NO782538L

NO782538L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye 19-nor-pregnahexaner

Info

Publication number: NO782538L
Application number: NO782538A
Authority: NO
Inventors: Charles Jesse Casmer; Richard William Draper
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1977-07-26
Filing date: 1978-07-24
Publication date: 1979-01-29
Also published as: DE2861112D1; ATA532778A; AU3824878A; FI782305A; EP0000609A1; GR73119B; DK326478A; CA1118410A; AU518819B2; EP0000609B1; ZA784081B; PT68338A; NZ187926A; JPS5424864A

Description

Nye 19-nor-pregnahexaner, fremgangsmåter for fremstilling av disse og farmasøytiske komposisjoner inneholdende dem

Foreliggende oppfinnelse angår 19-nor-pregna-l,3,5(10), 6,8,14-hexaen-20-oner, en fremgangsmåte for fremstilling av disse og farmasøytiske komposisjoner inneholdende dem.

Oppfinnelsen er basert på den observasjon at visse 19-nor-pregna-l ,3,5(10),6,8,14-hexaen-20-oner som kan defineres ved generell formel I i det etterfølgende, utviser anti-mitotisk aktivitet med minimal eller ingen hormonelle bivirkninger og således er anvendbare ved behandling.av sykdommer som erkarakterisert vedhurtig og/eller abnormal celleformering, i særdeleshet ved behandling og kontroll av psoriasis.

Generelt er forbindelsene av formel I nye forbindelser selv om minst én forbindelse som omfattes av denne formel, dvs. 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a-21-triol-2 0-on-3,21-diacetat [og eventuelt•underforstått dens 3-(fri hydroxy) analog]( er beskrevet tidligere [Heller et al./j. Am. Chem. Soc. 89, 1919 et séqu. (1967)]. Den terapeutiske aktivitet derav, eller av beslektede forbindelser, er imidlertid hverken beskrevet,eller foreslått ifølge teknikkens stand.

Følgelig er de aktive forbindelser i de nye terapeutisk aktive komposisjoner ifølge oppfinnelsen definert ved følgende generelle formel:

hvori A er hydrogen, lavere alkyl, fluor eller fluor-substituert methyl, R1er hydrogen, lavere alkyl eller et acylradikal av en carboxylsyre med opp til 12 carbonatomer, W er (H,H); (H, lavere alkyl); (H,a-0R2), hvor R- er hydrogen eller et acylradikal av en carboxylsyre med opp til 12 carbonatomer, eller =CHT, hvor T er hydrogen, lavere alkyl, fluor eller klor,

Q er OR4(hvor er hydrogen eller et acylradikal av en carboxylsyre med opp til 12 carbonatomer); hydrogen, forutsatt at W er (H,H), eller (H, lavere alkyl); eller sammen med W betegner en 16a,17a-lavere alkylidendioxygruppe,

Y er (H,H) , (H,OH) , eller oxygen;.

Z er hydrogen, klor eller brom,

R3 er hydrogen eller et acylradikal av en carboxylsyre med opp til 12 carbonatomer; eller OR^sammen med Q betegner en alkylidendioxy eller alkylorthoalkanoatgruppe; og når Q er hydroxy og R3er hydrogen, 17a,20; 20,21-bismethylendioxyderivater derav.

Krevet som per-se nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene av generell formel I med unntak av 21-acetatet og 3,21-diacetatet av 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a-21-triol-2 0-on.

Lavere alkylgrupper innbefattet innen definisjonene for A, og W er fortrinnsvis de som har opp til 4 carbonatomer slik som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sekundær butyl og tertiær butyl, selv om høyere homologer slik som pentyl og hexyl faller innen oppfinnelsens ramme.

Acylradikalene av carboxylsyrer med opp til 12 carbonatomer innbefattet innen definisjonene av , R^, R^.°9R^kan være mettet eller umettet, rettkjedet eller forgrenede alifatiske, cycloalifatiske eller cycloalifatisk-alifatiske, aromatiske, aryl^-alif atiske eller alkyl-aromatiske, og kan være substituert f.eks..med hydroxy, aryloxy, alkoxy inneholdende fra 1 til 5 carbonatomer eller halogen. Typiske estergrupper av 19-nor-pregna-hexanene i formuleringene ifølge oppfinnelsen er således avledet fra carboxylsyrer slik som alkansyrer eksemplifisert ved eddiksyre, propionsyre, trimethyleddiksyre, smørsyre, isosmørsyre, valerinsyre, isovalerinsyre, capronsyre, tertiær butyleddiksyre, enanth-syre, caprylsyre, caprisyre, cyclopentylpropionsyre, undecylsyre, laurinsyre og adamantancarboxylsyrer, substituerte alkansyrer slik som fenoxyeddiksyre, trifluoreddiksyre, og (3-klorpr.opionsyre og 3-benzqylaminoisosmørsyrer; fra aromatiske syrer innbefattende benzoesyre, toluensyre, p-klorbenzoesyre, p-fluorbenzoesyre, p-methoxybeirzoesyre og 3<1>,5'-dimethylbenzoesyrer; aryl-alkansyrer slik som fenyleddiksyre og fenylpropionsyrer; umettede syrer slik som acrylsyre og sorbinsyrer; og dibasiske syrer slik som ravsyre, vinsyre og fthalsyrer.

Foretrukne acylradikaler som definert ved R-^, R2, R3og R^i formel I er de som er avledet fra lavere alkansyrer med fortrinnsvis opp til 8 carbonatomer, slik som radikalene erholdt fra eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valerinsyre, caprylsyre, capro-syre, tertiær butyleddiksyre eller lignende, såvel som acylradikaler avledet fra aromatiske carboxylsyrer med opp til 8 carbonatomer, fortrinnsvis fra benzoesyre.

De alkylidengrupper som tas i betraktning i forbindelsene ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis lavere alkyladener, .dvs. hydrocarbonradikaler med fortrinnsvis opp til 4 carbonatomer innbefattet fra radikaler slik som methylen, ethyliden, n-propyliden, isopropyliden, n-butyliden og sek.-butyliden.

19-nor-pregnahexaén-20-onene ifølge oppfinnelsen er krystallinske faste materialer, vanligvis hvite til "off-white" i farve som er uløselige i vann og løselige i de fleste organiske løsningsmidler, i særdeleshet i aceton, dioxan, dimethylformamid og dimethylsulfoxyd, selv om de har begrenset løselighet i ikke-polare løsningsmidler slik som dialkylethere og alkylhydrocarboner.

19-nor-pregnahexaen-2o-onene av formel I utviser anti-mitotiske'aktivitet og i er i særdeleshet anvendbare ved behandling og kontroll av psoriasis.

Anvendbare 19-nor-pregnahexaen-20-oner av formel I innbefatter 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat og 6-methyl, 6-fluor, 6-difluormethyl og 6-trifluormethylderivatene derav, såvel som 16-desmethylanalogene og 163-methylepimerene derav; 16a-hydroxy-substituerte forbindelser av formel I og ester og 16a,17a-ålkylidendioxyderivater derav slik som 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,16a-17a,21-tetrol-2-on-l6,21-diacetat og 16a,17a-isopropylidendioxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,21-diol-2o-on-21-acetat; 16-alkyliden-substituerte forbindelser av formel I slik som 16-raethylen-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-2o-on-21-acetat og 3-acetatet og 3-methyletherderivater derav; og 15-klorderivatene av den foregående.

Av forbindelsene av formel I, spesielt anvendbare for behandling av psoriasis er 16a-alkyl-substituerte forbindelser [dvs. forbindelser av formel I hvori W er (H,a-alkyl)], og foretrukne forbindelser er 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-20-pn av generell formel:

hvori R^ r R3og R4 er som definert for formel- (I) .

Blandt forbindelsene av formel II er særlig anvendbare anti-psoriasiske midler de hvori R4er hydrogen og blandt disse spesielt de vhori R^er hydrogen eller acetyl. Blandt de foregående er en særlig foretrukket forbindelse 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a-21-triol-20-on-21-acetat som utviser glimrende anti-mitotisk aktivitet ved topiske doser så lave som 20 microgram når den administreres topisk til mus i hvilke epidermisk mitosis er blitt stimulert ved på forhånd påfø-ring' av crotonolje. Ytterligere foretrukne forbindelser av formel II innbefatter 3-acetatet og 3-benzoatesteren og 3-methylether— derivatene av førstnevnte; 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8, 14-hexaen-3,17a,21-triol-2o-on; og 21-propionat, 17-propionat og 17,21-di-n-butyratesterderivatene av sistnevnte.

19-nor-pregnahexaen-20-oner av formel I fremstilles hensiktsmessig fra de tilsvarende 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-20-oner ved dehydrogenering i 14-stilling, hensiktsmessig ved reaksjon med en molar ekvivalent av .2,3-diklor-5,6-dicyanobenzo-kinon (DDQ) i et aprotisk løsningsmiddel (vanligvis dioxan) i et hovedsakélig nøytralt medium. Alternativt kan en passende 11-usubstituert pregna-1,4,6,8,14-pentaen-3-on underkastes aromatisering - f.eks.'ved hjelp av en svak base, fortrinnsvis i nærvær av et løselig halogensalt slik som lithiumklorid -, eller et egnet 9a,113-dihalogenp-pregna-l,4,6-trien-3-on kan underkastes ledsagende didehydrohalogenering og aromatisering (en spesifik utførel-sesform er ledsagende 6-dehydrogenering, didehydroklorinering og aromatisering av et egnet 9a,113-diklof-pregna-l,4-dien-3-on, hensiktsmessig in situ, ved forhøyede temperaturer ved hjelp av DDQ som dehydrogeneringsmiddel og i nærvær av en syre i et aprotisk løsningsmiddel). Isolering av de respektive 19-nor-pregnahexaen-20-oner utføres deretter ved velkjente metoder innen steroid-kjemien.

Når den ovenfor angitte 14-dehydrogenering av en 19-nor-pregna-l , 3 , 5 (10), 6 , 8-pentaen-20-on-f orløper utføres i nærvær av minst én molar ekvivalent hydrogenklorid og med ca. to molarekvivalenter DDQ, dannes de respektive 15-klor-19-nor-pregnahexaen-20-oner av formel I. Således gir f.eks. reaksjonen av 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat i dioxan med minst én molar ekvivalent hydrygenklorid og med ca. to molarekvivalenter DDQ 15-klor-16g-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a-21-triol-2o-on-21-acetat, med anti-mitotisk aktivitet. Ved på lignende måte å anvende hydrogenbromid isteden for hydrogenklorid erholdes de respektive 15-bromforbindel-ser. Alternativt kan en 15-klor- eller -bromsubstituent innføres ved omsetning av det respektive 15-usubstituerte 1,3,5(10),6,8,14-hexaen med halogeneringsmidler slik som molekylært klor eller brom, eller N-halog-imider (f.eks. N-halo-succinimid), eller hydrogen-halogenid i nærvær av DDQ.

Den foregående fremgangsmåte som gjør bruk av hydrogenklorid og DDQ for fremstilling av de 15-klor-substituerte forbindelser ifølge oppfinnelsen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur (selv om tempéaturer i området fra 0 til 100° C kan anvendes) og i dioxan (selv om andre aprotiske løsningsmidler kan anvendes, i særdeleshet ethere slik som tetrahydrofuran, diethylether og diglym). Når reaksjonen utføres ved romtemperatur er den vanligvis fullført i løpet av 30 minutter som bestemt ved tynnskiktskromatografi,- selv om det ved lavere temperaturer kan ta opp til 24 timer før fullstendig omdannelse av et 19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8-pentaen-20-on til den tilsvarende 15-klor-14-de-hydroforbindelse. Selv om det ved foreliggende fremgangsmåte bare kreves en mblarekvivalent hydrogenklorid pr. mol pregnapentaen-20-on-utgangsforbindelse, foretrekkes det å anvende store overskudd av hydrogenklorid (f.eks. en mettet løsning av hydrogenklorid i dioxan) da reaksjonshastigheten derved økes og prosessen fullføres i løpet av 30 minutter eller mindre.

Mange av 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-2-on-mellom-produktene fre hvilke 19-nor-pregnahexaen-20-onene ifølge oppfinnelsen kan erholdes er kjent innen faget (f.eks. beskrevet i US patentskrift 3 182 057 og 3 182 075) og er blitt fremstilt ved omsetning av.et 9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-alkanoat (f . eks . 16a-methyl-9a , ll(3-diklor-l, 4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acétat) med en svak base, fortrinnsvis i nærvær av lithiumklorid. Svake baser som er anvendbare ved denne fremgangsmåte er pyridin, collidin, lutidin og fortrinnsvis dimethylformamid. Andre 19-nor-pregnapentaen-20-on-mellomprodukter kan også fremstilles fra de tilsvarende 9a,113-diklor-l,4-pregna-dien-3,20-dioner på lignende måte.

9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-forløperne for 19-nor-pregna-l,3,5(10), 6,8-pentaen-20-on-mellom-produktene er også kjent inn faget og kan fremstilles.fra tilsvarende 9(11)-dehydroderivater ifølge prosedyrer slik som beskrevet i US patentskrift 2 894 963 og 3 009 933.

Ved fremstilling av en 16-alkylidenforbindelse av formel. I (dvs. en forbindelse hvor W er =CH.T) , kan man starte med en 9a,113-diklor-16-alkyliden-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-lavere-alkanoatforløper og omdanne denne til et 16-alkyliden-19- nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen og derfra til 14-dehydroanalo-gen av formel I i henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte. For å nedsette bireaksjonene som finner sted når et 1.6-methylen-17a-hydroxy-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion halogeneres, kan man alternativt beskytte 17a-hydroxylfunksjonen derav, f.eks. ved forestring etter innføring av 9(11)-dobbeltbindingen. Etter fremstilling av det tilsvarende 9a,llp-diklorderivat av det 17a-hydroxy-beskyttede derivat'av et 16-methylen-l,4,9(11)-pregna-trien-3,20-dion (f.eks. 16-methylen-9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-diacetat) og omdannelse derav til en 16-alkyliden-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3-ol av formel I [f.eks. 16-methylen-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-tri6l-20-on-17,21-diacetat], kan de 17a-hydroxy-beskyt-tende grupper lett fjernes via kjente, teknikker (f.eks. ved hjelp av vanlig natriumbicarb.onat i methanol), under dannelse av et 16-alkyliden-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on ifølge oppfinnelsen [f.eks. 16-methylen-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on].

Ved omdannelse av et 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-20- on til det tilsvarende 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-20- on ved reaksjon med DDQ som ovenfor beskrvet, er det ofte nød-vendig at 21-hydroxylgruppen og'enhver 16-hydroxylgruppe som kan være til stede er beskyttet, slik som med en acylfunksjon. Det foretrekkes å anvende lavere alkanoatesterderivater (vanligvis acetater) av 19-nor-pregna-pentaen-20-on-mellomproduktene, for derved å danne 19-nor-pregnahexaeh-20-oner av formel I og II som 21- alkanoater, vanligvis 21-acetater; og den tilsvarende 21-fri-hydroxyforbindelse erholdes deretter lett fra 21-alkanoåtet ved kjente hydrolytiske prosedyrer, slik som med vandige natriumbicarbonat i methanol eller ved anvendelse av diastaseenzym av malt i vandig ethanol under anvendelse av kjente prosedyrer.

Når generelt et 17,21-mono-lavere alkanoat eller et 17,21-dilavere alkanoatderivat av et 3-(fri-hydroxy)-19-nor-pregnahéxaen-20-on av formel Iønskes, er det fordelaktig å anvende som utgangsmateriale et 19-nor-prégna-l, 3 , 5 (10)., 6 , 8-pentaen-20-on-mellomprodukt inneholdende detønskede 21-monoalkanoat eller 17, 21-dialkanoat esterf unks j-on før reaksjonen med DDQ.

Et 17-mono-lavere alkanoatesterderivat av et 3-(fri-hydroxy)-19-nor-pregnahexaen-20-on av formel I kan fremstilles ved omsetning av den respektive 17-fri-hydroxyforbindelse [f.eks. 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on] i et aprotisk løsningsmiddel (f.eks. dimethylsulfoxyd) med minst én molar ekvivalent av en tri-lavere alkyl-orthoester (f.eks. triethylorthopropionat) i nærvær av en sterk syre (f.eks. p-toluensulfonsyre) etterfulgt av hydrolytisk splitting .av den resulterende 17a,21-orthoester ved hjelp av én vandig syre (f.eks. vandig eddiksyre), og deretter foreta separering og isolering av 17-monoesteren under anvendelse av kjente teknikker, vanligvis innbefattet kromatografiske metoder, hvorved det erholdes et 17-mono-alkanoåt (f.eks. 17-propionat). Ved denne prosedyre dannes det vanligvis også noen av de tilsvarende 21-morio-alkanoatderiva-ter (f.eks. 21-propionåtet) som også kan isoleres via kromatografiske teknikker..

Et 3,17-diesterderivat av .formel. I fremstilles hensiktsmessig fra en tilsvarende 3-(fri-hydroxy)-17a,21-orthoester

(som kan erholdes som beskrevet ovenfor) ved omsetning med et syreanhydrid eller syrehalogenid i pyridin (f.eks. eddiksyreanhydrid i pyridin) under dannelse av den tilsvarende 3-(forestret-hydroxy)-17a,21-orthoester), som etter hydrolytisk splitting av 17a,21-orthoestergruppen ved hjelp av vandig eddiksyre, gir en 3,17-diester av formel I.

3,21-diesterderivatene av formel I fremstilles hensiktsmessig fra de tilsvarende 21-monoestere; 3,17a,21-triesterne kan fremstilles fra de tilsvarende 17a,21- eller 3,17a-diestere under anvendelse av vanlige forestringsteknikker.

For å fremstille et 3-monoesterderivat av formel I er

det ofte nødvendig å beskytte 21-hydroxylgruppen (f.eks. med et etherderivat slik som 21-methoxyethoxymethylether) i 9a,113~diklor-1,4-pregnadien-3,21-dionforløperen. (f.eks. ved omsetning av 16a-methyl-9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion med N,N,N-tfiethyl-N-methoxyethoxymethyl-ammoniumklorid i acetonitril) før omsetning av denne med en svak base i nærvær av lithiumklorid under dannelse av det tilsvarende 3-(fri-hydroxy)-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8-pentaen-20-on ff.eks. 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10) ,6, 8-pentaen-3 ,17a, 21-triol-20-on-21-methoxyethoxymethyl-r ether]. Omsetning av et slikt 21-beskyttet 19-nor-pregna-l,3,5-(10),6,8-pentaen-20-on med DDQ gir det tilsvarende 19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-20-on [f.eks. 16apmethyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-methoxyethoxymethylether], som ved behandling i henhold til standard forestrings-prosedyrer (f.eks. ved omsetning med eddiksyreanhydrid i pyridin) gir det tilsvarende 3-monoesterderivat. Ved avbeskyttelse av 21-stillingen (f.eks. splitting av 21-etherfunksjonen ved hjelp av zinkbromid i méthylenklorid) dannes det deretter denønskede 3-monoester av formel I [f.eks. 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10)-6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-3-acetat].

3-alkoxyderivatene av formel I fremstilles hensiktsmessig via kjente forethringsteknikker slik som de som gjør bruk av et diazoalkan (f.eks. diazomethan i ether). Således fremstilles et 3-alkoxy-21-monoester eller et 3-alkoxy-17,21-diesterderivat fra den tilsvarende 3-hydroxy-21-monoester eller 3-hydroxy-17,21- ' diesterderivat, ved rekajson med et diazoalkan i ether. - Et derivat av formel I med en 3-alkoxygruppe og fri hydroxylfunksjon ner ved 17 og 21 kan hensiktsmessig erholdes fra et 3-alkoxy-21-monoesterderivat via hydrolyse slik som med vandig natriumbicarbonat. i methanol. - For å fremstille et 3-alkoxy-17-monoesterderivat av en forbindelse av formel I [f.eks. 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5 (10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-17-acetat-3-methylether] er det fordelaktig først å fremstille et 17a,21-orthoester-derivat av en 3,17a,21-triol av formel (I) i henhold til de ovenfor beskrevne prosedyrer, fulgt av omsetning med et diazoalkan (f.eks. diazomethan) under dannelse av det tilsvarende 3-alkoxy-17a,21-orthoester-derivat, etterfulgt av splitting av 17a,21-

orthoestergruppen ved hjelp av fortynnet syre under dannelse av det ønskede 3-alkoxy-17-monoesterderi<y>at av formel (I).

For fremstilling av et 16a,17a-alkylidendibxy-derivat av formel (I) kan 16a,17a-alkylidendioxy-funksjonen innføres i mole-kylet etter fremstilling av det tilsvarende 16a,17a-di-(fri-hydroxy )-19-nor-pregna-l, 3 , 5 (10 ), 6, 8 ,14-hexaen-20-o.n eller ved et tidligere trinn i syntesen; imidlertid innføres fortrinnsvis 17a,21-alkylidendioxygruppen etter fremstilling av det tilsvarende 17a,21-di-(fri-hydroxy)-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-20-on. Både 16a,17a- og 17a,21-alkylidendioxyderivatene av 19-nor-pregna-l , 3 , 5 (10 ), 6 , 8 , 14-hexaen-20-onene av formel (I) kan fremstilles fra de tilsvarende 16a,17a-di-(fri-hydroxy)- eller 17a,21-di- (f ri-hydroxy ) -steroider ved reaksjon med et keton eller aldehyd (f.eks. aceton, acetaldehyd, acetofenon) i nærvær av en uorganisk syre (f.eks. saltsyre). 17a,20; 20,21-bismethylendioxyfunksjonen kan innføres før eller etter innføring av 19-nor-pregnapentaen eller 19-nor'-pregnahexansystemet ved kjente reaksjoner slik som ved anvendelse av formaldehyd i nærvær av syre.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen: Eksempel 1

16a- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol-2 0- on- 21- aceatt

A. 16a- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8- pentaen- 3, lia , 21-triol- 2 0- on- 21- acetat

Tilsett til en løsning under., tilbakeløpskjøling av 120 g lithiumklorid og . 1,8 ml konsentrert svovelsyre i 750 ml dimethylformamid 3.0 g 9a , llp-dlklor-l 6a-methyl-l, 4-pregnadien-17a, 21-diol-3,20-dion-21-acetat. Oppvarm reaksjonsblandingen til tilbakeløps-temperaturen i 15 minutter, hell deretter over i 6 liter vann/is. Ekstraher den vandige blanding med ethylacetat, vask de kombinerte ekstrakter med vann og fordamp deretter til et volum på ca. 350 ml. Separer det resulterende krystallinske bunnfall ved filtrering, vask bunnfallet med ethylacetat og lufttørk under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat (utbytte 9,6 g), sm.p. = 235 - 240° C; [a]^<6>+101°.'(dioxa<n>)<;>^^s^<01>^ nm] = 230 (e 81 100), 258 (e = 3600),

269 (e = 4900), 280 (e =. 5600), 292' (e 4100), 326 (e = 2400),

346 (e = 800).

B. 16a- metyyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21-triol- 2 0- on- 21- acetat

Tilsett til en løsning av 14,0 g 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21^triol-20-on-21-acetat i 2 liter dioxan 9,98 g = 1,2 ekvivalenter 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzo-guinon og orarør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i .4 1/2 timer. Separer det utfelte faste materiale ved filtrering og

vask bunnfallet med dioxan. Kombiner filtratet og vaskevannene og fordamp til et lite volum. Oppløs residuet i ethylacetat, vask ethylacetatatløsningen med^vann, deretter med vandig natriumbicar-bonatløsning og deretter med mettet natriumkloridløsning og deretter igjen med vann. Fordamp ethylacetatløsningen i vakuum til et lite volum og separer det resulterende bunnfall ved filtrering under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat (utbytte 6,48 g). Konsentrer filtratet til tørrhet, triturer det resulterende residuum med ether og filtrer under dannelse av ytterligere 4,47 g 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat;

ta] l6=-95° (dioxan), sm.p. = 218 - 221° C; ^^<ano1>(inm)

248 (e = 36. 000), ' 257 (e = 46 400), 266 (e = 49 200), 288 (skulder)

(e = 13 900), 298 (e = 19 000), 310 (e = 17 900).

Eksempel 2

Andre 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol- 20-on- derivater

A. 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8- pentaen- 3, 17a, 21- triol- 2 0-on- derivater

Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel IA hver av følgende 9a,113-dihalogeno-l,4-pregnadiener med lithiumklorid i dimethylformamid: 1) 9a,113-diklor-160-methyo-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion- 21-acetat , 2) 9a,113-diklor-16a-methyo-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-di-n-butyrat,

3) 9a,110-diklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-

21-acetat.

Isoler og rens hver av de resulterende produkter på lignende måte som beskrevet i eksempel IA under dannelse av henholdsvis : 1) 163-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat, sm.p. = 182 - 184° C, [a]26 = +122° (kloroform), x^thanol = 229 = 67 000) 258 (£ = 3 700)/ maks 268 (e = 4800), 279 (e 5500), 291 (e - 4000), 327 (e = 2400) , 340 (e - 2700) , 2) 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on-17,21-di-n-butyrat, sm.p. = 200 - 202° C, [a]<26>= -15° (dioxan), *JJa£san01 Unm]= 228 U = 67 °°0)'257 U=4000), 268 (e = 5100), 279 (e - 5700), 290 (e = 4000), 325 (e = 2300), 340 (e = 2700), 3) 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-2 0-on-21-acetat, sm.p. = 185 - 190° C, [a]^6 = +91° (kloroform),

x<m>ethanol [ ±nm) = 22g (<£><=>66 40Q) 258 (£= 36Q0) f 268

maks

(e = 4900), 281 (e= 5700), 291 (e = 4200), 327 (e = 2600), 340 (e - 3100).

B. 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10) , 6 , 8 , 14- hexaen- 3 , 17a , 21- triol- 2 0- on-derivater

Behandl på lignenende måte som beskrevet i eksempel IB hver av de 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaener som kan erholdes fra eksempel 2A med DDQ i dioxan og isoler og rens hver av de resulterende produkter på lignende måte som beskrevet under dannelse av henholdsvis 1) 163-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat, sm.p. = 177 - 179° C, [a]26<=><+>95°

(kloroform), AjJ<®>^<ano1>[i nm] = 253 (e = 51 300), 262

(e = 51 800), 284 (e = 13 400), 295 (e = 18 100), 306 (e = 16 800), 327 (e = 2800), 354 (e = 1700),

■2) 16a-methyl-19-nor-pregna-l ,3", 5(10) , 6 , 8 ,14-hexaen-3 ,17 a, 21-triol-2o-on-17,21-di-n-butyrat,' sm.p. = 188 - 190° C, [a]D =

-201° (kloroform), *JJf£gan01 ^ nm) = 246 (£'= 38 700),

(e = 51 300), 264 (e = 51 300), 287 (e = 15 300), 297

(e .= 20 000), 309 (e =18 700), 339 (e = 2000), 355 (e 1500), ,

3) 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14)-hexaen-3,17a-triol-20-on-21-acetat, sm.p. = 212 - 216° C, ta]26 = -30° (dioxan), *™a£gano1 ti nm] =245 (e = 38 000), 253 (e =,49 900), 262 (e = 46 700), 286 (e = 13 300), 295 (e 17 900), 307 (e = 16 500*) , 338 (e = 2000), 355 (e = 1600).

Eksempel 3

3- alkoxyderivater av 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen-3, 17a, 21- triol.- 2- oner

A. 3- methoxy- l6a- methyl- 19- nor- pregna- l , 3, 5( 10) , 6, 8., 14- hexaén-1 7a, 21- diol- 2 0- on- 21- acetat

Tilsett til en løsning, av 1 g 16a-methyl-l9-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat i 50 ml ethylacetat en løsning av diazomethan i ether (molar mengde diazomethan er større enn den molare mengde av pregnahexan). Tillat reaksjonsblandingen å stå over natten ved romtemperatur, destiller deretter overskudd av diazomethan og ether. Rens det resulterende residuum via kromatografi på silicagel-preperative plater under anvendelse av.kloroform:ethylacetat (4:1) som løs-ningsmiddelsystem. Fjern båndet inneholdende detønskede produkt som vist under ultrafiolett lys) ved ekstraksjon med ethylacetat. Fordamp ethylacetatet og krystalliser det resulterende residuum fra petrolether/ether under dannelse av 3-methoxy-16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17a,21-diol-2 0-on-21-acetat, utbytte = 230 mg, sm.p. 186 - 188° C, fcc]^<6>= -109° (kloroform), XmakSan<01>(i nm) = 246 (e = 36 600)'254 (£= 46 300), 264

(e = 47 000), 283 (e = 14 700), 293 (e = 20 200), 306 (e

19 700), 335 (e = 1700), 352 (e = 1300). B. Andre 3- methoxy- l9- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 17a, 21-d iol- 20- oner Behandl på lignende måte hver av de 3-(fri-hydroxy)-19-nbr-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaener ifølge eksempel 2B med diazomethan under dannelse av henholdsvis 1) 3-methoxy-l 6 |3-methy 1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-17a,21-diol-2 0-on-21-acetat, 2) 3-methoxy-l6a-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-17a,21-diol-20-on-17a,21-di-n-butyrat, og 3 ) 3-meth"oxy-19-nor-pregna-l ,3,5(10) ,6,8 ,14-hexaen-17 a , 21-diol-2 0-on-21-acetat.

C. Andre 3- alkoxyderivater

Ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i eksempel 3A og 3B men å anvende andre diazo-alkanløsninger i stedet for diazomethan, f.eks. diazoethan, erholdes de tilsvarende 3-alkoxyderivater', f.eks. 3-ethoxyderivatene, svarende til 3-methoxypro-duktene ifølge eksempel 3A og 3B.

Eksempel 4

1 9- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol- 2 0- oner A. 16a- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21-triol- 20- on

Tilsett til en løsning av 1 g 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-tripl-20-on-21-acetat i 70 ml methanol under nitrogenatmosfære 5 ml 10 % vandig natriumcarbonat. Opoparm til tilbakeløpstempératur i 30 minutter, avkjøl, .tilsett fortynnet eddiksyre inntil reaksjonsblandingen har en pH på ca. 7, hell over i vann og ekstraher med ethylacetat. Vask de kombinerte ekstrakter med vann, tørk over magnesiumsulfat og fordamp. Krystalliser det resulterende residuum fra kloroform/ethylacetat under dannelse av 16a-methyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on, utbytte =697 mg, [a]^<6>= -188°

(dioxan), sm.p. = 220 - 225° C, xme^hano1 (i nm) = 246 (e =

. ■ maks 3.5 000), 255 (e = 45 100), 2 64 (e = .4 5 900), 285 (e 13 800), 296 (e = 18 500), 308 (e = 17 900), 338 (e = 2600), 355 (e = 1700)..

B. Andre 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol-20- oner

Behandl på. lignende måte hver av 163'-methyl-l9-nor-pregna-l ,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat og 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat med vandig natriumbicarbonat og isoler og rens de resulterende produkter som beskrevet under dannelse av henholdsvis 163-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on og 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaeh-3,17a,21-triol-2 0-on.

Eksempel 5

17- mono- lavere alkanoater og 21- mono- lavere alkanoater fra de tilsvarende 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol-2 0- oner

A. 2 1- propionatet og 17- propionatet av 16a- methyl- 19- nor- pregna-1, 3, 5 ( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol- 20- on

(1) Tilsett til en løsning av 697 mg 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on i 9,7 ml dimethylsuifoxyd og 0,97 ml triethylorthopropionat og 97 mg p-toluensulfonsyre. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 5. timer, tilsett deretter 14 ml eddiksyre/

vann (9:1) og omrør blandingen ved romtemperatur over natten. Hell reaksjonsblandingen over i vann, separer det resulterende bunnfall ved filtrering og vask det med vann, kromatografer deretter bunnfallet over silicagel, eluer med methylenklorid/ether (19:1). Kombiner de like tidlige fraksjoner som bestemt ved tynnskiktskromatografi, fordamp, krystalliser det resulterende residuum fra ether og filtrer.under dannelse av 16a-methyl-l9-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-propionat,

utbytte = 138. mg, sm.p. = 218 - 222° C, [a]<26>= -109° (kloroform), ^methanol (± nm) = 245 (£ = 3g 500) 255 (e = 47 400), 264 (e =

maks

48 200), 286 (e = 13 900), 296 (e = 19 300), 309 (e = 18 200), 338 (e 2000), 355 (e.= 1500). (2) Fortsett .elueringen med samme løsningsmiddel og kombiner de like sene fraksjoner som bestemt ved tynnskiktskromatografi, fordamp, krystalliser det resulterende bunnfall fra ether/ petroleumether og filtrer under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-2 0-on-17-2 6 propionat, utbytte = 41 mg, sm.p. 115 - 120 C, t ot ] D =

-212° (kloroform).

B. 2 1- og 17- monoestere av andre 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14-hexaen- 3, 17a, 21- triol- 20- oner

Behandl pålignende måte hver av 163-methyl-19^nor-pregna-1,3,5(10) ,6,8,14-hexaen-3. ,17a, 21-tr iol-20-on og 19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on med triethylorthopropionat og p-toluensulfonsyre, etterfulgt av behandling med vandig eddiksyre, og isoler og rens hver av de resulterende produkter, på lignende måte som ovenfor beskrevet under dannelse av henholdsvis 163-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-propionat og 163-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10), 6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-17-propionat, 19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-17-propionat, 19-nor-pregna-l ,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-propionat og 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-17-propionat.

Eksempel 6

15- klor- l 9- nor- pregna- l , 3, 5( 10) , 6, 8, 14- hexaen- 3 , 17a , 21- tr iol- 2o-^ oner A. 1 5- klor- 16a- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen-3, 17a, 21- triol- 20- on- 21- acetat

Tilsett til en mettet løsning av hydrogenkloridgass i

50 ml dioxan 382 mg 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-L pentaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat og varm svakt til oppløst. Tilsett til den resulterende løsning 454 mg 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon og omrør reaksjonsblandingen ved'romtempe-atur i 30 minutter. Fordamp dioxanet, oppløs det resulterende residuum i ether og filtrer etherløsningen gjennom en aluminiumoxydkolonne.

Fordamp de kombinerte eluater og kromatografer det resulterende residuum over silicagel og eluer med petroleumether/ether gradiert eluering. Kombiner like fraksjoner inneholdende det ønskede produkt som bestemt ved tynnskiktskromatografi og fordamp de kombinerte eluater. Omkrystall iser det resulterende residuum fra ether/petroleumether og filtrer det resulterende bunnfall under dannelse av.15-klor-l6a-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat, utbytte =131 mg, sm.p. oie ->oo° ✓v r 126 i o i-o _ \ ,methanol ,. >

225 - 228 C, [a]D = -185 (kloroform) , ^maj^s f1nm> =

258 (e = 44 700), 266 (e=49 200)', 290 (e = 12 500)., 303 (e =

15 000), 315 (e = 14 600), 336 (e = 3900), 354 (e =-2900). B. A ndre 15- klor- l9- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21-triol- 20- oner Behandl på lignende måte hver av de 19-norTpregnapenta- ner som kan erholdes fra eksempel 2A med DDQ og hydrogenklorid og isoler og rens hver av de resulterende produkter på lignende måte som her beskrevet under dannelse av henholdsvis 1) 15-klor-l63-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3 ,17a,21-triol-20-on-21-acetat, 2) 15-klor-l6a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-2 0-on-17,21-di-n-butyrat, 3) 15-klor-l9-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-2O-on-21-acetat

E ksempel 7

Fremstilling av 3- carboxylatestere

A. 1 6a- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21-triol- 20- on- 3, 21- diacetat

Tilsett til en løsning av 450 mg 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10) ,6,8,14-hexaen-3 ,17a ,-21-tr iol-2 0-on-21-ac etat i 2 ral pyridin 1 ml eddiksyreanhydrid og la reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur over natten. Hell reaksjonsblandingen over i . fortynnet saltsyre, fraskill det resulterende bunnfall ved i.filtrering, vask det med vann, tørk og krystalliser fra ether,

under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3 ,17a , 21-triol-20-.on-3 , 21-diacetat, utbytte = 232 mg, sm.p. = 153 - 157° C, [a]^ = -93° (kloroform),

Xmaksan<01>(i nm) = 388 (e = 29 300), '246 (£= 32 600), 255

(e = 41 360), 264 (e = 41 600), 283 (e = 14 500), 293 (e = 18 000), 306 (e =16 700), 330 (e = 600).

B... 16 a- methy 1- 19- nor- pregna- l , 3, 5( 10) , 6, 8 , 14- hexaen- 3 , 17 a , 21-tr iol- 20- on- 3- benzoat- 21- acetat

Ved anvendelse av benzoylklorid i stedet for eddiksyreanhydrid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7A erholdes 16a-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-3-benzoat-21-acetat, sm.p. = 197 - 202° C, [a]26 = -68° (kloroform), xJ!Jaksan01 (i nm) = 238 (e = 39 300), 256 (e = 44 800), 265 (e = 45 500)., 283 (e = 16 000), 295 (e = 17 900), 307 .(e = 17 000).

C. 3- carboxylatestere av andre 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14-hexaenderivater

(1) Behandl på lignende måte hver av 3-(fri-hydroxy)- eller 3,21-di-(fri-hydroxy)-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaenforbindelsene som erholdes fra eksempel 2B, 5 og 6 (eventuelt inneholdende en ytterligere fri hydroxylgruppe 17-stilling) med eddiksyreanhydrid i pyridin eller benzoylklorid i pyridin, under dannelse av det tilsvarende 3-acetat eller 3-benzoatester, eller det tilsvarende 3,21-diacetat eller 3,21-dibenzoat. (2) Behandl hver av de 3,17a,21-tri-(fri-hydroxy)-19-nor-pregna-l , 3 , 5 (10 ), 6 , 8 , 14-hexaener fremstilt ifølge eksempel 4 med eddiksyreanhydrid i pyridin eller benzoylklorid i pyridin i henhold til fremgangsmåtene ifølge eksempel 7A og 7B under dannelse av henholdsvis 1) 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-3,21-diacetat, 2) 16a-methyl-l 9-nor-pregna-l ,3,5(10),6-, 8,14-hexaen-3 ,17a , 21-triol-20-on-3,21-dibenzoat, 3) 163-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-3,21-diaceatt, 4 ) 163:-methy 1-19-nor-pregna-l ,3,5(10) ,6,8 ,14-hexaen-3 ,17a , 21-tr iol-2 0-on-3 , 21-dibenzoat, 5) 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexan-3,17a,21-triol-20-on-3,21-diacetat, 6) 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-3 ,21-dibenzoåt.

Eksempel 8

1 6a- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol-11, 2 0- dion- 3- benzoat- 21- acetat

A. 16a- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8- pentaen- 3, 17a, 21-triol- 11, 20- dion- 3- benzoat- 21- acetat

Tilsett til en løsning av 30 g 9a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a ,,21-diol-3 ,11, 20-trion-21-acetat i 240 ml pyridin ; 60 ml benzoylklorid og oppvarm reaksjonsblandingen til 60° C i 20 timer, avkjøl.og hell over i fortynnet saltsyre. Ekstraher den vandige løsning med ethylacetat, vask de kombinerte ekstrakter med vann og fordamp. Kromatografer det resulterende residuum over silicagel og eluer med petroleumetehr/ethergradient. Kombiner de like fraksjoner inneholdende detønskede produkt som bestemt ved tynnskiktskromatografi, fordamp og krystalliser deretter det resulterende residuum fra ether under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-ll,20-dion-3-benzoat-21-acetat (utbytte 13,1 g); sm.p. = 183 - 184p C,

[a]<26>= +63° (dioxan), x<me>^<hano1>(i nm) = 215 (e = 40 600),

237 (e = 38 400) , 314 (e = 7900).

B. 16a- methy1- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21-t riol- ll , 20- dion- 3- benzoat- 21- acetat

Tilsett til en løsning av 10,4 g 16a-methyl-l9-nor-pregna-l ,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-ll,20-dion-3-benzoat-21-acetat i 500 ml dioxan 13,33 g = 2,4 ekvivalenter DDQ og oppvarm reaksjonsblandingen til tilbakeløpstemperatur i 48 timer. Fordamp deretter i vakuum, oppløs det.resulterende residuum i. methylenklorid og filtrer gjennom aluminiumoxyd ("aktivitet V", dvs. yannfri aluminiumoxyd hvis aktivitet er blitt modifisert ved tilsetning av 15 % vann).Fordamp de kombinerte eluater til et lite volum og kromatografer over silicagel, eluer med pétroleum-ether/ethergradient. Kombiner de like fraksjoner inneholdende det ønskede produkt som bestemt ved tynnskiktskromayografi og fordam<p>og omkrystalliser deretter det resulterende.residuum fra ether under dannelse av 16a-methyl-l 9-rnor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll,20-dion-3-benzoat-21-acetat, sm.p. 144 -

!<rO „ , , 26 ,,o ,,. > ,methanoi ... , 145 C, taJD = +1 (dioxan), ^maks (x nm) = 234 (e = 37 700)., 270 (e 42 900), 277 (skulder) (e = 40 400), 312

(e =9000), 349 (e =6000), 365 (e 5300).

E ksempel 9 16a- methy1- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol-ll, 20- dion

Ved å underkaste 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6-8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll,20-dion-3-benzoat-21-acetat hovedsakelig, de samme betingelser som beskrevet i eksempel 4A erholdes 16a-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll,20-dion, sm.p. = 163 - 165°.C, [a]<26>= -107° (dioxan), CakS31103, (i nm) = 236 (e = 24 100), 276 (e = 34 000), 317

(e = 5600) , 378 (e = 5700).

Eksempel 10

Andre esterderivater av 16a- methy1- 19- nor- pregna- l>3, 5( 10), 6, 8, 14-hexaen- 3, 17a, 21- triol- ll, 20- dion

A. 21- propionatet og 17- propionatet av 16a- methyl- 19- nor- prégna-1, 3, 5( 10), 6, 8 , 14-. hexaen- 3 , 17a , 21- triol- ll, 2 0- dion

Ved å underkaste 100 mg 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll,2 0-dion hovedsakelig de betingelser som er beskrevet i eksempel 5A, erholdes 25 mg 16a-methyl-19-nor-pregna-l ,3,5(10) ,6 , 8 ,14-hexa'en-3 ,17a, 21-triol-ll, 20-dion-21-propionat (residuet frå det minst polare bånd), og 25 mg 16a-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll , 20-dion-17-propionat (residuet fra det mest polare bånd).

B. 1 6a- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21-triol- ll , 20- dion- 3, 17, 21- tripropionat

Tilsett til en suspensjon av 2 g 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-11,20-dion i 20 ml propionsyre inneholdende 200 mg p-toluensulfonsyre ved -5° C 8 ml. trifluoreddiksyreanhydrid dråpevis over en 40-minutters periode. Tillat reaksjonsblandingen å oppvarmes til romtemperatur, omrør deretter i 24 timer. Hell reaksjonsblandingen over i is/vann og ekstraher med ethylacetat. Vask de kombinerte ekstrakter med vandig natriumbicarbonat, deretter med vann og fordamp i vakuum. Kromatografer det resulterende residuum over silicagel og eluer med petroleumether/ethergradient. Kombiner de like fraksjoner inneholdende dét ønskede produkt som bestemt ved tynnskiktskromatografi under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6-8 ,14-hexaen-3 , l'7a, 21-triol-ll, 20-dion-3 ,17 , 21-tripropionat, utbytte 2,04 g, [a]<26.>-82° (dioxan), ^^<ano1>(inm) = 233

(e = 26 300), 260 (skulder) (e = 30 700), 269 (e = 36 100),

278 (e = 34 800), 316 (e = 7700), 345 (skulder) (e = 5400),

364 (e = 4600).

C. 16ct- methyl- l9- nor- pregna- l , 3 , 5( 10), 6 , 8 , 14- hexaen- 3 , 17a , 21-t riol- ll, 20- dion- 3 , 21- diacetat

Underkast 16a-methyl-l9-nor-pregna-l, 3 , 5.(10 ), 6 ,8 ,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll,20-dion hovedsakelig samme betingelser som beskrevet i eksempel 7A under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll,2 0-dion-3,21-diacetat,[a]<26>= -1° (dioxan),xmeth<anpl>(±nm) = 234 (e<=>

maks

25 900), 269 (e = 33 300), 278 (e = 29 300), 315 (e =7800), 348 (e = 5300), 365 (e = 4 700).

D. 16a- methy1- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21-triol- ll , 20- dion- 3, 21- dipropionat

Ved å følgé samme prosedyre som er beskrevet i eksempel 10C men å anvende en ekvivalent mengde propionsyreanhydrid i ste- ■ det for eddiksyreanhydrid erholdes 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll,2 0-dion-3,21-dipropionat, sm.p. = 135 - 137° C, [a]26 = +2° (dioxan), ^^g31101(inm) = 233 (e = 24 000), 269 (e = 32 700)., 279 (skulder) (e = 28 500), 315 (e = 7100), 349 (e = 5000), 365 (e = 4300).

Eksempel 11

16a- methyl- l9- nor- pregna- l , 3, 5( 10), 6 , 8 , 14- hexaen- 3 , 11( 3 , 17a , 21-tetrol- 20- on- 3, 17, 21- tripropionat og 17, 21- dipropionat

Tilsett til en løsning av 1 g 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll,20-dion-3,17,21-tripropionat i 50 ml tetrahydrofuran/methanol (1:1)- tørket over en aluminiumoxydkolonne ved 0° C, 220 mg = 3 ekvivalenter natriumbor- hydrid porsjonsvis over en 5-minuttérs periode. Omrør reaksjonsblandingen- i ytterligere 10 minutter og gjør den deretter nøytral ved tilsetning av iseddik dråpevis.. Hell reaksjonsblandingen i vann, ekstraher med ethylacetat, vask de kombinerte ekstrakter med vann og fordamp. Kromatografer det resulterende residuum over silicagel GF-kolonne, eluer med klorof o.rm/ethylacetat (9:1). Kombiner de like fraksjoner som. bestemt ved tynnskiktskromatografi og fordamp hver av de tre forskjellige kombinerte fraksjoner til residuer omfattende henholdsvis 1) 16a-methyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,lia,17a,21-tetrol-2o-on-3,17a,21-tripropionat.(utbytte: 53 mg), 2) 16a-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,113,17a,21-tetr.ol-20-on-3 ,17a, 21-tripropionat (utbytte: 502 mg). Etter rensing ved omkrystallisering fra- petroleumether/ether: [a]<26>= -136° (dioxan), -^^g*11<01>(i nm) = 237 (e = 30 200)'244 (e- = 34 000) , 253 (e = 45 100) , 262 (e 44 200) , 281

(e = 16 200), 291 (e■ 20 300), 304 (e = 18 500), 328

(e = 900), 344 (e = 500)

3) . 16a-methyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,113,17a,21-tetrol-2 0-on-17,21-dipropionat (utbytte: 93 mg). Etter rensing ved omkrystallisering. fra petroleumether/ether: r ,26 , . co ,j. > ,methanol ,.. „_^,11n .

[a]D = -145 (dioxa<n>), ^ma^s d nm) 236 (skulder)

(e = 28 100), 244 (e= 33 800), 256 (e = 40 200), 265

(e = 40 200), 287 (skulder) (e = 12 600), 297' (e = 16 400.) , 308 (e =15 500), 337 (e = 2700).

JÉk* sempel 12

6- f luor- 16g- methy 1- 19- nor- pregna- l, 3 , 5 ( 10)', 6 , 8 , 14- hexaen-3, 17a, 21- triol- 20- on- 2r- acetat

A. 6- fluor- 16a- methy1- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8- pentaen-3, 17a, 21- triol- 20- on- 21- acetat

Tilsett 4,2 g 6a-f luor-9'a , 113-diklor-l 6a-methyl-l, 4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat til 200 ml dimethylformamid ved tilbakeløpskjøling og fortsatt oppvarmingen ved til-bakeløpstemperatur i 30 minutter. Hell reaksjonsblandingen over. i mettet vandig natriumkloridløsning, separer det resulterende bunnfall' ved filtrering. Oppløs bunnfallet i ethylacetet og kry stalliser fraksjonsvis under; dannelse av både'6a-fluor-16a-rhethyl-pregna-1,4 , 8 (14 ) , 9 (11) -tetraen-l7a , 21-diol-3 , 2 0-dion-21-acetat og 6-fluor-16a-raethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-'3 ,17a,21-triol-20-on-21-acetat. Rens ytterligere den sistnevnte forbindelse ved krystallisering fra methylenklorid under dannelse av 316 mg, [cx]<26>= +88°'(dioxan), sm.p. = 238 - 241° C, Xmaksa<n01>(i nm) = 238 (e = 50 500)'270-(e = 5000), 281

(e = 5000), 293 (e =. 3400), 315 (skulder) (e = 1700), 330

(e = 2400), 344 (e = 2600).

B. 6- fluor- 16a- methy1- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen-3 , 17a, 21- triol- 2 0- on- 21- acetat

Underkast 200 mg 6-fluor-16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat hovedsakelig under, samme betingelser som beskrevet i eksempel IB under dannelse av 6-fluor-16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-héxaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat, utbytte: 35 mg, sm.p. = 200 - 202° C, ^ak^anQl (i nm) 248 <skulder) (e = 36 300),

255 (e = 48 100), 265 (e = 49 200), 288 (e= 13 900), - 29 9 (e = 19 5 00), 311 (e = 18 500), 34 2 (e = 2100), 3 59 (e = 1500).

Eksempel 13 163- methy 1- 19- nor- pregna- l , 3, 5( 10) , 6, 8 , 14- hexaen- 3 , 11( 3 , 17 a , 21-tetrol- 2 0- on- 21- acetat

A. 1 6g- methyl- pregna- l , 4, 6, 8- tetraen- ll| 3 , 17a , 21- triol- 3 , 20-dion— 21- acetat

Tilsett til en blanding av 3,44 g 9a-klor-l63-methyl-pregna-1,4 , 6-trien-113 ,17a-, 21-triol-3 , 20-dion-21-acetat i 700 ml aceton 10,3 g kaliumacetat og kok reaksjonsblandingen under til-bakeløpskjøling og omrøring i.48 timer. Filtrer reaksjonsblandingen, fordamp filtratet i vakuum til et lite volum, hell over i vann og ekstraher den vandige blanding med ethylacetat. Vask de kombinerte organiske ekstrakter med vann og fordamp til et volum på ca. 100 ml. Separer det resulterende krystallinske faste materiale ved filtrering bg tørk under dannelse av 163-methyl-pregna-1,4,6,8-tetraen-llp,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat, utbytte: 1,96 g, sm.p. = 175 - 180° C, [a]<26>= +786° (pyridin), Xmak^<an>01(i nm) 230 (skulder) (e = 10 600), 264 (e = 10 000)., 388 (e 6500) .

B. 16P- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8- pentaen-3, IIP , 17a, 21- tetrol- 2 0- on- 21- acetat

Tilsett til en løsning av 8 50 mg 160-methyl-pregna-l,4,6,8-tetraen-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat i 200 ml tetrahydrofuran 20 ml IN saltsyre. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 1 time, hell deretter reaksjonsblandingen over i 1 liter mettet vandig natriumkloridløsning og ekstraher med ethylacetat. Vask de kombinerte ethylacetatekstrakter med vann og fordamp til et volum på ca. 25 ml. Separer det resulterende krystallinske bunnfall ved filtrering og tørk under dannelse av 163-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3, 113,17a,21-tetrol-20-on-21-acetat, utbytte: 368 mg, sm.p. = 203 - 207° C, [a]26 = +172° (pyridin), A ^s^01 (i nm) = 233 (e 69 100)'267

.Ce = 4800), 278 (e = 5400), 315 (e = 1900),' 327 (e = 2300), 340 (e = 2700). C. 163:- methyl- 19- nor- pregna- l , 3, 5( 10), 6 , 8 , 14- hexaen- 3 , 113 , 17a , 21-t etrol- 2 0- on- 21- acetat Underkast 199 mg 163-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,113,17a,21-tetrol-20-on-21-acetat hovedsakelig de samme .betingelser som beskrevet i eksempel IB under dannelse av 163~methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,113,17a,21-tetrol-20-on-21-acetat, utbytte: 91 mg, sm.p. 185 - 195° C, X ^^ an01 (i nm) = 244 (e = 35^ 100), 254 (e = 44 000), 263 (e = 44 000), 285 (skulder), (e = 12 400), 295,(e = 16 000), 306 (e = 14 900), 337 (e = 2600)., 354 (e = 2200).

Eksempel 14

163- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol-ll , 20- dion- 21- acetat

A. 163- methyl- pregna- l, 4, 6, 8- tetraen- 17a, 21- diol- 3, 11- 20-trion- 21- acetat

Tilsett til en løsning av 500 mg 16.3-methyl-pregna-l,4,6,8-tetraen-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat i 50 ml methylenklorid 5 g firipulverisert mangandioxyd og omrør ved romtemperatur i 2 0 timer. Separer mangendioxydet ved filtrering og vask med methylenklorid. Fordamp det kombinerte filtrat og methylenkloridvaskevannene og krystalliser det resulterende residuum fra ether under dannelse av 163-methyl-pregna-l,4,6,8- tetraen-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat, sm.p, = 185 - 188 C, [a]26 = +1164° (kloroform).

B. 163- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8- pentaen- 3., Ila , 21-t riol- ll , 20- dion- 21- acetat

Underkast 163-methyl-pregna-l,4,6, 8-tetraen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat hovedsakelig de samme betingelser som beskrevet i eksempel 13B under dannelse av 163-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-ll,20-dion-21-acetat.

C. 1 63- methy1- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21-t riol- ll , 20- dion- 21- acetat

Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 13C 163-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-ll , 20-dion-21-acetat- med DDQ i dioxan og isoler det resulterende produkt på lignende måte som beskrevet under dannelse av 163-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll , 2 0-d ion- 21-acetat.

Eksempel 15

16g- methy1- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 113, 17a, 21-, tetrol- 2Q- on

A. 16g- methyl- 17a, 20;20, 21- bismethylendioxy- 19- nor- pregria-1, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3- on- ll- on

Tilsett til en løsning av.4,3 g 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-11,20-dion i 200 ml methylenklorid under nitrogenatmosfære 200 ml 37 %-ig vandig løs-ning av formaldehyd og 200 ml konsentrert saltsyre. Omrør blandingen ved romtemperatur i 4 timer, separer de to lag, ekstraher det vandige lag med methylenklorid, kombiner det organiske lag og methylenkloridekstraktene og vask med vandig natriumbicarbonat, deretter med vann. Fordamp den organiske løsning og kromatografer det resulterende residuum over silicagel og eluer med én petroleumether/ethergradient. Kombiner like fraksjoner inneholdende det ønskede produkt som bestemt ved tynnskiktskromatografi og fordamp og krystalliser det resulterende residuum fra ether under dannelse av 16a-methyl-17a,20;20,21-bismethylendioxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3-ol-ll-on.

B. 16a-methyl-17a,20;20,21-bismethylendioxy-19-nor-pregna-1, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexari- 3, 113- diol

Underkast 16a-methyl-17a,20;20,21-bismethylendioxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3-ol-ll-on hovedsakelig de betingelser som er beskrevet i eksempel 11 under dannelse av 16a-methyl-17a,20;20,21-bismethylendioxy-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8, 14-hexaen-3,lla-dion (fra de kombinerte tidligere fraksjoner) og 16a-methyl-17a,20;20,21-bismethylendioxy-19-nor-pregna-l,3,5(10), 6,8,14-hexaen-3,113-diol (fra de kombinerte like sene fraksjoner). Rens ved krystallisasjon fra ether.

C. 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3, liP, 17a, 21- tetrol 20- on

Tilsett en suspensjon -av 990 mg = 2,5 mmol 16a-methyl-17a,20;20,21-bismethylendioxy-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,113-diol til 2,5 ml vandig 45 %'s saltsyre ved 0°C og omrør den resulterende suspensjon ved 0°C i 1 1/2 time. Gjør reaksjonsblandingen nøytral ved tilsetning av vandig 5 %'s kaliumbikarbonat og ekstraher derefter med ethylacetat, vask de kombinerte ekstrakter og fordamp til et lite volum. Separer de resulterende kry-staller ved filtrering og tørk under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10), 6,8,14-hexaen-3,113,17g,21-tetrol 20-on.

Eksempel 16 Alternative fremstilling av 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,113,17a,21-tetrol-20- one

Tilsett til en oppløsning av 271 mg 16a-methyl-19-nor-: pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,113,17a,21-tetrol-20-on 3,17a, 21-tripropionat i 25 ml methanol 3,0 ml 5 %'s vandig natriumbi-karbonatoppløsning og omrør over natten ved romtemperatur. Tilsett fortynnet saltsyre inntil reaksjonsblandingen har en pH på ca. 7, fjern derefter methanolen i vakuum. Tilsett vann til det resulterende residuum og ekstraher med ether. Vask de kombinerte etherekstrakter med vann, tørk over magnetiumsulfat og fordamp. •Krystalliser det resulterende residuum fra methylehklorid/ether under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hex-'aen-3,113,17a,21,tetrol-20-on; utbytte 44 mg; sm.p.= 160-163°C;

. [a]26 -161° (dioxan),^\met<hano1>[ ± nm] = 263 (skulder)

D maks

24.600), 245 (£= 31,000), 255 (£=38,000), 264 (1= 38,700), 286 (skulder) (1=12,800), 296 (£. =16,200), 308 U =15,100) , 338 (£=2,700).

Eksempel 17 Andre 19,nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3, 17a, 21- trlol- 20- oner

A. Andre 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20- oner

Behandle på lignende måte som i eksempel IA hver av de følgende 9a,113-dihalbgen-l,4-pregnadiener med lithiumklorid i dimethylformamid. 1) 6a,16a-dimethyl-9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion 21-acetat; 2) 6a-fluor-9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a,2l-diol-3,20-dion 21-acetat; 3) 6a-f luormethyl-9a , 113-diklor-l, 4-pregnadien-17a ,'21-diol-3,20-dion 21-acetat; 4) 6a-difluormethy1-9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion 21-acetat; 5) 6a-trifluormethyl-9a,113-difluor-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion 21-acetat; 6) 9a,113-diklor-l,4-pregnadien-16a,17a-21-triol-3,20-dion 16,21-diacetat; 7) 6a-fluor-9a,113-diklor-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion 21-acetat; 8) 6a-fluor-9a,113-diklor-16d-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion 21-acetat; 9) . 6a-methyl-9a , 113-diklor-l, 4-pregnadien-17a , 21-diol-3,20-dion 21-acetat; 10) 6a, 163-dimethyl-9a , 113-diklor-l-, 4-pregnadien-17a , al-diol-3,20-dion 21-acetat; Isoler og rens hvert av de resulterende produkter pa lignende måte som beskrevet under dannelse av henholdsvis 1) 6,16a-dimethyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 2) 6-fluor-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 3) 6-fluormethy1-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 4) 6-difluormethy1-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-tropl-20-on 21-acetat; 5) 6-trifluormethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-peritaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; .6) 19-nor-pregna-l,3,5(10), 6,8-pentaen-3,16a,17a,21-tetrol-20-on 16,21-diacetat; 7) 6-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-19-nor-pregna-l,3,5(10) , 6,8-pentaen-3,21-diol-20-on 21-acetat; 8) 8-fluor-16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; ,9) 6-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21- triol-20-on 21-acetat; LO) 6,163-dimethyl-19-nor-pregna-i,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21- triol-20-20-on 21 acetat. B. Behandle på lignende måte som i eksempel IB hver av de 19-nor-pregna-l, 3 , 5 (10.) , 6 , 8-pentaener som erholdes fra eksempel 8A med DDQ i dioxan og isoler og rens hvert av de resulterende produkter, under dannelse av henholdsvis 1) 6,16a-dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 2) 6-fluor-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 3) 6-fluormethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 4) . 6-dif luormethyl-19-nor-pregna-l, 3 , 5 (10) , 6 , 8 ,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 5) 6-trifluormethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 6) 19,nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,16a,17a,21-tetrol-20-on 16,21-diacetat; 7) 6-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-19-nor-pregna-l,3,5(10), 6,8,14-hexaen-3,21-diol-20-on 21-acetat; 8) 6-fluor-16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 9) 6-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-. triol-20-on 21-acetat;

LO) 6,163-dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat.

Eksempel 18 Alternativ fremstilling av 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20- on 21 acetat

Tilsett til en oppløsning av 31 g 9a,113-diklor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion 21-acetat i 1,8 liter dioxan en oppløsning av hydrogenkloridgass (66 g) i.dioxan (420 ml) og 18,75 g DD". Omrør reaksjonsblandingen på et dampbad i 48 timer, derefter ved romtemperatur i 40 timer. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum til et lite volum, kromatografer derefter det resulterende residuum over aluminiumoxyd (aktivitet V), og eluer med ether. Fordamp de kombinerte eluater og omkrystalliser det resulterende residuum fra aceton:hexan under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21 acetat.

Eksempel 19 Alternativ fremstilling av 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10) ,6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on .3,21-diacetat

Tilsett til en oppløsning av 0,075 g 16a-methyl-19-nor-pregna-1,4,6,8,14-pentaen-17a,21-diol-3,20-dion 21-acetat og 0,075 g lithiumklorid en dråpe konsentrert saltsyre og kok under tilbakeløpskjøling en 1/2 time, og fjern derefter oppløsningsmid-let i vakuum, oppløs residuet i en liten mengde aceton og tilsett en stor mengde vann. Rens det resulterende produkt ved tynnskikt-kromatografi, eluer det minst polare bånd med aceton og fjern opp-løsningsmidlet. Behandle 16 timer med 1 ml pyridin og 0,5 ml eddiksyre, tilsatt vann og krystalliser det resulterende bunnfall fra acéton/hexan under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 3,21-diacetat.

Anvendelsesaspektet ved foreliggende oppfinnelse ligger i å fremkalle en mitotisk inhiberende respons i et varmblodig dyr som har en sykdom som erkarakterisert vedhurtig celleformering, hvilken metode omfatter administrering til dyret av en ikke-toksisk, mitotisk-inhiberende effektiv mengde av et 19-nor-pregnahexaen-20-on av formel (I), vanligvis sammen med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel bærer, særlig ved behandling og kontroll av hudformeringssykdommer, primært for behandling av psoriasis via topisk administrering.

Psoriasis erkarakterisert vedøket epidermipoiesis forbundet med én høy formeringshastighet, hurtig celleomgruppér- ing og forandret keratinisering. Psoriasis over huden kan norma-liseres ved nedsettelse av celleveksten gjennom inhibering av for-meringen. Alle legemidler som hyppig anvendes innen psoriasiste-rapien er kjent for direkte eller indirekte å redusere den epider-miske mitotiske aktivitet. Selvom der ikke er noen dyremodell for psoriasis, er mange av disse samme legemidler blitt rapportert å ha en lignende effekt i modeller for epidermisk hyperplasia som simulert psoriasis i laboratoriedyr. Topisk effektive anti-psoriatiske midler, innbefattet corticosteroider, anthralin, kulltjære og 5-fluoruracil bevirker lokale bivirkninger selvom de er relativt frie for systemiske bivirkninger. Således bevirker corticoster-oidterapi hudatropi, utvidelse av de små årer i huden og dannelse av striper, méns anthralin og 5-fluoruracil er hudirriterende midler og krever omhyggelig klinisk overvåkelse for optimal terapeutisk' effekt. Anthralin kan også -fremkalle flekkdannelse på huden.

Det ér nu funnet at forbindelser ifølge generell formel (I) [særlig 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3 ,17a,21-triol-20-on 21 acetat] reduserer epidermisk mitotisk aktivitet uten å fremkalle betydelige lokale eller systemiske hormonelle eller toksiske virkninger når de påføres topisk på huden til mus, i hvilke epidermisk mitosis er blitt stimulert.

Når mus behandles ved en prosedyre modifisert fra

S. Belman og W. Troll, Cancer Research 3_2:450-454 (1972), reduserer 19-nor-pregnahexaen-20-onene ifølge oppfinnelsen, særlig 16a-methylderivatene av formel (II) crotonolje stimulert epidermisk mitosis i mus når den påføres topisk.'Ennvidere er de ikke-irri-terende uten å fremkalle hormonelle bivirkninger som er overras-kende i lys av 19,nor-pregnahexaen-20-on strukturen inneholdende en aromatisk A-ring slik. som .i mange estrogener, og en corticoid sidekj.ede slik som i kraftige topiske anti-inflammatoriske midler.

I den foregående test påføres crotonolje topisk på bar-berte mus som således akselererer mitosis. Et 19,nor-pregna-1,3,5 (10) ,.6,8,14-héxaén-3 ,17a , 21-triol-20-on ifølge oppfinnelsen påføres topisk til det stimulerte sted, hvorefter deler av den behandlede hud skjæres ut 24 timer senere for histologisk bear-beidelse, mitotiske deler pr. 1000 basalinterfollikulære epiderm-celler telles i et lysmikroskop. Epidermisk-, mitotisk opptellinger fra behandlede mus ble sammenlignet med opptellinger fra kon- trollesjoner for statistiske forskjeller med variansanalyse. Den mitotiske telling for hver testede forbindelse er uttrykt som pro-sent reduksjon av mitoser sammenlignet med antallet mitoser på huden av mus behandlet med crotonolje. Generelt ble der funnet at

19- nor-pregnahexaen-20-oner ifølge oppfinnelsen (formel I) betydelig reduserer crotonolje-stimulert epidermisk mitosis. F.eks. utviser 16a-methyl-19-nor-pregnahexaen-20-onene av formel (II) vanligvis over 60 % inhibering av mitoser ved en 2 mg topisk dose. 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20- one ql-acetat (en foretrukken forbindelse ifølge oppfinnelsen) utviser ca. 80 % reduksjon av mitosis (selv ved en topisk dose så lav som 0,2 mg) som er tilnærmet 10 ganger større enn den mitotiske reduksjon som utvises med en lik mengde (dvs. 0,2 mg) beta-methazondipropionat (et kjent an.tipsoriatisk middel) i samme dyremodell..

Den anti-mitotiske aktivitet ble også vist ved lignende tester på mus, hvorved en øket epidermisk mitosis ble fremkaldt ved ultrafiolett bestråling i henhold til prosedyrer modifisert fra A. DuVivier og R.B..Stoughton, J. Investigative Dermatology, 6^:233-237 (1975). I disse tester ble der demonstrert at 19-nor-pregnahexaen-20-onene ifølge oppfinnelsen, særlig 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat, betydelig reduserer epidermisk mitotisk hastighet efter 1,5 eller.

9 topiske administreringer (hver med 0,02 mg, 0,10 mg og 0,5 mg doser) på ultrafiolett stimulert hårløs musepidermis, og fordelaktig virker en epidermisk uttynningseffekt efter flere påføringer når effekten ble lik den som utvises med steroide anti-psoriatiske midler slik som betamethasonvalerat. Da forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som formulert ved formler (I) og (II).ikke utviser es-trogene eller andre hormonelle eller toksiske effekter når de på-føres topisk slik som vist ved tester på mus, vil fortsatte påfø-ringer av 19,nor-pregnahexaen-20-on ikke fremkalle irritasjon eller flekkdannelse på huden eller hudatrofi slik som fremkalles av kjente anti-psoriatiske midler. Den foregående anti-psoriatiske aktivitetsmåte av 19,nor-pregnahexaen-20-onene ifølge oppfinnelsen er forskjellig fra den som utvises av kjente steroid anti-psoriatiske midler slik som betamethasonvalerat som, når den påføres topisk til ultrafiolett-stimulert hårløs musepidermis ved doser lik dem som ble anvendt med i9-nor-pregnahexaen-20-oner [f.eks. 16a- methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-.on-21-acetat] først bevirker en overhudsfortynning uten. reduksjon av mitoser.

19-nor-pregnahexaen-20-onene ifølge oppfinnelsen, særlig 16a-methyl^l9-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat, er også funnet å utvise antimitotisk aktivitet når de administreres oralt eller parenteralt til mus, uten å bevirke betydelige lokale eller systemiske hormonelle eller toksiske virkninger.

I lys av den anti-mitotiske og anti-acanthotiske (dvs. reduksjon av overhudsfortykkelse) aktivitet (som testet i mus), av 19-nor-pregnahexaen-20-onene ifølge oppfinelsen, spesielt når de påføres topisk, omfatter oppfinnelsen også behandling og kontroll av psoriasis som omfatter topisk påføring på det angrepne område,

i en konsentrasjon effektiv for behandlingen av psoriasis, av et 19-nor-pregnahexaen-20-on av formel (I), nyttig sammen med en ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel bærer. Foretrukne anti-psoriatiske midler ifølge oppfinnelsen er 16-methyl-19-nor-pregnahexaen-20-oner, særlig 16a-methyl-forbindelsene av formel (II), særlig 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-one 21-acetat og 3-acetatet, 3-benzoatet og 15-klor-derivatene derav.

Innbefattet innen uttrykket "topisk administrering" er påføringer på hudoverflaten, hvorved forbindelsene ifølge oppfinnelsen er effektive ved behandlingen og kontroll av hudsykdommer kjennetegnet ved hurtig og/eller abnormal celleformering, f.eks. psoriasis; aerosbladministrering; og subkutan injeksjon, hvorved de er effektive i behandlingen av lokale hudforstyrrelser.

Hensiktsmessig påføres en farmasøytisk formulering omfattende et 19-nor-pregnahexaeh-20-on av formel (I), fortrinnsvis en 16a-methyl-forbindelse av formel (II), slik som 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaén-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat, i en ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel bærer, vanligvis i kon-sentrasjoner på fra ca. 0,0001 % til ca. 5 %, fortrinnsvis fra 0,1 % til 1 %, flere ganger daglig på huden påvirket av psoriasis inntil den psoriatiske tilstand er forbedret. Topiske administreringer kan derefter fortsettes ved mindre hyppige intervaller (f.eks. 1 gang daglig) for å kontrollere mitos.en for å forhindre tilbakekomst av alvorlige psoriatiske tilstander. Generelt fore- taes påføringen i en hvilken som helst egnet topisk form innbefattet kremer, lotions, aerosoler og salver, fremstillet ved kombine-ring av den aktive bestanddel med konvensjonelle farmasøytiske fortynningsmidler og bærere som anvendes i topiske formuleringer omfattende steroider, hensiktsmessig i et væskeformig oppløsnings-middél, fortrinnsvis i en vannblandbart væskeformig bærer som ut-gjøres av hydrofiliske væsker med en høy solvatiseringsvirkning, f.eks. en oppløsning av 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat i polyethylenglycol.

Foreliggende oppfinnelse angår således også en farmasøy-tisk komposisjon, fortrinnsvis for topisk administrering, omfattende en anti-psoriatisk effektiv, mengde av 19-nor-pregnahexaen-20-on av formel (I) sammen med en ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel bærer . Foretrukket er topiske formuleringer omfattende 1.6a-methyl-19-nor-pregnahexaen-20-oner av formel (II), særlig 16a-methyl-derivater derav med en fri hydroxylfunksjon ved C-17, idet far-masøytiske formuleringer omfattende 16a-methyl-19-nor-pregna-1, 3 , 5 (10) , 6 , 8 ,14-hexaen-3,, 17a , 21-triol-20-on 21-acetat er særlig verdifulle.

De farmasøytiske formuleringer kan fremstilles i henhold til kjente metoder hvorav enkelte er beskrevet i detalj i det ef-terfølgende. Typiske formuleringer innbefatter salver, lotions, kremer, spray, pulvere, dråper (f.eks.øredråper), stikkpiller og aerosoler. Salver og kremer kan f.eks. formuleres med en vandig eller oljeaktig base med tilsetning av egnede fortyknings- og/eller geleringsmidler. Slike baser.kan således innbefatte vann og/ eller en olje (slik. som flytende paraffin) eller en vegetabilsk olje (slik som péanutolje eller castorolje). Fortykningsmidler-som kan anvendes i henhold til basens art innbefatter myk paraffin, aluminiumstearat, cetostearyl-alkohol, polyethylenglycoler, ullfett, hydrogenert lanolin, bivoks etc. Lotions kan formuleres med en vandig eller oljeaktig base, og vil generelt også innbefatte én eller flere av følgende, nemlig stabiliseringsmidler, emul-geringsmidler, dispergeringsmidler, suspensjonsmidler, fortyk-ningsmidler, farvemidler, parfymer og lignende. Pulvere kan formuleres ved hjelp av hvilken som helst egnet pulverbase, f.eks. talkum, lactosé, stivelse etc.Dråper kan formuleres med en vandig eller ikke-vandig base, og også omfatte et eller flere dispergeringsmidler, suspensjonsmidler, oppløsningsmidler etc.

De topiske farmasøytiske komposisjoner ifølge oppfinnelsen kan også innbefatte et eller flere konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler, f.eks. methyl hydroxybenzoat, propyl hydroxybenzoat, klorcresol, benzalkoniumklorid, etc. De kan også in-neholde andre aktive bestanddeler slik som antimikrobielle midler, særlig antibiotika.

Oppfinnelsen angår således også farmasøytiske formuleringer for oral eller parenteral administrasjon som kan erholdes ved standard prosedyrer og som omfatter en anti-mitbtisk mengde av et 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-20-on av formel (I) sammen med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel bærer.

Mengden av aktivt steroid i den topiske komposisjon iføl-ge oppfinnelsen avhenger av den .nøyaktige type formuleringer som skal fremstilles, men vil generelt være innen området fra 0,0001 til 5 vekt%. For de fleste typer topiske preparater vil mengden av aktivt steroid imidlertid være innen området fra 0,1 til 3 %, og fortrinnsvis 0,1 til 1 %. Basert på undersøkelser av mus, ved systematisk administrering, fortrinnsvis parenteralt, er den nød-vendige dose for å fremkalle en anti-mitotisk respons i området fra 1 til 100 mg pr. kg kroppsvekt.

De etterfølgende formuleringer eksemplifiserer enkelte av de doseringsformer i hvilke de anti-mitotiske midler ifølge oppfinnelsen kan anvendes. I h<y>er formulering er den aktive bestanddel 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat. Det vil imidlertid forståes at denne forbindelse bare er et representativt eksempel og kan er-stattes med ekvivalente mengder av andre aktive forbindelser iføl-ge oppfinnelsen, f.eks. med dets 3-acetat, 3-benzoat eller 15-klor-derivat.

FORMULERINGER

Formulering I: Salve

Formulering

Prosedyre

Bland og oppvarm til 65°C en oppveiet mengde hvit petro-latum, mineralolje, benzylalkohol og avkjøl til 50 - 55°C under omrøring. Disperger den aktive bestanddel i en porsjon av mine-raloljen og tilsett derefter. til den ovenfor angitte blanding under omrøring. Avkjøl til romtemperatur.

Formulering II: Krem

Formulering

Prosedyre

Oppvarm stearinsyren, glyceryl monostearat og polyéthy-len-sorbitan-monopalmitat til 70°C. Oppløs i et separat kar sor-bitoloppløsning, benzylalkohol, vann og halve mengden av propylenglycol og oppvarm til 70°C. Tilsett den vandige fase til oljefa-sen under kraftig omrøring, tillat den resulterende emulsjon gradvis å avkjøles. Oppløs den aktive bestanddel i den gjenværende mengde propylenglycol og tilsett den resulterende oppløsning til den ovenfor angitte emulsjon når temperaturen på sistnevnte er 37 - 40°C. Bland jevnt under omrøring og avkjøl til romtemperatur .

Formulering III: Gel

Formulering

Prosedyre

Fremstill en 1 %'s oppløsning av natriumhydroxydet i propylenglycol.og sett denne tilside..Bland separat tilnærmet

halvparten av den gjenværende mengde propylenglycol og polyethylenglycol .400, oppløs derefter det butylerte hydroxytoluen i denne blanding. Disperger Carbomer 940 i den foregående blanding under kraftig omrøring, tilsett derefter natriumhydroxydoppløsningen med kraftig omrøring for å bringe oppløsningens pH opp til 7 . Fortsett omrøringen inntil en tykk gel dannes. Oppløs den aktive bestanddel i den gjenværende mengde propylenglycol. og tilsett den resulterende oppløsning til gelen langsomt og under kontinu-erlig omrøring.

x) se CFTA Dictionary

Formulering IV: Lotion

Formulering

Prosedyre

Fremstill en 4 %'s vandig natriumhydroxydoppløsning. Oppvarm det rensede vann til 60°C, tilsett Carbomer 940 og bland med høy hastighet inntil disse dispergeres. Avkjøl dispersjonen til romtemperatur og tilsett langsomt natriumhydroxydoppløsningen inntil jevn blanding oppnåes. Tilsett 80 % av isopropanolen til den ovenfor angitte oppløsning ved omrøring. Oppløs den aktive bestanddel i den gjenværende mengde isopropanol og tilsett til blandingen under omrøring. Juster pH til 5,0 - 5,5 med ytterligere natriumhydroxyd om nødvendig.

Formulering V: Tabletter

Prosedyre

Fremstill en oppslemming bestående av aktiv bestanddel, lactose og polyvinylpyrrolidon. Sprøytetørk oppslemmingen. Tilsett maisstivelsen og magnesiumstearat. Bland og press til tabletter.

Formulering VI: Parenterale komposisjoner

A. Intramuskulære eller subkutan oljeirijeksjon

Formulering .

Prosedyre

De andre bestanddeler oppløses i sesamolje og bringes til et totalvolum på 1 ml.

B. Intramuskulær eller subkutan vandig suspensjon

Formulering

Prosedyre

De andre bestanddeler oppløses i vann og bringes til et totalvolum på 1 ml.

x) se CTFA Dictionary

Claims

!• 19-nor-pregnahexaen-derivater av den generelle formel

hvori ; . - A er hydrogen, lavere alkyl, fluor eller fluorsubstituert methyl; ^ er hydrogen, lavere alkyl eller et acylradikal av en carb oxylsyre med opp til 12, fortrinnsvis 8, carbonatomer; W er (H,H); (H, lavere alkyl); (H,a-OR2 ), hvor R2 er hydro gen eller et acylradikal av en carboxylsyre med opp til 12, fortrinnsvis opp til 8 carbonatomer; eller =CHT, hvor T er hydrogen, lavere alkyl, fluor eller klor; Q er 0R4 , hvor R4 er hydrogen eller et acylradikal av en carboxylsyre med opp til 12, fortrinnsvis opp til 8 carbonatomer; hydrogen, forutsatt.at W er (H,H) eller (H, lavere alkyl); eller sammen med W representerer en. 16a,17d-lavere. alkylidendioxygruppe; Y er (H,H), (H, OH), eller oxygen; Z er hydrogen, klor eller brom; R^ er hydrogen eller et acylradikal av en carboxylsyre med opp til 12, fortrinnsvis 8 carbonatomer; eller OR^ sammen med Q betegner en alkylidendioxy- eller alkylorthoålkario-at-gruppe; og når Q er hydroxy og R3 er,hydrogen, 17a,20; 20,21-bismethylendioxyderivater derav; unntatt 21-acetatet og 3,21-diacetatet av 19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-tridl-20-on." 2. Farmasøytiske komposisjoner inneholdende som aktiv bestanddel av generell formel (I) som definert i krav 1, innbefattet de forbindelser som i nevnte krav er angitt som unntatt. 3. Forbindelser og komposisjoner ifølge krav 1 og 2, hvori W i formel (I) betegner (H, a-methyl). 4. Forbindelser og komposisjoner ifølge krav 3, karakterisert ved at Q er OR^ (hvor R^ er som definert i krav 1); hvor hver av A og Z er hydrogen; Y betegner (H,H) ; R^ er som definert i krav 1; og R^ er hydrogen eller et.acylradikal av en carboxylsyre med opp-til 12, fortrinnsvis opp til 8 carbonatomer. 5. 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21 acetat og farmasøytiske komposisjoner inneholdende dette. 6. Farmasøytiske komposisjoner ifølge hvilket som helst av krav 2-5, også inneholdende en egnet farmasøytisk bærer, for anvendelse for å fremkalle en mitotisk-inhiberende respons i et varmblodig dyr med en sykdom karakterisert ved hur- . tig celleformering, spesielt for behandling av psoriasis.-7. Fremgangsmåte for fremstilling av 19,nor-pregnahexaen-derivater ifølge krav 1, karakterisert ved at (A) et egnet 19,nor-pregna-1,3,5(10),6,8-péntaen-derivat underkastes dehydrogenering i 14(15)-stilling; eller (B) et egnet 11-usubstituert pregna-1,4,6,8,14-pentaen-3-on underkastes aromatisering; eller (C) et egnet 9a,113-dihalogeno-pregna-l,4,6-trien-3-dn underkastes ledsagende didehydrohalogenering og aromatisering; idet det skal forståes at aromatisieringen som angitt i (B) og (C) ifølge sakens natur innbefatter fjerning av den vinklede, methyl ved C-10; og at det resulterende 19-nor-pregna-l,3,5(10), 6,8,14-hexaen derivat om ønsket underkastes et eller flere av følgende fakultative sluttrinn: (i) de-forestring og/eller forestring ved hydroxylfunk-sjoner i en eller flere av 3, 113, 16a, 17a og 21-stilling; (ii) alkylering og/eller dealkylering ved hydroxylfunksjonen i 3-stilling; (iii) innføring eller fjerning av en 16a, 17a- eller 17a,21-alkylidendioxy eller en 17a,20;20,21-bismethylendioxy-funksjon; (iv) reduksjon eller oxyda.sjon av en 11-oxygenf unks jon; (v) klorering eller bromering i 15-stilling. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 7A, karakterisert ved at dehydrogenéringen utføres under anvendelse av minst én mo-larekvivalent 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzoquinon som dehydrogeneringsmiddel, i et aprotisk oppløsningsmiddel. 9. Fremgangsmåte ifølge krav 8 for fremstilling av slike forbindelser av formel (I) hvori Z er et klor eller bromatom, karakterisert , ved at dehydrogenéringen av 19-nor-pregna-l , 3 , 5 (10) , 6 , 8-pentaen utgangsforbindel.sen som er usubstituert i 14-stilling utføres under anvendelse av minst to molarekvivalenter 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzoquinon i nærvær av minst én molar-ekvivalent hydrogenklorid eller hydrogenbromid for å opp-nå ledsagende 15-halogenering. 10. Fremgangsmåte ifølge krav 7B, karakterisert ved at aromatiseringen utføres ved hjelp av en svak base, fortrinnsvis i nærvær av et oppløselig halogensalt slik som lithiumklorid, fortrinnsvis ved hjelp av lithiuii^lorid/diiætliylformamid. 11. Fremgangsmåte ifølge krav 7C, karakterisert ved at et egnet 9a,113-diklor-pregna-l,4-dien-3-on underkastes ledsagende 6-dehydro-genefing, didehydroklorering og aromatisering. 12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at reaksjonene utføres in situ ved forhøyede temperaturer ved hjelp av 2,3-diklor-5,6-dicyanbbenzoquinon som déhydrogéneringsmiddel og i nærvær av en syre i et aprotisk oppløsningsmiddel. ' 13.. 19-nor-pregnahexaen-derivater ifølge krav 1, erholdt ved fremgangsmåten ifølge hvilket som helst av krav 7 - 12..