CH619969A5 - Process for the preparation of new halogenated derivatives of the 16alpha-methylpregnane series - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet des procédés de préparation des nouveaux dérivés halogénés de la série du 16a-méthyl pregnane de formule:
dans laquelle L représente un atome d'hydrogène, ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, et
- ou bien Y en position llß représente un atome de chlore et X en position 9 a représente un atome de chlore ou un atome de brome.
~ ou bien Y en position llß représente un atome de fluor et X en position 9a représente un atome de chlore.
Lorsque L représente un radical acyle il s'agit de préférence du reste acyle d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé et, notamment, du reste d'un acide alcanoïque tel que l'acide acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, valérique ou undécylique, d'un acide cycloalcoylcarboxylique, ou cycloalcoylalcanoïque, tel que par exemple l'acide cyclo-propyle, cyclopentyle ou cyclohexylcarboxylique, cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexylacétique ou propionique, de l'acide benzoïque, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alcoyle ou alcoxy, de l'acide nicotinique ou isonicotinique, de l'acide diéthylaminoa-cétique, de l'acide aspartique ou de l'acide formique.
L'invention concerne notamment un procédé de préparation des produits de formule I pour lesquels L représente un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, et plus particulièrement de ceux pour lesquels L représente un radical acétyle, de ceux pour lesquels Y et X représentent, tous deux,
un atome de chlore, de ceux pour lesquels Y représente un atome de chlore et X un atome de brome, de ceux pour s
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lesquels Y représente un atome de fluor et X représente un atome de chlore.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule I pour lesquels L est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un radical propa-noyle, un radical isonicotinoyle, un radical formyle et un radical pentanoyle, et notamment de ceux pour lesquels X et Y représentent un atome de chlore.
Parmi les produits de formule I, on peut citer, en particulier, ceux décrits dans les exemples et, notamment, le produit de l'exemple 1.
On connaissait déjà des dérivés du pregnane présentant une certaine parenté avec les composés de formule I, notamment ceux du brevet français 546 M; le brevet américain 3.049.554 décrit des composés qui ne portent pas de groupe méthyle en position 16, tandis que d'autres composés apparentés décrits dans le brevet français 2.115.437 ont un substituant méthyle en position 6.
Les produits de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques: ils manifestent en particulier une activité antiinflammatoire par voie locale remarquable, et sont pratiquement dénués d'activités antiinflammatoires par voie générale. Cette dissociation des propriétés antiinflammatoires par voie locale et par voie générale est très intéressante, car elle permet d'utiliser les composés de formule I à des doses où il n'y a pas à redouter les effets secondaires classiques du type cortisonique.
Ces produits peuvent donc être utilisés pour lutter contre les réactions inflammatoires locales comme par exemple les œdèmes, les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczéma et les érythèmes solaires.
Ainsi, les produits de formule I peuvent être employés à titre de médicaments.
Parmi ces médicaments, on peut citer en particulier les produits décrits dans les exemples et notamment le produit de l'exemple 1.
Les produits de formule I peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme les poudres, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tel que le talc, l'amidon, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants, ou émulsifiants et les conservateurs.
La posologie utile varie notamment en fonction du sujet à traiter et de l'affection en cause. Elle peut être comprise par exemple entre 1 et 4 applications par jour d'une pommade renfermant 1,5 % de principe actif.
Le procédé de préparation des produits de formule I, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:
dans laquelle L conserve sa signification précédente, à l'action d'agents d'halogénation capables d'introduire un atome d'halogène X en 9a et un autre atome d'halogène Y en llß, X et Y conservant leur signification précédente, pour obtenir le composé de formule I correspondant.
L'invention a notamment pour objet un procédé caractérisé en ce que les agents d'halogénation sont constitués par un mélange de N-X succinimide ou de N-X acétamide et d'agent donneur d'ions halogénures Y-, X et Y conservant la même signification que précédemment.
Comme agents d'halogénations et notamment comme agents donneurs d'ions halogénures, on peut utiliser les acides HY, Y représentant un atome d'halogène; on peut également utiliser un halogénure de lithium YLi en milieu acide.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, l'halogénure de lithium est utilisé en milieu acétique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I, qui consiste à préparer d'abord un produit de formule 1 selon le procédé ci-dessus, puis l'on soumet le produit de formule I dans laquelle L représente un radical acyle contenant de 1 à 18 atomes de carbone, à un agent de saponification pour obtenir le produit de formule I correspondant, dans laquelle L représente un atome d'hydrogène, ou l'on soumet le produit de formule I, dans laquelle L représente un atome d'hydrogène à un agent d'estérification.
Dans un mode de réalisation préféré de ce procédé de l'invention:
- l'agent de saponification utilisé est de préférence une base alcaline comme la soude ou la potasse, l'amidure de sodium, le terbutylate de potassium et la réaction de saponification est réalisée de préférence au sein d'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol;
- l'agent d'estérification utilisé est de préférence un acide, ou un dérivé fonctionnel d'acide comme un anhydride d'acide, ou un halogénure d'acide tel qu'un chlorure ou un bromure;
- la réaction d'estérification est réalisée de préférence en présence d'un agent basique tel que par exemple la pyridine, la collidine, ou en présence d'un agent de condensation tel que le dinéopentylacétal du diméthylformamide.
Les produits de formule II utilisés comme produits de départ sont en général connus; ils peuvent être préparés par exemple selon le procédé indiqué dans les brevets français 1 296 544 et 1 461 655.
Il va être donné maintenant des exemples de mise en œuvre de l'invention.
Exemple 1
9a llß-dichloro 16a-méthyl 21-acétoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione
On introduit sous agitation et sous courant d'azote 5 g de 16améthyl 21-acétoxy 1,4, 9(ll)-triène 3,20-dione et 20 g de chlorure de lithium anhydre dans 200 cm3 d'acide acétique. On refroidit le mélange réactionnel à 0°C et ajoute 1,9 g de N-chlorosuccinimide puis une solution renfermant 520 mg d'acide chlorhydrique gazeux dans 5 cm3 de tétrahydrofuran. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant trois heures à 20°C, puis le met en glacière pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace. On essore, lave à l'eau et sèche le précipité obtenu. On obtient ainsi 5,7 g d'un produit que l'on purifie par recristallisation dans un élange éther isopropylique-méthanol-chlorure de méthylène pour obtenir 2,4 g de 9a, llß-dichloro 16a-méthyl 21-acétoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione fondant à 214°C.
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Exemple 2
9a-bromo llßchloro 16<x-méthyl 21-acétoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione On introduit 3 g de 16a-méthyl acétoxy 1,4, 9(ll)-triène dans 120 cm3 d'acide acétique. On ajoute à la solution ainsi obtenue 12 g de chlorure de lithium. On agite jusqu'à dissolution complète. On amène à 0,+5°C et ajoute 1,32 g de N-bromoacétamide. On ajoute ensuite 3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique anhydre dans le tétrahydrofuran (à 140 mg d'acide chlorhydrique gazeux par cm3 de tétrahydrofuran). On agite à la température ambiante pendant deux heures quarante-cinq minutes. On verse dans l'eau, filtre le précipité obtenu, le lave à l'eau et le sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 3,76 g de 9a-bromo llß-chloro 16a-méthyl 21-acétoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione fondant à 190°C.
Exemple 3
9a-chloro llß-fluoro 16a-méthyl 21-acétoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione On introduit sous agitation 3 g de 16a-méthyl 21-acétoxy-pregna 1,4, 9(ll)-triène 3,20-dione et 1,2 g de N-chlorosucci-nimide dans une solution renfermant 23,7 g d'acide fluorhy-drique anhydre dans 50 cm3 de tétrahydrofuran. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant quatre heures à 20°C et ajoute à nouveau 0,2 g de N-chlorosuccinimide. On maintient sous agitation pendant trente minutes. On glace, ajoute du bicarbonate de sodium sec, verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extrait à l'éther. On obtient un produit que l'on soumet à 2 chromatographies sur silice dans le mélange benzène-acétate d'éthyle (8.2). On obtient après une recristallisation dans l'éther isopropylique 1,167 g de 9a-chloro llßfluoro lóaméthyl 21-acétoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione fondant à 180°C.
Exemple 4
9a-llß-dichloro 16 a-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4-dien 3,20-dione On introduit 19,45 g de 9a,llß-dichloro 16a-méthyl 21-acétoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione (décrit à l'exemple 1) dans 156 cm3 de méthanol. On ajoute à la solution ainsi obtenue 78 cm3 d'une solution à 2,5% de potasse dans le méthanol. On laisse en contact pendant une heure, verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et neutralise à l'acide acétique. On filtre, lave à l'eau et sèche le précipité obtenu. On obtient ainsi 17,25 g du produit recherché fondant à 215°C.
Exemple 5
9a,llß-dichloro 16 a-méthyl 21-propanoyloxy pregna 1,4-dien 3,20-dione On dissout 2,5 g du poduit de l'exemple 4 dans 20 cm3 de Pyridine, ajoute 5 cm3 d'anhydride propionique et laisse en contact pendant une heure, on verse dans de l'eau glacée,
laisse reposer 15 minutes, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 2,9 g de produit brut que l'on reprend par un mélange méthanol-chloroforme (15:3).
On concentre, glace essore, sèche, et obtient 2,6 g de produit que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle; on obtient 2,4 g de produit attendu fondant à 200° C.
Exemple 6
9a, llß-dichloro 16a-méthyl 21-isonicotinoyloxy pregna
1,4-dien 3,20-dione On mélange 2 g de produit de l'exemple 4, 50 cm3 de tétra-hydrofuranne, 1,6 g d'acide isonicotinique et 2,8 cm3 de dinéo-pentyl-acétal du diméthylformamide, porte au reflux et maintient pendant 3 heures 15, puis amène à sec, purifie par passage sur colonne de silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (1:1) et obtient 2 g de produit brut que l'on recristallise dans le mélange acétate d'éthyle-méthanol (1:1) et obtient 1,5 g de produit attendu fondant à 160°C.
Exemple 7
9a,llß-dichloro 16 a-méthyl 21-formyloxy pregna 1,4-dien 3,20-dione On place dans un bain de glace 12,5 cm3 d'anhydride acétique pur, ajoute goutte à goutte 6,25 cm3 d'une solution d'acide formique à 98%, agite 15 minutes à 50°C sous atmosphère d'azote, refroidit à 0°C, puis ajoute 18,75 cm3 de Pyridine et laisse 5 minutes au repos à 0°C. On ajoute alors 2,5 g de produit de l'exemple 1 et laisse 1 heure à 0°C. On verse dans 500 cm3 d'eau glacée, laisse au repos 15 minutes, essore, sèche et obtient 2,6 g de produit brut que l'on dissout dans un mélange de 26 cm3 d'éther isopropylique et 20,8 cm3 de méthanol. On concentre, glace, essore, sèche et obtient 2,3 g de produit que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 2,1 g de produit attendu fondant à 170°C.
Exemple 8
9a,llß-dichloro 16a-méthyl 21-pentanoyloxy pregna 1,4-dien 3,20-dione On mélange 2,5 g de produit de l'exemple 4, 7,5 cm3 de Pyridine et 2,5 cm3 d'anhydride pentanoïque; après 3 heures, on verse dans 200 ml d'eau glacée puis extrait au chloroforme, lave les extraits organiques successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis deux fois par de l'eau.
On sèche, amène à sec et obtient 3,9 g de produit brut que l'on purifie par passage sur une colonne de silice en éluant au mélange éther éthylique-éther de pétrole Eb.: 60-80° C (2:1). On obtient 3,3 g de produit que l'on dissout dans un mélange de 5 cm3 d'éther éthylique et 11,6 cm3 d'éther isopropylique.
On glace, essore, sèche et obtient 2,6 g de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange de 3,9 cm3 d'éther éthylique et 9 cm3 d'éther isopropylique. On obtient alors 2,1 g de produit attendu fondant à 76°C.
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- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les agents d'halogénation sont constitués par un mélange de N—X succinimide ou de N— X acétamide et d'agent donneur d'ions halogenures Y-.2REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des composés de formule:dans laquelle L représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, et- ou bien Y en position llß représente un atome de chlore et X en position 9 a représente un atome de chlore ou de brome,- ou bien Y en position llß représente un atome de fluor et X en position 9 a représente un atome de chlore,caractérisé en ce que l'on soumet un composé correspondant, de formule:0CH.à l'action d'agents d'halogénation capables d'introduire un atome d'halogène X en 9a et un autre atome d'halogène Y en 11 ß, X et Y conservant leur signification précédente.
- 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I pour lesquels L représente un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone.
- 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I pour lesquels L représente un radical acétyle.
- 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I pour lesquels L est un radical propanoyle, un radical isonicotinoyle, un radical for-myle ou un radical pentanoyle.
- 6. Procédé selon l'une des revendications 1, 3 et 4, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I pour lesquels Y et X représentent, tous deux, un atome de chlore.
- 7. Procédé selon l'une des revendications 1, 3 et 4, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I pour lesquels Y représente un atome de chlore et X un atome de brome.
- 8. Procédé selon l'une des revendications 1, 3 et 4, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I pour lesquels Y représente un atome de fluor et X représente un atome de chlore.
- 9. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I pour lesquels X et Y représentent, tous deux, un atome de chlore.
- 10. Procédé de préparation des composés de formule:CO-CÎTOHCH,dans laquelle X et Y dont les significations mentionnées à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 1 des composés de formule I, dans laquelle L représente un radical acyle contenant de 1 à 18 atomes de carbone, et l'on soumet les composés obtenus à l'action d'un agent de saponification.
- 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I pour lesquels X et Y représentent, tous deux, un atome de chlore.
- 12. Procédé de préparation des composés de formule:CHdans laquelle X et Y ont les significations indiquées à la revendication 1 et L'représente un radical acyle contenant de 1 à 18 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 1 des composés de formule I, dans laquelle L représente un atome d'hydrogène, et l'on soumet les composés obtenus à un agent d'estérification propre à introduire le radical L.
- 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I pour lesquels X et Y représentent, tous deux, un atome de chlore.
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