08 |
| GB1530975A (en) | 1978-11-01 |
| FR2342738B1 (da) | 1979-10-12 |
| JPS52106855A (en) | 1977-09-07 |
| IE44866B1 (en) | 1982-04-21 |
| PT66261B (fr) | 1979-01-17 |
| SE7702250L (sv) | 1977-09-03 |
| ZA771078B (en) | 1978-04-26 |
| CH619969A5 (en) | 1980-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3333210B2 (ja) | 新規プレドニソロン誘導体および該化合物を含有する薬剤 | |
| DE2912331A1 (de) | Neue 17 beta -thiocarboxylate von 3-oxo-androst-4-en- bzw. -androsta-1,4-dienderivaten, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| HU190746B (en) | Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK164062B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dichlorerede derivater af 16alpha-methylpregnanraekken | |
| DK156401B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenderivater af 16 alpha-methyl-pregnanraekken | |
| CS199510B2 (en) | Process for preparing corticoids | |
| JPS6214557B2 (da) | ||
| DK160560B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af acetyleniske derivater af androstenforbindelser samt mellemprodukt til brug derved | |
| DK146690B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9alfa,11beta-dichlor-16alfa-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexylmethyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion | |
| DK160559B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alpfa-acetylen-derivater af androstenforbindelser | |
| JPS6131116B2 (da) | ||
| JPS6230200B2 (da) | ||
| US3763196A (en) | 17-esters of 6alpha-9alpha-difluoro-21-desoxyprednisolone | |
| HU181970B (en) | Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone | |
| JPS5855158B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造法 | |
| CS202593B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu | |
| CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| KR20000049055A (ko) | 8(9)-디하이드로에스트라디올 유도체 | |
| CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| JPS6220197B2 (da) | ||
| CS248728B2 (cs) | Způsob výroby derivátů βα-methylkortikoidu | |
| CS207757B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných llβ-hydroxysteroidů pregnanové řady | |
| CS199511B2 (cs) | Způsob výroby kortikoidů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |