NO782538L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye 19-nor-pregnahexaner - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av nye 19-nor-pregnahexanerInfo
- Publication number
- NO782538L NO782538L NO782538A NO782538A NO782538L NO 782538 L NO782538 L NO 782538L NO 782538 A NO782538 A NO 782538A NO 782538 A NO782538 A NO 782538A NO 782538 L NO782538 L NO 782538L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pregna
- methyl
- triol
- acetate
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- VVUQRXPUVKXAIO-XFUVECHXSA-N 19-nor-5-androstenediol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 VVUQRXPUVKXAIO-XFUVECHXSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 14
- -1 halogen salt Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical class [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- JACRDWZEUNHGAH-DLPLYFIVSA-N (10s,13r,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-11,12,16,17-tetrahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1C=CC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H](CC)CC=C21 JACRDWZEUNHGAH-DLPLYFIVSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 8
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 8
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 5
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 5
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical group CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Chemical group 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010065874 Psoriatic conditions Diseases 0.000 description 2
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 2
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 2
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical group CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical group CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRETWNYWEGWMII-YYDGMXKLSA-N (8s,10s,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-16-methylidene-7,8,12,14,15,17-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@@H](C(=O)C)C(=C)C[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LRETWNYWEGWMII-YYDGMXKLSA-N 0.000 description 1
- BYHOKTJUJANUBJ-PCCBWWKXSA-N 1-[(9r,10r,13s)-10,13-dimethyl-2,9,11,12-tetrahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1=CCC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3(C(C(=O)C)=CC=C33)C)C3=CC=C21 BYHOKTJUJANUBJ-PCCBWWKXSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical class CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1Cl WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Chemical group 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000019028 Epidermal thickening Diseases 0.000 description 1
- DJOWTWWHMWQATC-KYHIUUMWSA-N Karpoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1(O)C(C)(C)CC(O)CC1(C)O)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C DJOWTWWHMWQATC-KYHIUUMWSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008709 cellular rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000011280 coal tar Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical group C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000036566 epidermal hyperplasia Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012735 histological processing Methods 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002092 orthoester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003398 sorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- SOEVDEHHMZNQOW-UHFFFAOYSA-M triethyl(2-methoxyethoxymethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)COCCOC SOEVDEHHMZNQOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Nye 19-nor-pregnahexaner, fremgangsmåter for fremstilling av disse og farmasøytiske komposisjoner inneholdende dem
Foreliggende oppfinnelse angår 19-nor-pregna-l,3,5(10), 6,8,14-hexaen-20-oner, en fremgangsmåte for fremstilling av disse og farmasøytiske komposisjoner inneholdende dem.
Oppfinnelsen er basert på den observasjon at visse 19-nor-pregna-l ,3,5(10),6,8,14-hexaen-20-oner som kan defineres ved generell formel I i det etterfølgende, utviser anti-mitotisk aktivitet med minimal eller ingen hormonelle bivirkninger og således er anvendbare ved behandling.av sykdommer som erkarakterisert vedhurtig og/eller abnormal celleformering, i særdeleshet ved behandling og kontroll av psoriasis.
Generelt er forbindelsene av formel I nye forbindelser selv om minst én forbindelse som omfattes av denne formel, dvs. 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a-21-triol-2 0-on-3,21-diacetat [og eventuelt•underforstått dens 3-(fri hydroxy) analog]( er beskrevet tidligere [Heller et al./j. Am. Chem. Soc. 89, 1919 et séqu. (1967)]. Den terapeutiske aktivitet derav, eller av beslektede forbindelser, er imidlertid hverken beskrevet,eller foreslått ifølge teknikkens stand.
Følgelig er de aktive forbindelser i de nye terapeutisk aktive komposisjoner ifølge oppfinnelsen definert ved følgende generelle formel:
hvori A er hydrogen, lavere alkyl, fluor eller fluor-substituert methyl, R1er hydrogen, lavere alkyl eller et acylradikal av en carboxylsyre med opp til 12 carbonatomer, W er (H,H); (H, lavere alkyl); (H,a-0R2), hvor R- er hydrogen eller et acylradikal av en carboxylsyre med opp til 12 carbonatomer, eller =CHT, hvor T er hydrogen, lavere alkyl, fluor eller klor,
Q er OR4(hvor er hydrogen eller et acylradikal av en carboxylsyre med opp til 12 carbonatomer); hydrogen, forutsatt at W er (H,H), eller (H, lavere alkyl); eller sammen med W betegner en 16a,17a-lavere alkylidendioxygruppe,
Y er (H,H) , (H,OH) , eller oxygen;.
Z er hydrogen, klor eller brom,
R3 er hydrogen eller et acylradikal av en carboxylsyre med opp til 12 carbonatomer; eller OR^sammen med Q betegner en alkylidendioxy eller alkylorthoalkanoatgruppe; og når Q er hydroxy og R3er hydrogen, 17a,20; 20,21-bismethylendioxyderivater derav.
Krevet som per-se nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene av generell formel I med unntak av 21-acetatet og 3,21-diacetatet av 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a-21-triol-2 0-on.
Lavere alkylgrupper innbefattet innen definisjonene for A, og W er fortrinnsvis de som har opp til 4 carbonatomer slik som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sekundær butyl og tertiær butyl, selv om høyere homologer slik som pentyl og hexyl faller innen oppfinnelsens ramme.
Acylradikalene av carboxylsyrer med opp til 12 carbonatomer innbefattet innen definisjonene av , R^, R^.°9R^kan være mettet eller umettet, rettkjedet eller forgrenede alifatiske, cycloalifatiske eller cycloalifatisk-alifatiske, aromatiske, aryl^-alif atiske eller alkyl-aromatiske, og kan være substituert f.eks..med hydroxy, aryloxy, alkoxy inneholdende fra 1 til 5 carbonatomer eller halogen. Typiske estergrupper av 19-nor-pregna-hexanene i formuleringene ifølge oppfinnelsen er således avledet fra carboxylsyrer slik som alkansyrer eksemplifisert ved eddiksyre, propionsyre, trimethyleddiksyre, smørsyre, isosmørsyre, valerinsyre, isovalerinsyre, capronsyre, tertiær butyleddiksyre, enanth-syre, caprylsyre, caprisyre, cyclopentylpropionsyre, undecylsyre, laurinsyre og adamantancarboxylsyrer, substituerte alkansyrer slik som fenoxyeddiksyre, trifluoreddiksyre, og (3-klorpr.opionsyre og 3-benzqylaminoisosmørsyrer; fra aromatiske syrer innbefattende benzoesyre, toluensyre, p-klorbenzoesyre, p-fluorbenzoesyre, p-methoxybeirzoesyre og 3<1>,5'-dimethylbenzoesyrer; aryl-alkansyrer slik som fenyleddiksyre og fenylpropionsyrer; umettede syrer slik som acrylsyre og sorbinsyrer; og dibasiske syrer slik som ravsyre, vinsyre og fthalsyrer.
Foretrukne acylradikaler som definert ved R-^, R2, R3og R^i formel I er de som er avledet fra lavere alkansyrer med fortrinnsvis opp til 8 carbonatomer, slik som radikalene erholdt fra eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valerinsyre, caprylsyre, capro-syre, tertiær butyleddiksyre eller lignende, såvel som acylradikaler avledet fra aromatiske carboxylsyrer med opp til 8 carbonatomer, fortrinnsvis fra benzoesyre.
De alkylidengrupper som tas i betraktning i forbindelsene ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis lavere alkyladener, .dvs. hydrocarbonradikaler med fortrinnsvis opp til 4 carbonatomer innbefattet fra radikaler slik som methylen, ethyliden, n-propyliden, isopropyliden, n-butyliden og sek.-butyliden.
19-nor-pregnahexaén-20-onene ifølge oppfinnelsen er krystallinske faste materialer, vanligvis hvite til "off-white" i farve som er uløselige i vann og løselige i de fleste organiske løsningsmidler, i særdeleshet i aceton, dioxan, dimethylformamid og dimethylsulfoxyd, selv om de har begrenset løselighet i ikke-polare løsningsmidler slik som dialkylethere og alkylhydrocarboner.
19-nor-pregnahexaen-2o-onene av formel I utviser anti-mitotiske'aktivitet og i er i særdeleshet anvendbare ved behandling og kontroll av psoriasis.
Anvendbare 19-nor-pregnahexaen-20-oner av formel I innbefatter 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat og 6-methyl, 6-fluor, 6-difluormethyl og 6-trifluormethylderivatene derav, såvel som 16-desmethylanalogene og 163-methylepimerene derav; 16a-hydroxy-substituerte forbindelser av formel I og ester og 16a,17a-ålkylidendioxyderivater derav slik som 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,16a-17a,21-tetrol-2-on-l6,21-diacetat og 16a,17a-isopropylidendioxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,21-diol-2o-on-21-acetat; 16-alkyliden-substituerte forbindelser av formel I slik som 16-raethylen-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-2o-on-21-acetat og 3-acetatet og 3-methyletherderivater derav; og 15-klorderivatene av den foregående.
Av forbindelsene av formel I, spesielt anvendbare for behandling av psoriasis er 16a-alkyl-substituerte forbindelser [dvs. forbindelser av formel I hvori W er (H,a-alkyl)], og foretrukne forbindelser er 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-20-pn av generell formel:
hvori R^ r R3og R4 er som definert for formel- (I) .
Blandt forbindelsene av formel II er særlig anvendbare anti-psoriasiske midler de hvori R4er hydrogen og blandt disse spesielt de vhori R^er hydrogen eller acetyl. Blandt de foregående er en særlig foretrukket forbindelse 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a-21-triol-20-on-21-acetat som utviser glimrende anti-mitotisk aktivitet ved topiske doser så lave som 20 microgram når den administreres topisk til mus i hvilke epidermisk mitosis er blitt stimulert ved på forhånd påfø-ring' av crotonolje. Ytterligere foretrukne forbindelser av formel II innbefatter 3-acetatet og 3-benzoatesteren og 3-methylether— derivatene av førstnevnte; 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8, 14-hexaen-3,17a,21-triol-2o-on; og 21-propionat, 17-propionat og 17,21-di-n-butyratesterderivatene av sistnevnte.
19-nor-pregnahexaen-20-oner av formel I fremstilles hensiktsmessig fra de tilsvarende 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-20-oner ved dehydrogenering i 14-stilling, hensiktsmessig ved reaksjon med en molar ekvivalent av .2,3-diklor-5,6-dicyanobenzo-kinon (DDQ) i et aprotisk løsningsmiddel (vanligvis dioxan) i et hovedsakélig nøytralt medium. Alternativt kan en passende 11-usubstituert pregna-1,4,6,8,14-pentaen-3-on underkastes aromatisering - f.eks.'ved hjelp av en svak base, fortrinnsvis i nærvær av et løselig halogensalt slik som lithiumklorid -, eller et egnet 9a,113-dihalogenp-pregna-l,4,6-trien-3-on kan underkastes ledsagende didehydrohalogenering og aromatisering (en spesifik utførel-sesform er ledsagende 6-dehydrogenering, didehydroklorinering og aromatisering av et egnet 9a,113-diklof-pregna-l,4-dien-3-on, hensiktsmessig in situ, ved forhøyede temperaturer ved hjelp av DDQ som dehydrogeneringsmiddel og i nærvær av en syre i et aprotisk løsningsmiddel). Isolering av de respektive 19-nor-pregnahexaen-20-oner utføres deretter ved velkjente metoder innen steroid-kjemien.
Når den ovenfor angitte 14-dehydrogenering av en 19-nor-pregna-l , 3 , 5 (10), 6 , 8-pentaen-20-on-f orløper utføres i nærvær av minst én molar ekvivalent hydrogenklorid og med ca. to molarekvivalenter DDQ, dannes de respektive 15-klor-19-nor-pregnahexaen-20-oner av formel I. Således gir f.eks. reaksjonen av 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat i dioxan med minst én molar ekvivalent hydrygenklorid og med ca. to molarekvivalenter DDQ 15-klor-16g-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a-21-triol-2o-on-21-acetat, med anti-mitotisk aktivitet. Ved på lignende måte å anvende hydrogenbromid isteden for hydrogenklorid erholdes de respektive 15-bromforbindel-ser. Alternativt kan en 15-klor- eller -bromsubstituent innføres ved omsetning av det respektive 15-usubstituerte 1,3,5(10),6,8,14-hexaen med halogeneringsmidler slik som molekylært klor eller brom, eller N-halog-imider (f.eks. N-halo-succinimid), eller hydrogen-halogenid i nærvær av DDQ.
Den foregående fremgangsmåte som gjør bruk av hydrogenklorid og DDQ for fremstilling av de 15-klor-substituerte forbindelser ifølge oppfinnelsen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur (selv om tempéaturer i området fra 0 til 100° C kan anvendes) og i dioxan (selv om andre aprotiske løsningsmidler kan anvendes, i særdeleshet ethere slik som tetrahydrofuran, diethylether og diglym). Når reaksjonen utføres ved romtemperatur er den vanligvis fullført i løpet av 30 minutter som bestemt ved tynnskiktskromatografi,- selv om det ved lavere temperaturer kan ta opp til 24 timer før fullstendig omdannelse av et 19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8-pentaen-20-on til den tilsvarende 15-klor-14-de-hydroforbindelse. Selv om det ved foreliggende fremgangsmåte bare kreves en mblarekvivalent hydrogenklorid pr. mol pregnapentaen-20-on-utgangsforbindelse, foretrekkes det å anvende store overskudd av hydrogenklorid (f.eks. en mettet løsning av hydrogenklorid i dioxan) da reaksjonshastigheten derved økes og prosessen fullføres i løpet av 30 minutter eller mindre.
Mange av 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-2-on-mellom-produktene fre hvilke 19-nor-pregnahexaen-20-onene ifølge oppfinnelsen kan erholdes er kjent innen faget (f.eks. beskrevet i US patentskrift 3 182 057 og 3 182 075) og er blitt fremstilt ved omsetning av.et 9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-alkanoat (f . eks . 16a-methyl-9a , ll(3-diklor-l, 4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acétat) med en svak base, fortrinnsvis i nærvær av lithiumklorid. Svake baser som er anvendbare ved denne fremgangsmåte er pyridin, collidin, lutidin og fortrinnsvis dimethylformamid. Andre 19-nor-pregnapentaen-20-on-mellomprodukter kan også fremstilles fra de tilsvarende 9a,113-diklor-l,4-pregna-dien-3,20-dioner på lignende måte.
9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-forløperne for 19-nor-pregna-l,3,5(10), 6,8-pentaen-20-on-mellom-produktene er også kjent inn faget og kan fremstilles.fra tilsvarende 9(11)-dehydroderivater ifølge prosedyrer slik som beskrevet i US patentskrift 2 894 963 og 3 009 933.
Ved fremstilling av en 16-alkylidenforbindelse av formel. I (dvs. en forbindelse hvor W er =CH.T) , kan man starte med en 9a,113-diklor-16-alkyliden-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-lavere-alkanoatforløper og omdanne denne til et 16-alkyliden-19- nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen og derfra til 14-dehydroanalo-gen av formel I i henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte. For å nedsette bireaksjonene som finner sted når et 1.6-methylen-17a-hydroxy-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion halogeneres, kan man alternativt beskytte 17a-hydroxylfunksjonen derav, f.eks. ved forestring etter innføring av 9(11)-dobbeltbindingen. Etter fremstilling av det tilsvarende 9a,llp-diklorderivat av det 17a-hydroxy-beskyttede derivat'av et 16-methylen-l,4,9(11)-pregna-trien-3,20-dion (f.eks. 16-methylen-9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-diacetat) og omdannelse derav til en 16-alkyliden-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3-ol av formel I [f.eks. 16-methylen-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-tri6l-20-on-17,21-diacetat], kan de 17a-hydroxy-beskyt-tende grupper lett fjernes via kjente, teknikker (f.eks. ved hjelp av vanlig natriumbicarb.onat i methanol), under dannelse av et 16-alkyliden-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on ifølge oppfinnelsen [f.eks. 16-methylen-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on].
Ved omdannelse av et 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-20- on til det tilsvarende 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-20- on ved reaksjon med DDQ som ovenfor beskrvet, er det ofte nød-vendig at 21-hydroxylgruppen og'enhver 16-hydroxylgruppe som kan være til stede er beskyttet, slik som med en acylfunksjon. Det foretrekkes å anvende lavere alkanoatesterderivater (vanligvis acetater) av 19-nor-pregna-pentaen-20-on-mellomproduktene, for derved å danne 19-nor-pregnahexaeh-20-oner av formel I og II som 21- alkanoater, vanligvis 21-acetater; og den tilsvarende 21-fri-hydroxyforbindelse erholdes deretter lett fra 21-alkanoåtet ved kjente hydrolytiske prosedyrer, slik som med vandige natriumbicarbonat i methanol eller ved anvendelse av diastaseenzym av malt i vandig ethanol under anvendelse av kjente prosedyrer.
Når generelt et 17,21-mono-lavere alkanoat eller et 17,21-dilavere alkanoatderivat av et 3-(fri-hydroxy)-19-nor-pregnahéxaen-20-on av formel Iønskes, er det fordelaktig å anvende som utgangsmateriale et 19-nor-prégna-l, 3 , 5 (10)., 6 , 8-pentaen-20-on-mellomprodukt inneholdende detønskede 21-monoalkanoat eller 17, 21-dialkanoat esterf unks j-on før reaksjonen med DDQ.
Et 17-mono-lavere alkanoatesterderivat av et 3-(fri-hydroxy)-19-nor-pregnahexaen-20-on av formel I kan fremstilles ved omsetning av den respektive 17-fri-hydroxyforbindelse [f.eks. 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on] i et aprotisk løsningsmiddel (f.eks. dimethylsulfoxyd) med minst én molar ekvivalent av en tri-lavere alkyl-orthoester (f.eks. triethylorthopropionat) i nærvær av en sterk syre (f.eks. p-toluensulfonsyre) etterfulgt av hydrolytisk splitting .av den resulterende 17a,21-orthoester ved hjelp av én vandig syre (f.eks. vandig eddiksyre), og deretter foreta separering og isolering av 17-monoesteren under anvendelse av kjente teknikker, vanligvis innbefattet kromatografiske metoder, hvorved det erholdes et 17-mono-alkanoåt (f.eks. 17-propionat). Ved denne prosedyre dannes det vanligvis også noen av de tilsvarende 21-morio-alkanoatderiva-ter (f.eks. 21-propionåtet) som også kan isoleres via kromatografiske teknikker..
Et 3,17-diesterderivat av .formel. I fremstilles hensiktsmessig fra en tilsvarende 3-(fri-hydroxy)-17a,21-orthoester
(som kan erholdes som beskrevet ovenfor) ved omsetning med et syreanhydrid eller syrehalogenid i pyridin (f.eks. eddiksyreanhydrid i pyridin) under dannelse av den tilsvarende 3-(forestret-hydroxy)-17a,21-orthoester), som etter hydrolytisk splitting av 17a,21-orthoestergruppen ved hjelp av vandig eddiksyre, gir en 3,17-diester av formel I.
3,21-diesterderivatene av formel I fremstilles hensiktsmessig fra de tilsvarende 21-monoestere; 3,17a,21-triesterne kan fremstilles fra de tilsvarende 17a,21- eller 3,17a-diestere under anvendelse av vanlige forestringsteknikker.
For å fremstille et 3-monoesterderivat av formel I er
det ofte nødvendig å beskytte 21-hydroxylgruppen (f.eks. med et etherderivat slik som 21-methoxyethoxymethylether) i 9a,113~diklor-1,4-pregnadien-3,21-dionforløperen. (f.eks. ved omsetning av 16a-methyl-9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion med N,N,N-tfiethyl-N-methoxyethoxymethyl-ammoniumklorid i acetonitril) før omsetning av denne med en svak base i nærvær av lithiumklorid under dannelse av det tilsvarende 3-(fri-hydroxy)-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8-pentaen-20-on ff.eks. 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10) ,6, 8-pentaen-3 ,17a, 21-triol-20-on-21-methoxyethoxymethyl-r ether]. Omsetning av et slikt 21-beskyttet 19-nor-pregna-l,3,5-(10),6,8-pentaen-20-on med DDQ gir det tilsvarende 19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-20-on [f.eks. 16apmethyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-methoxyethoxymethylether], som ved behandling i henhold til standard forestrings-prosedyrer (f.eks. ved omsetning med eddiksyreanhydrid i pyridin) gir det tilsvarende 3-monoesterderivat. Ved avbeskyttelse av 21-stillingen (f.eks. splitting av 21-etherfunksjonen ved hjelp av zinkbromid i méthylenklorid) dannes det deretter denønskede 3-monoester av formel I [f.eks. 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10)-6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-3-acetat].
3-alkoxyderivatene av formel I fremstilles hensiktsmessig via kjente forethringsteknikker slik som de som gjør bruk av et diazoalkan (f.eks. diazomethan i ether). Således fremstilles et 3-alkoxy-21-monoester eller et 3-alkoxy-17,21-diesterderivat fra den tilsvarende 3-hydroxy-21-monoester eller 3-hydroxy-17,21- ' diesterderivat, ved rekajson med et diazoalkan i ether. - Et derivat av formel I med en 3-alkoxygruppe og fri hydroxylfunksjon ner ved 17 og 21 kan hensiktsmessig erholdes fra et 3-alkoxy-21-monoesterderivat via hydrolyse slik som med vandig natriumbicarbonat. i methanol. - For å fremstille et 3-alkoxy-17-monoesterderivat av en forbindelse av formel I [f.eks. 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5 (10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-17-acetat-3-methylether] er det fordelaktig først å fremstille et 17a,21-orthoester-derivat av en 3,17a,21-triol av formel (I) i henhold til de ovenfor beskrevne prosedyrer, fulgt av omsetning med et diazoalkan (f.eks. diazomethan) under dannelse av det tilsvarende 3-alkoxy-17a,21-orthoester-derivat, etterfulgt av splitting av 17a,21-
orthoestergruppen ved hjelp av fortynnet syre under dannelse av det ønskede 3-alkoxy-17-monoesterderi<y>at av formel (I).
For fremstilling av et 16a,17a-alkylidendibxy-derivat av formel (I) kan 16a,17a-alkylidendioxy-funksjonen innføres i mole-kylet etter fremstilling av det tilsvarende 16a,17a-di-(fri-hydroxy )-19-nor-pregna-l, 3 , 5 (10 ), 6, 8 ,14-hexaen-20-o.n eller ved et tidligere trinn i syntesen; imidlertid innføres fortrinnsvis 17a,21-alkylidendioxygruppen etter fremstilling av det tilsvarende 17a,21-di-(fri-hydroxy)-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-20-on. Både 16a,17a- og 17a,21-alkylidendioxyderivatene av 19-nor-pregna-l , 3 , 5 (10 ), 6 , 8 , 14-hexaen-20-onene av formel (I) kan fremstilles fra de tilsvarende 16a,17a-di-(fri-hydroxy)- eller 17a,21-di- (f ri-hydroxy ) -steroider ved reaksjon med et keton eller aldehyd (f.eks. aceton, acetaldehyd, acetofenon) i nærvær av en uorganisk syre (f.eks. saltsyre). 17a,20; 20,21-bismethylendioxyfunksjonen kan innføres før eller etter innføring av 19-nor-pregnapentaen eller 19-nor'-pregnahexansystemet ved kjente reaksjoner slik som ved anvendelse av formaldehyd i nærvær av syre.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen: Eksempel 1
16a- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol-2 0- on- 21- aceatt
A. 16a- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8- pentaen- 3, lia , 21-triol- 2 0- on- 21- acetat
Tilsett til en løsning under., tilbakeløpskjøling av 120 g lithiumklorid og . 1,8 ml konsentrert svovelsyre i 750 ml dimethylformamid 3.0 g 9a , llp-dlklor-l 6a-methyl-l, 4-pregnadien-17a, 21-diol-3,20-dion-21-acetat. Oppvarm reaksjonsblandingen til tilbakeløps-temperaturen i 15 minutter, hell deretter over i 6 liter vann/is. Ekstraher den vandige blanding med ethylacetat, vask de kombinerte ekstrakter med vann og fordamp deretter til et volum på ca. 350 ml. Separer det resulterende krystallinske bunnfall ved filtrering, vask bunnfallet med ethylacetat og lufttørk under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat (utbytte 9,6 g), sm.p. = 235 - 240° C; [a]^<6>+101°.'(dioxa<n>)<;>^^s^<01>^ nm] = 230 (e 81 100), 258 (e = 3600),
269 (e = 4900), 280 (e =. 5600), 292' (e 4100), 326 (e = 2400),
346 (e = 800).
B. 16a- metyyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21-triol- 2 0- on- 21- acetat
Tilsett til en løsning av 14,0 g 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21^triol-20-on-21-acetat i 2 liter dioxan 9,98 g = 1,2 ekvivalenter 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzo-guinon og orarør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i .4 1/2 timer. Separer det utfelte faste materiale ved filtrering og
vask bunnfallet med dioxan. Kombiner filtratet og vaskevannene og fordamp til et lite volum. Oppløs residuet i ethylacetat, vask ethylacetatatløsningen med^vann, deretter med vandig natriumbicar-bonatløsning og deretter med mettet natriumkloridløsning og deretter igjen med vann. Fordamp ethylacetatløsningen i vakuum til et lite volum og separer det resulterende bunnfall ved filtrering under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat (utbytte 6,48 g). Konsentrer filtratet til tørrhet, triturer det resulterende residuum med ether og filtrer under dannelse av ytterligere 4,47 g 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat;
ta] l6=-95° (dioxan), sm.p. = 218 - 221° C; ^^<ano1>(inm)
248 (e = 36. 000), ' 257 (e = 46 400), 266 (e = 49 200), 288 (skulder)
(e = 13 900), 298 (e = 19 000), 310 (e = 17 900).
Eksempel 2
Andre 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol- 20-on- derivater
A. 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8- pentaen- 3, 17a, 21- triol- 2 0-on- derivater
Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel IA hver av følgende 9a,113-dihalogeno-l,4-pregnadiener med lithiumklorid i dimethylformamid: 1) 9a,113-diklor-160-methyo-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion- 21-acetat , 2) 9a,113-diklor-16a-methyo-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-di-n-butyrat,
3) 9a,110-diklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-
21-acetat.
Isoler og rens hver av de resulterende produkter på lignende måte som beskrevet i eksempel IA under dannelse av henholdsvis : 1) 163-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat, sm.p. = 182 - 184° C, [a]26 = +122° (kloroform), x^thanol = 229 = 67 000) 258 (£ = 3 700)/ maks 268 (e = 4800), 279 (e 5500), 291 (e - 4000), 327 (e = 2400) , 340 (e - 2700) , 2) 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on-17,21-di-n-butyrat, sm.p. = 200 - 202° C, [a]<26>= -15° (dioxan), *JJa£san01 Unm]= 228 U = 67 °°0)'257 U=4000), 268 (e = 5100), 279 (e - 5700), 290 (e = 4000), 325 (e = 2300), 340 (e = 2700), 3) 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-2 0-on-21-acetat, sm.p. = 185 - 190° C, [a]^6 = +91° (kloroform),
x<m>ethanol [ ±nm) = 22g (<£><=>66 40Q) 258 (£= 36Q0) f 268
maks
(e = 4900), 281 (e= 5700), 291 (e = 4200), 327 (e = 2600), 340 (e - 3100).
B. 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10) , 6 , 8 , 14- hexaen- 3 , 17a , 21- triol- 2 0- on-derivater
Behandl på lignenende måte som beskrevet i eksempel IB hver av de 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaener som kan erholdes fra eksempel 2A med DDQ i dioxan og isoler og rens hver av de resulterende produkter på lignende måte som beskrevet under dannelse av henholdsvis 1) 163-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat, sm.p. = 177 - 179° C, [a]26<=><+>95°
(kloroform), AjJ<®>^<ano1>[i nm] = 253 (e = 51 300), 262
(e = 51 800), 284 (e = 13 400), 295 (e = 18 100), 306 (e = 16 800), 327 (e = 2800), 354 (e = 1700),
■2) 16a-methyl-19-nor-pregna-l ,3", 5(10) , 6 , 8 ,14-hexaen-3 ,17 a, 21-triol-2o-on-17,21-di-n-butyrat,' sm.p. = 188 - 190° C, [a]D =
-201° (kloroform), *JJf£gan01 ^ nm) = 246 (£'= 38 700),
(e = 51 300), 264 (e = 51 300), 287 (e = 15 300), 297
(e .= 20 000), 309 (e =18 700), 339 (e = 2000), 355 (e 1500), ,
3) 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14)-hexaen-3,17a-triol-20-on-21-acetat, sm.p. = 212 - 216° C, ta]26 = -30° (dioxan), *™a£gano1 ti nm] =245 (e = 38 000), 253 (e =,49 900), 262 (e = 46 700), 286 (e = 13 300), 295 (e 17 900), 307 (e = 16 500*) , 338 (e = 2000), 355 (e = 1600).
Eksempel 3
3- alkoxyderivater av 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen-3, 17a, 21- triol.- 2- oner
A. 3- methoxy- l6a- methyl- 19- nor- pregna- l , 3, 5( 10) , 6, 8., 14- hexaén-1 7a, 21- diol- 2 0- on- 21- acetat
Tilsett til en løsning, av 1 g 16a-methyl-l9-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat i 50 ml ethylacetat en løsning av diazomethan i ether (molar mengde diazomethan er større enn den molare mengde av pregnahexan). Tillat reaksjonsblandingen å stå over natten ved romtemperatur, destiller deretter overskudd av diazomethan og ether. Rens det resulterende residuum via kromatografi på silicagel-preperative plater under anvendelse av.kloroform:ethylacetat (4:1) som løs-ningsmiddelsystem. Fjern båndet inneholdende detønskede produkt som vist under ultrafiolett lys) ved ekstraksjon med ethylacetat. Fordamp ethylacetatet og krystalliser det resulterende residuum fra petrolether/ether under dannelse av 3-methoxy-16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17a,21-diol-2 0-on-21-acetat, utbytte = 230 mg, sm.p. 186 - 188° C, fcc]^<6>= -109° (kloroform), XmakSan<01>(i nm) = 246 (e = 36 600)'254 (£= 46 300), 264
(e = 47 000), 283 (e = 14 700), 293 (e = 20 200), 306 (e
19 700), 335 (e = 1700), 352 (e = 1300). B. Andre 3- methoxy- l9- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 17a, 21-d iol- 20- oner Behandl på lignende måte hver av de 3-(fri-hydroxy)-19-nbr-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaener ifølge eksempel 2B med diazomethan under dannelse av henholdsvis 1) 3-methoxy-l 6 |3-methy 1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-17a,21-diol-2 0-on-21-acetat, 2) 3-methoxy-l6a-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-17a,21-diol-20-on-17a,21-di-n-butyrat, og 3 ) 3-meth"oxy-19-nor-pregna-l ,3,5(10) ,6,8 ,14-hexaen-17 a , 21-diol-2 0-on-21-acetat.
C. Andre 3- alkoxyderivater
Ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i eksempel 3A og 3B men å anvende andre diazo-alkanløsninger i stedet for diazomethan, f.eks. diazoethan, erholdes de tilsvarende 3-alkoxyderivater', f.eks. 3-ethoxyderivatene, svarende til 3-methoxypro-duktene ifølge eksempel 3A og 3B.
Eksempel 4
1 9- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol- 2 0- oner A. 16a- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21-triol- 20- on
Tilsett til en løsning av 1 g 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-tripl-20-on-21-acetat i 70 ml methanol under nitrogenatmosfære 5 ml 10 % vandig natriumcarbonat. Opoparm til tilbakeløpstempératur i 30 minutter, avkjøl, .tilsett fortynnet eddiksyre inntil reaksjonsblandingen har en pH på ca. 7, hell over i vann og ekstraher med ethylacetat. Vask de kombinerte ekstrakter med vann, tørk over magnesiumsulfat og fordamp. Krystalliser det resulterende residuum fra kloroform/ethylacetat under dannelse av 16a-methyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on, utbytte =697 mg, [a]^<6>= -188°
(dioxan), sm.p. = 220 - 225° C, xme^hano1 (i nm) = 246 (e =
. ■ maks 3.5 000), 255 (e = 45 100), 2 64 (e = .4 5 900), 285 (e 13 800), 296 (e = 18 500), 308 (e = 17 900), 338 (e = 2600), 355 (e = 1700)..
B. Andre 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol-20- oner
Behandl på. lignende måte hver av 163'-methyl-l9-nor-pregna-l ,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat og 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat med vandig natriumbicarbonat og isoler og rens de resulterende produkter som beskrevet under dannelse av henholdsvis 163-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on og 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaeh-3,17a,21-triol-2 0-on.
Eksempel 5
17- mono- lavere alkanoater og 21- mono- lavere alkanoater fra de tilsvarende 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol-2 0- oner
A. 2 1- propionatet og 17- propionatet av 16a- methyl- 19- nor- pregna-1, 3, 5 ( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol- 20- on
(1) Tilsett til en løsning av 697 mg 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on i 9,7 ml dimethylsuifoxyd og 0,97 ml triethylorthopropionat og 97 mg p-toluensulfonsyre. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 5. timer, tilsett deretter 14 ml eddiksyre/
vann (9:1) og omrør blandingen ved romtemperatur over natten. Hell reaksjonsblandingen over i vann, separer det resulterende bunnfall ved filtrering og vask det med vann, kromatografer deretter bunnfallet over silicagel, eluer med methylenklorid/ether (19:1). Kombiner de like tidlige fraksjoner som bestemt ved tynnskiktskromatografi, fordamp, krystalliser det resulterende residuum fra ether og filtrer.under dannelse av 16a-methyl-l9-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-propionat,
utbytte = 138. mg, sm.p. = 218 - 222° C, [a]<26>= -109° (kloroform), ^methanol (± nm) = 245 (£ = 3g 500) 255 (e = 47 400), 264 (e =
maks
48 200), 286 (e = 13 900), 296 (e = 19 300), 309 (e = 18 200), 338 (e 2000), 355 (e.= 1500). (2) Fortsett .elueringen med samme løsningsmiddel og kombiner de like sene fraksjoner som bestemt ved tynnskiktskromatografi, fordamp, krystalliser det resulterende bunnfall fra ether/ petroleumether og filtrer under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-2 0-on-17-2 6 propionat, utbytte = 41 mg, sm.p. 115 - 120 C, t ot ] D =
-212° (kloroform).
B. 2 1- og 17- monoestere av andre 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14-hexaen- 3, 17a, 21- triol- 20- oner
Behandl pålignende måte hver av 163-methyl-19^nor-pregna-1,3,5(10) ,6,8,14-hexaen-3. ,17a, 21-tr iol-20-on og 19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on med triethylorthopropionat og p-toluensulfonsyre, etterfulgt av behandling med vandig eddiksyre, og isoler og rens hver av de resulterende produkter, på lignende måte som ovenfor beskrevet under dannelse av henholdsvis 163-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-propionat og 163-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10), 6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-17-propionat, 19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-17-propionat, 19-nor-pregna-l ,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-propionat og 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-17-propionat.
Eksempel 6
15- klor- l 9- nor- pregna- l , 3, 5( 10) , 6, 8, 14- hexaen- 3 , 17a , 21- tr iol- 2o-^ oner A. 1 5- klor- 16a- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen-3, 17a, 21- triol- 20- on- 21- acetat
Tilsett til en mettet løsning av hydrogenkloridgass i
50 ml dioxan 382 mg 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-L pentaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat og varm svakt til oppløst. Tilsett til den resulterende løsning 454 mg 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon og omrør reaksjonsblandingen ved'romtempe-atur i 30 minutter. Fordamp dioxanet, oppløs det resulterende residuum i ether og filtrer etherløsningen gjennom en aluminiumoxydkolonne.
Fordamp de kombinerte eluater og kromatografer det resulterende residuum over silicagel og eluer med petroleumether/ether gradiert eluering. Kombiner like fraksjoner inneholdende det ønskede produkt som bestemt ved tynnskiktskromatografi og fordamp de kombinerte eluater. Omkrystall iser det resulterende residuum fra ether/petroleumether og filtrer det resulterende bunnfall under dannelse av.15-klor-l6a-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat, utbytte =131 mg, sm.p. oie ->oo° ✓v r 126 i o i-o _ \ ,methanol ,. >
225 - 228 C, [a]D = -185 (kloroform) , ^maj^s f1nm> =
258 (e = 44 700), 266 (e=49 200)', 290 (e = 12 500)., 303 (e =
15 000), 315 (e = 14 600), 336 (e = 3900), 354 (e =-2900). B. A ndre 15- klor- l9- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21-triol- 20- oner Behandl på lignende måte hver av de 19-norTpregnapenta-
ner som kan erholdes fra eksempel 2A med DDQ og hydrogenklorid og isoler og rens hver av de resulterende produkter på lignende måte
som her beskrevet under dannelse av henholdsvis 1) 15-klor-l63-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3 ,17a,21-triol-20-on-21-acetat, 2) 15-klor-l6a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-2 0-on-17,21-di-n-butyrat, 3) 15-klor-l9-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-2O-on-21-acetat
E ksempel 7
Fremstilling av 3- carboxylatestere
A. 1 6a- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21-triol- 20- on- 3, 21- diacetat
Tilsett til en løsning av 450 mg 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10) ,6,8,14-hexaen-3 ,17a ,-21-tr iol-2 0-on-21-ac etat i 2 ral pyridin 1 ml eddiksyreanhydrid og la reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur over natten. Hell reaksjonsblandingen over i . fortynnet saltsyre, fraskill det resulterende bunnfall ved i.filtrering, vask det med vann, tørk og krystalliser fra ether,
under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3 ,17a , 21-triol-20-.on-3 , 21-diacetat, utbytte = 232 mg, sm.p. = 153 - 157° C, [a]^ = -93° (kloroform),
Xmaksan<01>(i nm) = 388 (e = 29 300), '246 (£= 32 600), 255
(e = 41 360), 264 (e = 41 600), 283 (e = 14 500), 293 (e = 18 000), 306 (e =16 700), 330 (e = 600).
B... 16 a- methy 1- 19- nor- pregna- l , 3, 5( 10) , 6, 8 , 14- hexaen- 3 , 17 a , 21-tr iol- 20- on- 3- benzoat- 21- acetat
Ved anvendelse av benzoylklorid i stedet for eddiksyreanhydrid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7A erholdes 16a-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-3-benzoat-21-acetat, sm.p. = 197 - 202° C, [a]26 = -68° (kloroform), xJ!Jaksan01 (i nm) = 238 (e = 39 300), 256 (e = 44 800), 265 (e = 45 500)., 283 (e = 16 000), 295 (e = 17 900), 307 .(e = 17 000).
C. 3- carboxylatestere av andre 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14-hexaenderivater
(1) Behandl på lignende måte hver av 3-(fri-hydroxy)- eller 3,21-di-(fri-hydroxy)-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaenforbindelsene som erholdes fra eksempel 2B, 5 og 6 (eventuelt inneholdende en ytterligere fri hydroxylgruppe 17-stilling) med eddiksyreanhydrid i pyridin eller benzoylklorid i pyridin, under dannelse av det tilsvarende 3-acetat eller 3-benzoatester, eller det tilsvarende 3,21-diacetat eller 3,21-dibenzoat. (2) Behandl hver av de 3,17a,21-tri-(fri-hydroxy)-19-nor-pregna-l , 3 , 5 (10 ), 6 , 8 , 14-hexaener fremstilt ifølge eksempel 4 med eddiksyreanhydrid i pyridin eller benzoylklorid i pyridin i henhold til fremgangsmåtene ifølge eksempel 7A og 7B under dannelse av henholdsvis 1) 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-3,21-diacetat, 2) 16a-methyl-l 9-nor-pregna-l ,3,5(10),6-, 8,14-hexaen-3 ,17a , 21-triol-20-on-3,21-dibenzoat, 3) 163-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-3,21-diaceatt, 4 ) 163:-methy 1-19-nor-pregna-l ,3,5(10) ,6,8 ,14-hexaen-3 ,17a , 21-tr iol-2 0-on-3 , 21-dibenzoat, 5) 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexan-3,17a,21-triol-20-on-3,21-diacetat, 6) 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on-3 ,21-dibenzoåt.
Eksempel 8
1 6a- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol-11, 2 0- dion- 3- benzoat- 21- acetat
A. 16a- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8- pentaen- 3, 17a, 21-triol- 11, 20- dion- 3- benzoat- 21- acetat
Tilsett til en løsning av 30 g 9a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a ,,21-diol-3 ,11, 20-trion-21-acetat i 240 ml pyridin ; 60 ml benzoylklorid og oppvarm reaksjonsblandingen til 60° C i 20 timer, avkjøl.og hell over i fortynnet saltsyre. Ekstraher den vandige løsning med ethylacetat, vask de kombinerte ekstrakter med vann og fordamp. Kromatografer det resulterende residuum over silicagel og eluer med petroleumetehr/ethergradient. Kombiner de like fraksjoner inneholdende detønskede produkt som bestemt ved tynnskiktskromatografi, fordamp og krystalliser deretter det resulterende residuum fra ether under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-ll,20-dion-3-benzoat-21-acetat (utbytte 13,1 g); sm.p. = 183 - 184p C,
[a]<26>= +63° (dioxan), x<me>^<hano1>(i nm) = 215 (e = 40 600),
237 (e = 38 400) , 314 (e = 7900).
B. 16a- methy1- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21-t riol- ll , 20- dion- 3- benzoat- 21- acetat
Tilsett til en løsning av 10,4 g 16a-methyl-l9-nor-pregna-l ,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-ll,20-dion-3-benzoat-21-acetat i 500 ml dioxan 13,33 g = 2,4 ekvivalenter DDQ og oppvarm reaksjonsblandingen til tilbakeløpstemperatur i 48 timer. Fordamp deretter i vakuum, oppløs det.resulterende residuum i. methylenklorid og filtrer gjennom aluminiumoxyd ("aktivitet V", dvs. yannfri aluminiumoxyd hvis aktivitet er blitt modifisert ved tilsetning av 15 % vann).Fordamp de kombinerte eluater til et lite volum og kromatografer over silicagel, eluer med pétroleum-ether/ethergradient. Kombiner de like fraksjoner inneholdende det ønskede produkt som bestemt ved tynnskiktskromayografi og fordam<p>og omkrystalliser deretter det resulterende.residuum fra ether under dannelse av 16a-methyl-l 9-rnor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll,20-dion-3-benzoat-21-acetat, sm.p. 144 -
!<rO „ , , 26 ,,o ,,. > ,methanoi ... , 145 C, taJD = +1 (dioxan), ^maks (x nm) = 234 (e = 37 700)., 270 (e 42 900), 277 (skulder) (e = 40 400), 312
(e =9000), 349 (e =6000), 365 (e 5300).
E ksempel 9 16a- methy1- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol-ll, 20- dion
Ved å underkaste 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6-8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll,20-dion-3-benzoat-21-acetat hovedsakelig, de samme betingelser som beskrevet i eksempel 4A erholdes 16a-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll,20-dion, sm.p. = 163 - 165°.C, [a]<26>= -107° (dioxan), CakS31103, (i nm) = 236 (e = 24 100), 276 (e = 34 000), 317
(e = 5600) , 378 (e = 5700).
Eksempel 10
Andre esterderivater av 16a- methy1- 19- nor- pregna- l>3, 5( 10), 6, 8, 14-hexaen- 3, 17a, 21- triol- ll, 20- dion
A. 21- propionatet og 17- propionatet av 16a- methyl- 19- nor- prégna-1, 3, 5( 10), 6, 8 , 14-. hexaen- 3 , 17a , 21- triol- ll, 2 0- dion
Ved å underkaste 100 mg 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll,2 0-dion hovedsakelig de betingelser som er beskrevet i eksempel 5A, erholdes 25 mg 16a-methyl-19-nor-pregna-l ,3,5(10) ,6 , 8 ,14-hexa'en-3 ,17a, 21-triol-ll, 20-dion-21-propionat (residuet frå det minst polare bånd), og 25 mg 16a-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll , 20-dion-17-propionat (residuet fra det mest polare bånd).
B. 1 6a- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21-triol- ll , 20- dion- 3, 17, 21- tripropionat
Tilsett til en suspensjon av 2 g 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-11,20-dion i 20 ml propionsyre inneholdende 200 mg p-toluensulfonsyre ved -5° C 8 ml. trifluoreddiksyreanhydrid dråpevis over en 40-minutters periode. Tillat reaksjonsblandingen å oppvarmes til romtemperatur, omrør deretter i 24 timer. Hell reaksjonsblandingen over i is/vann og ekstraher med ethylacetat. Vask de kombinerte ekstrakter med vandig natriumbicarbonat, deretter med vann og fordamp i vakuum. Kromatografer det resulterende residuum over silicagel og eluer med petroleumether/ethergradient. Kombiner de like fraksjoner inneholdende dét ønskede produkt som bestemt ved tynnskiktskromatografi under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6-8 ,14-hexaen-3 , l'7a, 21-triol-ll, 20-dion-3 ,17 , 21-tripropionat, utbytte 2,04 g, [a]<26.>-82° (dioxan), ^^<ano1>(inm) = 233
(e = 26 300), 260 (skulder) (e = 30 700), 269 (e = 36 100),
278 (e = 34 800), 316 (e = 7700), 345 (skulder) (e = 5400),
364 (e = 4600).
C. 16ct- methyl- l9- nor- pregna- l , 3 , 5( 10), 6 , 8 , 14- hexaen- 3 , 17a , 21-t riol- ll, 20- dion- 3 , 21- diacetat
Underkast 16a-methyl-l9-nor-pregna-l, 3 , 5.(10 ), 6 ,8 ,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll,20-dion hovedsakelig samme betingelser som beskrevet i eksempel 7A under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll,2 0-dion-3,21-diacetat,[a]<26>= -1° (dioxan),xmeth<anpl>(±nm) = 234 (e<=>
maks
25 900), 269 (e = 33 300), 278 (e = 29 300), 315 (e =7800), 348 (e = 5300), 365 (e = 4 700).
D. 16a- methy1- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21-triol- ll , 20- dion- 3, 21- dipropionat
Ved å følgé samme prosedyre som er beskrevet i eksempel 10C men å anvende en ekvivalent mengde propionsyreanhydrid i ste- ■ det for eddiksyreanhydrid erholdes 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll,2 0-dion-3,21-dipropionat, sm.p. = 135 - 137° C, [a]26 = +2° (dioxan), ^^g31101(inm) = 233 (e = 24 000), 269 (e = 32 700)., 279 (skulder) (e = 28 500), 315 (e = 7100), 349 (e = 5000), 365 (e = 4300).
Eksempel 11
16a- methyl- l9- nor- pregna- l , 3, 5( 10), 6 , 8 , 14- hexaen- 3 , 11( 3 , 17a , 21-tetrol- 20- on- 3, 17, 21- tripropionat og 17, 21- dipropionat
Tilsett til en løsning av 1 g 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll,20-dion-3,17,21-tripropionat i 50 ml tetrahydrofuran/methanol (1:1)- tørket over en aluminiumoxydkolonne ved 0° C, 220 mg = 3 ekvivalenter natriumbor- hydrid porsjonsvis over en 5-minuttérs periode. Omrør reaksjonsblandingen- i ytterligere 10 minutter og gjør den deretter nøytral ved tilsetning av iseddik dråpevis.. Hell reaksjonsblandingen i vann, ekstraher med ethylacetat, vask de kombinerte ekstrakter med vann og fordamp. Kromatografer det resulterende residuum over silicagel GF-kolonne, eluer med klorof o.rm/ethylacetat (9:1). Kombiner de like fraksjoner som. bestemt ved tynnskiktskromatografi og fordamp hver av de tre forskjellige kombinerte fraksjoner til residuer omfattende henholdsvis 1) 16a-methyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,lia,17a,21-tetrol-2o-on-3,17a,21-tripropionat.(utbytte: 53 mg), 2) 16a-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,113,17a,21-tetr.ol-20-on-3 ,17a, 21-tripropionat (utbytte: 502 mg). Etter rensing ved omkrystallisering fra- petroleumether/ether: [a]<26>= -136° (dioxan), -^^g*11<01>(i nm) = 237 (e = 30 200)'244 (e- = 34 000) , 253 (e = 45 100) , 262 (e 44 200) , 281
(e = 16 200), 291 (e■ 20 300), 304 (e = 18 500), 328
(e = 900), 344 (e = 500)
3) . 16a-methyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,113,17a,21-tetrol-2 0-on-17,21-dipropionat (utbytte: 93 mg). Etter rensing ved omkrystallisering. fra petroleumether/ether: r ,26 , . co ,j. > ,methanol ,.. „_^,11n .
[a]D = -145 (dioxa<n>), ^ma^s d nm) 236 (skulder)
(e = 28 100), 244 (e= 33 800), 256 (e = 40 200), 265
(e = 40 200), 287 (skulder) (e = 12 600), 297' (e = 16 400.) , 308 (e =15 500), 337 (e = 2700).
JÉk* sempel 12
6- f luor- 16g- methy 1- 19- nor- pregna- l, 3 , 5 ( 10)', 6 , 8 , 14- hexaen-3, 17a, 21- triol- 20- on- 2r- acetat
A. 6- fluor- 16a- methy1- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8- pentaen-3, 17a, 21- triol- 20- on- 21- acetat
Tilsett 4,2 g 6a-f luor-9'a , 113-diklor-l 6a-methyl-l, 4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat til 200 ml dimethylformamid ved tilbakeløpskjøling og fortsatt oppvarmingen ved til-bakeløpstemperatur i 30 minutter. Hell reaksjonsblandingen over. i mettet vandig natriumkloridløsning, separer det resulterende bunnfall' ved filtrering. Oppløs bunnfallet i ethylacetet og kry stalliser fraksjonsvis under; dannelse av både'6a-fluor-16a-rhethyl-pregna-1,4 , 8 (14 ) , 9 (11) -tetraen-l7a , 21-diol-3 , 2 0-dion-21-acetat og 6-fluor-16a-raethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-'3 ,17a,21-triol-20-on-21-acetat. Rens ytterligere den sistnevnte forbindelse ved krystallisering fra methylenklorid under dannelse av 316 mg, [cx]<26>= +88°'(dioxan), sm.p. = 238 - 241° C, Xmaksa<n01>(i nm) = 238 (e = 50 500)'270-(e = 5000), 281
(e = 5000), 293 (e =. 3400), 315 (skulder) (e = 1700), 330
(e = 2400), 344 (e = 2600).
B. 6- fluor- 16a- methy1- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen-3 , 17a, 21- triol- 2 0- on- 21- acetat
Underkast 200 mg 6-fluor-16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat hovedsakelig under, samme betingelser som beskrevet i eksempel IB under dannelse av 6-fluor-16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-héxaen-3,17a,21-triol-20-on-21-acetat, utbytte: 35 mg, sm.p. = 200 - 202° C, ^ak^anQl (i nm) 248 <skulder) (e = 36 300),
255 (e = 48 100), 265 (e = 49 200), 288 (e= 13 900), - 29 9 (e = 19 5 00), 311 (e = 18 500), 34 2 (e = 2100), 3 59 (e = 1500).
Eksempel 13 163- methy 1- 19- nor- pregna- l , 3, 5( 10) , 6, 8 , 14- hexaen- 3 , 11( 3 , 17 a , 21-tetrol- 2 0- on- 21- acetat
A. 1 6g- methyl- pregna- l , 4, 6, 8- tetraen- ll| 3 , 17a , 21- triol- 3 , 20-dion— 21- acetat
Tilsett til en blanding av 3,44 g 9a-klor-l63-methyl-pregna-1,4 , 6-trien-113 ,17a-, 21-triol-3 , 20-dion-21-acetat i 700 ml aceton 10,3 g kaliumacetat og kok reaksjonsblandingen under til-bakeløpskjøling og omrøring i.48 timer. Filtrer reaksjonsblandingen, fordamp filtratet i vakuum til et lite volum, hell over i vann og ekstraher den vandige blanding med ethylacetat. Vask de kombinerte organiske ekstrakter med vann og fordamp til et volum på ca. 100 ml. Separer det resulterende krystallinske faste materiale ved filtrering bg tørk under dannelse av 163-methyl-pregna-1,4,6,8-tetraen-llp,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat, utbytte: 1,96 g, sm.p. = 175 - 180° C, [a]<26>= +786° (pyridin), Xmak^<an>01(i nm) 230 (skulder) (e = 10 600), 264 (e = 10 000)., 388 (e 6500) .
B. 16P- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8- pentaen-3, IIP , 17a, 21- tetrol- 2 0- on- 21- acetat
Tilsett til en løsning av 8 50 mg 160-methyl-pregna-l,4,6,8-tetraen-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat i 200 ml tetrahydrofuran 20 ml IN saltsyre. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 1 time, hell deretter reaksjonsblandingen over i 1 liter mettet vandig natriumkloridløsning og ekstraher med ethylacetat. Vask de kombinerte ethylacetatekstrakter med vann og fordamp til et volum på ca. 25 ml. Separer det resulterende krystallinske bunnfall ved filtrering og tørk under dannelse av 163-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3, 113,17a,21-tetrol-20-on-21-acetat, utbytte: 368 mg, sm.p. = 203 - 207° C, [a]26 = +172° (pyridin), A ^s^01 (i nm) = 233 (e 69 100)'267
.Ce = 4800), 278 (e = 5400), 315 (e = 1900),' 327 (e = 2300), 340 (e = 2700). C. 163:- methyl- 19- nor- pregna- l , 3, 5( 10), 6 , 8 , 14- hexaen- 3 , 113 , 17a , 21-t etrol- 2 0- on- 21- acetat Underkast 199 mg 163-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,113,17a,21-tetrol-20-on-21-acetat hovedsakelig de samme .betingelser som beskrevet i eksempel IB under dannelse av 163~methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,113,17a,21-tetrol-20-on-21-acetat, utbytte: 91 mg, sm.p. 185 - 195° C, X ^^ an01 (i nm) = 244 (e = 35^ 100), 254 (e = 44 000), 263 (e = 44 000), 285 (skulder), (e = 12 400), 295,(e = 16 000), 306 (e = 14 900), 337 (e = 2600)., 354 (e = 2200).
Eksempel 14
163- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21- triol-ll , 20- dion- 21- acetat
A. 163- methyl- pregna- l, 4, 6, 8- tetraen- 17a, 21- diol- 3, 11- 20-trion- 21- acetat
Tilsett til en løsning av 500 mg 16.3-methyl-pregna-l,4,6,8-tetraen-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat i 50 ml methylenklorid 5 g firipulverisert mangandioxyd og omrør ved romtemperatur i 2 0 timer. Separer mangendioxydet ved filtrering og vask med methylenklorid. Fordamp det kombinerte filtrat og methylenkloridvaskevannene og krystalliser det resulterende residuum fra ether under dannelse av 163-methyl-pregna-l,4,6,8- tetraen-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat, sm.p, = 185 - 188 C, [a]26 = +1164° (kloroform).
B. 163- methyl- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8- pentaen- 3., Ila , 21-t riol- ll , 20- dion- 21- acetat
Underkast 163-methyl-pregna-l,4,6, 8-tetraen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat hovedsakelig de samme betingelser som beskrevet i eksempel 13B under dannelse av 163-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-ll,20-dion-21-acetat.
C. 1 63- methy1- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 17a, 21-t riol- ll , 20- dion- 21- acetat
Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 13C 163-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-ll , 20-dion-21-acetat- med DDQ i dioxan og isoler det resulterende produkt på lignende måte som beskrevet under dannelse av 163-methy1-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-ll , 2 0-d ion- 21-acetat.
Eksempel 15
16g- methy1- 19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3, 113, 17a, 21-, tetrol- 2Q- on
A. 16g- methyl- 17a, 20;20, 21- bismethylendioxy- 19- nor- pregria-1, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexaen- 3- on- ll- on
Tilsett til en løsning av.4,3 g 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-11,20-dion i 200 ml methylenklorid under nitrogenatmosfære 200 ml 37 %-ig vandig løs-ning av formaldehyd og 200 ml konsentrert saltsyre. Omrør blandingen ved romtemperatur i 4 timer, separer de to lag, ekstraher det vandige lag med methylenklorid, kombiner det organiske lag og methylenkloridekstraktene og vask med vandig natriumbicarbonat, deretter med vann. Fordamp den organiske løsning og kromatografer det resulterende residuum over silicagel og eluer med én petroleumether/ethergradient. Kombiner like fraksjoner inneholdende det ønskede produkt som bestemt ved tynnskiktskromatografi og fordamp og krystalliser det resulterende residuum fra ether under dannelse av 16a-methyl-17a,20;20,21-bismethylendioxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3-ol-ll-on.
B. 16a-methyl-17a,20;20,21-bismethylendioxy-19-nor-pregna-1, 3, 5( 10), 6, 8, 14- hexari- 3, 113- diol
Underkast 16a-methyl-17a,20;20,21-bismethylendioxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3-ol-ll-on hovedsakelig de betingelser som er beskrevet i eksempel 11 under dannelse av 16a-methyl-17a,20;20,21-bismethylendioxy-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8, 14-hexaen-3,lla-dion (fra de kombinerte tidligere fraksjoner) og 16a-methyl-17a,20;20,21-bismethylendioxy-19-nor-pregna-l,3,5(10), 6,8,14-hexaen-3,113-diol (fra de kombinerte like sene fraksjoner). Rens ved krystallisasjon fra ether.
C. 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3, liP, 17a, 21- tetrol 20- on
Tilsett en suspensjon -av 990 mg = 2,5 mmol 16a-methyl-17a,20;20,21-bismethylendioxy-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,113-diol til 2,5 ml vandig 45 %'s saltsyre ved 0°C og omrør den resulterende suspensjon ved 0°C i 1 1/2 time. Gjør reaksjonsblandingen nøytral ved tilsetning av vandig 5 %'s kaliumbikarbonat og ekstraher derefter med ethylacetat, vask de kombinerte ekstrakter og fordamp til et lite volum. Separer de resulterende kry-staller ved filtrering og tørk under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10), 6,8,14-hexaen-3,113,17g,21-tetrol 20-on.
Eksempel 16 Alternative fremstilling av 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,113,17a,21-tetrol-20- one
Tilsett til en oppløsning av 271 mg 16a-methyl-19-nor-: pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,113,17a,21-tetrol-20-on 3,17a, 21-tripropionat i 25 ml methanol 3,0 ml 5 %'s vandig natriumbi-karbonatoppløsning og omrør over natten ved romtemperatur. Tilsett fortynnet saltsyre inntil reaksjonsblandingen har en pH på ca. 7, fjern derefter methanolen i vakuum. Tilsett vann til det resulterende residuum og ekstraher med ether. Vask de kombinerte etherekstrakter med vann, tørk over magnetiumsulfat og fordamp. •Krystalliser det resulterende residuum fra methylehklorid/ether under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hex-'aen-3,113,17a,21,tetrol-20-on; utbytte 44 mg; sm.p.= 160-163°C;
. [a]26 -161° (dioxan),^\met<hano1>[ ± nm] = 263 (skulder)
D maks
24.600), 245 (£= 31,000), 255 (£=38,000), 264 (1= 38,700), 286 (skulder) (1=12,800), 296 (£. =16,200), 308 U =15,100) , 338 (£=2,700).
Eksempel 17 Andre 19,nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3, 17a, 21- trlol- 20- oner
A. Andre 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20- oner
Behandle på lignende måte som i eksempel IA hver av de følgende 9a,113-dihalbgen-l,4-pregnadiener med lithiumklorid i dimethylformamid. 1) 6a,16a-dimethyl-9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion 21-acetat; 2) 6a-fluor-9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a,2l-diol-3,20-dion 21-acetat; 3) 6a-f luormethyl-9a , 113-diklor-l, 4-pregnadien-17a ,'21-diol-3,20-dion 21-acetat; 4) 6a-difluormethy1-9a,113-diklor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion 21-acetat; 5) 6a-trifluormethyl-9a,113-difluor-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion 21-acetat; 6) 9a,113-diklor-l,4-pregnadien-16a,17a-21-triol-3,20-dion 16,21-diacetat; 7) 6a-fluor-9a,113-diklor-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion 21-acetat; 8) 6a-fluor-9a,113-diklor-16d-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion 21-acetat; 9) . 6a-methyl-9a , 113-diklor-l, 4-pregnadien-17a , 21-diol-3,20-dion 21-acetat; 10) 6a, 163-dimethyl-9a , 113-diklor-l-, 4-pregnadien-17a , al-diol-3,20-dion 21-acetat; Isoler og rens hvert av de resulterende produkter pa lignende måte som beskrevet under dannelse av henholdsvis 1) 6,16a-dimethyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 2) 6-fluor-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 3) 6-fluormethy1-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 4) 6-difluormethy1-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-tropl-20-on 21-acetat; 5) 6-trifluormethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-peritaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; .6) 19-nor-pregna-l,3,5(10), 6,8-pentaen-3,16a,17a,21-tetrol-20-on 16,21-diacetat; 7) 6-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-19-nor-pregna-l,3,5(10) , 6,8-pentaen-3,21-diol-20-on 21-acetat; 8) 8-fluor-16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; ,9) 6-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-
triol-20-on 21-acetat; LO) 6,163-dimethyl-19-nor-pregna-i,3,5(10),6,8-pentaen-3,17a,21-
triol-20-20-on 21 acetat. B. Behandle på lignende måte som i eksempel IB hver av de
19-nor-pregna-l, 3 , 5 (10.) , 6 , 8-pentaener som erholdes fra eksempel 8A med DDQ i dioxan og isoler og rens hvert av de resulterende produkter, under dannelse av henholdsvis 1) 6,16a-dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 2) 6-fluor-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 3) 6-fluormethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 4) . 6-dif luormethyl-19-nor-pregna-l, 3 , 5 (10) , 6 , 8 ,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 5) 6-trifluormethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 6) 19,nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,16a,17a,21-tetrol-20-on 16,21-diacetat; 7) 6-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-19-nor-pregna-l,3,5(10), 6,8,14-hexaen-3,21-diol-20-on 21-acetat; 8) 6-fluor-16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat; 9) 6-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-.
triol-20-on 21-acetat;
LO) 6,163-dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat.
Eksempel 18 Alternativ fremstilling av 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20- on 21 acetat
Tilsett til en oppløsning av 31 g 9a,113-diklor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion 21-acetat i 1,8 liter dioxan en oppløsning av hydrogenkloridgass (66 g) i.dioxan (420 ml) og 18,75 g DD". Omrør reaksjonsblandingen på et dampbad i 48 timer, derefter ved romtemperatur i 40 timer. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum til et lite volum, kromatografer derefter det resulterende residuum over aluminiumoxyd (aktivitet V), og eluer med ether. Fordamp de kombinerte eluater og omkrystalliser det resulterende residuum fra aceton:hexan under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21 acetat.
Eksempel 19 Alternativ fremstilling av 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10) ,6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on .3,21-diacetat
Tilsett til en oppløsning av 0,075 g 16a-methyl-19-nor-pregna-1,4,6,8,14-pentaen-17a,21-diol-3,20-dion 21-acetat og 0,075 g lithiumklorid en dråpe konsentrert saltsyre og kok under tilbakeløpskjøling en 1/2 time, og fjern derefter oppløsningsmid-let i vakuum, oppløs residuet i en liten mengde aceton og tilsett en stor mengde vann. Rens det resulterende produkt ved tynnskikt-kromatografi, eluer det minst polare bånd med aceton og fjern opp-løsningsmidlet. Behandle 16 timer med 1 ml pyridin og 0,5 ml eddiksyre, tilsatt vann og krystalliser det resulterende bunnfall fra acéton/hexan under dannelse av 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 3,21-diacetat.
Anvendelsesaspektet ved foreliggende oppfinnelse ligger i å fremkalle en mitotisk inhiberende respons i et varmblodig dyr som har en sykdom som erkarakterisert vedhurtig celleformering, hvilken metode omfatter administrering til dyret av en ikke-toksisk, mitotisk-inhiberende effektiv mengde av et 19-nor-pregnahexaen-20-on av formel (I), vanligvis sammen med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel bærer, særlig ved behandling og kontroll av hudformeringssykdommer, primært for behandling av psoriasis via topisk administrering.
Psoriasis erkarakterisert vedøket epidermipoiesis forbundet med én høy formeringshastighet, hurtig celleomgruppér- ing og forandret keratinisering. Psoriasis over huden kan norma-liseres ved nedsettelse av celleveksten gjennom inhibering av for-meringen. Alle legemidler som hyppig anvendes innen psoriasiste-rapien er kjent for direkte eller indirekte å redusere den epider-miske mitotiske aktivitet. Selvom der ikke er noen dyremodell for psoriasis, er mange av disse samme legemidler blitt rapportert å ha en lignende effekt i modeller for epidermisk hyperplasia som simulert psoriasis i laboratoriedyr. Topisk effektive anti-psoriatiske midler, innbefattet corticosteroider, anthralin, kulltjære og 5-fluoruracil bevirker lokale bivirkninger selvom de er relativt frie for systemiske bivirkninger. Således bevirker corticoster-oidterapi hudatropi, utvidelse av de små årer i huden og dannelse av striper, méns anthralin og 5-fluoruracil er hudirriterende midler og krever omhyggelig klinisk overvåkelse for optimal terapeutisk' effekt. Anthralin kan også -fremkalle flekkdannelse på huden.
Det ér nu funnet at forbindelser ifølge generell formel (I) [særlig 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3 ,17a,21-triol-20-on 21 acetat] reduserer epidermisk mitotisk aktivitet uten å fremkalle betydelige lokale eller systemiske hormonelle eller toksiske virkninger når de påføres topisk på huden til mus, i hvilke epidermisk mitosis er blitt stimulert.
Når mus behandles ved en prosedyre modifisert fra
S. Belman og W. Troll, Cancer Research 3_2:450-454 (1972), reduserer 19-nor-pregnahexaen-20-onene ifølge oppfinnelsen, særlig 16a-methylderivatene av formel (II) crotonolje stimulert epidermisk mitosis i mus når den påføres topisk.'Ennvidere er de ikke-irri-terende uten å fremkalle hormonelle bivirkninger som er overras-kende i lys av 19,nor-pregnahexaen-20-on strukturen inneholdende en aromatisk A-ring slik. som .i mange estrogener, og en corticoid sidekj.ede slik som i kraftige topiske anti-inflammatoriske midler.
I den foregående test påføres crotonolje topisk på bar-berte mus som således akselererer mitosis. Et 19,nor-pregna-1,3,5 (10) ,.6,8,14-héxaén-3 ,17a , 21-triol-20-on ifølge oppfinnelsen påføres topisk til det stimulerte sted, hvorefter deler av den behandlede hud skjæres ut 24 timer senere for histologisk bear-beidelse, mitotiske deler pr. 1000 basalinterfollikulære epiderm-celler telles i et lysmikroskop. Epidermisk-, mitotisk opptellinger fra behandlede mus ble sammenlignet med opptellinger fra kon- trollesjoner for statistiske forskjeller med variansanalyse. Den mitotiske telling for hver testede forbindelse er uttrykt som pro-sent reduksjon av mitoser sammenlignet med antallet mitoser på huden av mus behandlet med crotonolje. Generelt ble der funnet at
19- nor-pregnahexaen-20-oner ifølge oppfinnelsen (formel I) betydelig reduserer crotonolje-stimulert epidermisk mitosis. F.eks. utviser 16a-methyl-19-nor-pregnahexaen-20-onene av formel (II) vanligvis over 60 % inhibering av mitoser ved en 2 mg topisk dose. 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20- one ql-acetat (en foretrukken forbindelse ifølge oppfinnelsen) utviser ca. 80 % reduksjon av mitosis (selv ved en topisk dose så lav som 0,2 mg) som er tilnærmet 10 ganger større enn den mitotiske reduksjon som utvises med en lik mengde (dvs. 0,2 mg) beta-methazondipropionat (et kjent an.tipsoriatisk middel) i samme dyremodell..
Den anti-mitotiske aktivitet ble også vist ved lignende tester på mus, hvorved en øket epidermisk mitosis ble fremkaldt ved ultrafiolett bestråling i henhold til prosedyrer modifisert fra A. DuVivier og R.B..Stoughton, J. Investigative Dermatology, 6^:233-237 (1975). I disse tester ble der demonstrert at 19-nor-pregnahexaen-20-onene ifølge oppfinnelsen, særlig 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat, betydelig reduserer epidermisk mitotisk hastighet efter 1,5 eller.
9 topiske administreringer (hver med 0,02 mg, 0,10 mg og 0,5 mg doser) på ultrafiolett stimulert hårløs musepidermis, og fordelaktig virker en epidermisk uttynningseffekt efter flere påføringer når effekten ble lik den som utvises med steroide anti-psoriatiske midler slik som betamethasonvalerat. Da forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som formulert ved formler (I) og (II).ikke utviser es-trogene eller andre hormonelle eller toksiske effekter når de på-føres topisk slik som vist ved tester på mus, vil fortsatte påfø-ringer av 19,nor-pregnahexaen-20-on ikke fremkalle irritasjon eller flekkdannelse på huden eller hudatrofi slik som fremkalles av kjente anti-psoriatiske midler. Den foregående anti-psoriatiske aktivitetsmåte av 19,nor-pregnahexaen-20-onene ifølge oppfinnelsen er forskjellig fra den som utvises av kjente steroid anti-psoriatiske midler slik som betamethasonvalerat som, når den påføres topisk til ultrafiolett-stimulert hårløs musepidermis ved doser lik dem som ble anvendt med i9-nor-pregnahexaen-20-oner [f.eks. 16a- methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-.on-21-acetat] først bevirker en overhudsfortynning uten. reduksjon av mitoser.
19-nor-pregnahexaen-20-onene ifølge oppfinnelsen, særlig 16a-methyl^l9-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat, er også funnet å utvise antimitotisk aktivitet når de administreres oralt eller parenteralt til mus, uten å bevirke betydelige lokale eller systemiske hormonelle eller toksiske virkninger.
I lys av den anti-mitotiske og anti-acanthotiske (dvs. reduksjon av overhudsfortykkelse) aktivitet (som testet i mus), av 19-nor-pregnahexaen-20-onene ifølge oppfinelsen, spesielt når de påføres topisk, omfatter oppfinnelsen også behandling og kontroll av psoriasis som omfatter topisk påføring på det angrepne område,
i en konsentrasjon effektiv for behandlingen av psoriasis, av et 19-nor-pregnahexaen-20-on av formel (I), nyttig sammen med en ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel bærer. Foretrukne anti-psoriatiske midler ifølge oppfinnelsen er 16-methyl-19-nor-pregnahexaen-20-oner, særlig 16a-methyl-forbindelsene av formel (II), særlig 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-one 21-acetat og 3-acetatet, 3-benzoatet og 15-klor-derivatene derav.
Innbefattet innen uttrykket "topisk administrering" er påføringer på hudoverflaten, hvorved forbindelsene ifølge oppfinnelsen er effektive ved behandlingen og kontroll av hudsykdommer kjennetegnet ved hurtig og/eller abnormal celleformering, f.eks. psoriasis; aerosbladministrering; og subkutan injeksjon, hvorved de er effektive i behandlingen av lokale hudforstyrrelser.
Hensiktsmessig påføres en farmasøytisk formulering omfattende et 19-nor-pregnahexaeh-20-on av formel (I), fortrinnsvis en 16a-methyl-forbindelse av formel (II), slik som 16a-methyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaén-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat, i en ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel bærer, vanligvis i kon-sentrasjoner på fra ca. 0,0001 % til ca. 5 %, fortrinnsvis fra 0,1 % til 1 %, flere ganger daglig på huden påvirket av psoriasis inntil den psoriatiske tilstand er forbedret. Topiske administreringer kan derefter fortsettes ved mindre hyppige intervaller (f.eks. 1 gang daglig) for å kontrollere mitos.en for å forhindre tilbakekomst av alvorlige psoriatiske tilstander. Generelt fore- taes påføringen i en hvilken som helst egnet topisk form innbefattet kremer, lotions, aerosoler og salver, fremstillet ved kombine-ring av den aktive bestanddel med konvensjonelle farmasøytiske fortynningsmidler og bærere som anvendes i topiske formuleringer omfattende steroider, hensiktsmessig i et væskeformig oppløsnings-middél, fortrinnsvis i en vannblandbart væskeformig bærer som ut-gjøres av hydrofiliske væsker med en høy solvatiseringsvirkning, f.eks. en oppløsning av 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat i polyethylenglycol.
Foreliggende oppfinnelse angår således også en farmasøy-tisk komposisjon, fortrinnsvis for topisk administrering, omfattende en anti-psoriatisk effektiv, mengde av 19-nor-pregnahexaen-20-on av formel (I) sammen med en ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel bærer . Foretrukket er topiske formuleringer omfattende 1.6a-methyl-19-nor-pregnahexaen-20-oner av formel (II), særlig 16a-methyl-derivater derav med en fri hydroxylfunksjon ved C-17, idet far-masøytiske formuleringer omfattende 16a-methyl-19-nor-pregna-1, 3 , 5 (10) , 6 , 8 ,14-hexaen-3,, 17a , 21-triol-20-on 21-acetat er særlig verdifulle.
De farmasøytiske formuleringer kan fremstilles i henhold til kjente metoder hvorav enkelte er beskrevet i detalj i det ef-terfølgende. Typiske formuleringer innbefatter salver, lotions, kremer, spray, pulvere, dråper (f.eks.øredråper), stikkpiller og aerosoler. Salver og kremer kan f.eks. formuleres med en vandig eller oljeaktig base med tilsetning av egnede fortyknings- og/eller geleringsmidler. Slike baser.kan således innbefatte vann og/ eller en olje (slik. som flytende paraffin) eller en vegetabilsk olje (slik som péanutolje eller castorolje). Fortykningsmidler-som kan anvendes i henhold til basens art innbefatter myk paraffin, aluminiumstearat, cetostearyl-alkohol, polyethylenglycoler, ullfett, hydrogenert lanolin, bivoks etc. Lotions kan formuleres med en vandig eller oljeaktig base, og vil generelt også innbefatte én eller flere av følgende, nemlig stabiliseringsmidler, emul-geringsmidler, dispergeringsmidler, suspensjonsmidler, fortyk-ningsmidler, farvemidler, parfymer og lignende. Pulvere kan formuleres ved hjelp av hvilken som helst egnet pulverbase, f.eks. talkum, lactosé, stivelse etc.Dråper kan formuleres med en vandig eller ikke-vandig base, og også omfatte et eller flere dispergeringsmidler, suspensjonsmidler, oppløsningsmidler etc.
De topiske farmasøytiske komposisjoner ifølge oppfinnelsen kan også innbefatte et eller flere konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler, f.eks. methyl hydroxybenzoat, propyl hydroxybenzoat, klorcresol, benzalkoniumklorid, etc. De kan også in-neholde andre aktive bestanddeler slik som antimikrobielle midler, særlig antibiotika.
Oppfinnelsen angår således også farmasøytiske formuleringer for oral eller parenteral administrasjon som kan erholdes ved standard prosedyrer og som omfatter en anti-mitbtisk mengde av et 19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-20-on av formel (I) sammen med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel bærer.
Mengden av aktivt steroid i den topiske komposisjon iføl-ge oppfinnelsen avhenger av den .nøyaktige type formuleringer som skal fremstilles, men vil generelt være innen området fra 0,0001 til 5 vekt%. For de fleste typer topiske preparater vil mengden av aktivt steroid imidlertid være innen området fra 0,1 til 3 %, og fortrinnsvis 0,1 til 1 %. Basert på undersøkelser av mus, ved systematisk administrering, fortrinnsvis parenteralt, er den nød-vendige dose for å fremkalle en anti-mitotisk respons i området fra 1 til 100 mg pr. kg kroppsvekt.
De etterfølgende formuleringer eksemplifiserer enkelte av de doseringsformer i hvilke de anti-mitotiske midler ifølge oppfinnelsen kan anvendes. I h<y>er formulering er den aktive bestanddel 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21-acetat. Det vil imidlertid forståes at denne forbindelse bare er et representativt eksempel og kan er-stattes med ekvivalente mengder av andre aktive forbindelser iføl-ge oppfinnelsen, f.eks. med dets 3-acetat, 3-benzoat eller 15-klor-derivat.
FORMULERINGER
Formulering I: Salve
Formulering
Prosedyre
Bland og oppvarm til 65°C en oppveiet mengde hvit petro-latum, mineralolje, benzylalkohol og avkjøl til 50 - 55°C under omrøring. Disperger den aktive bestanddel i en porsjon av mine-raloljen og tilsett derefter. til den ovenfor angitte blanding under omrøring. Avkjøl til romtemperatur.
Formulering II: Krem
Formulering
Prosedyre
Oppvarm stearinsyren, glyceryl monostearat og polyéthy-len-sorbitan-monopalmitat til 70°C. Oppløs i et separat kar sor-bitoloppløsning, benzylalkohol, vann og halve mengden av propylenglycol og oppvarm til 70°C. Tilsett den vandige fase til oljefa-sen under kraftig omrøring, tillat den resulterende emulsjon gradvis å avkjøles. Oppløs den aktive bestanddel i den gjenværende mengde propylenglycol og tilsett den resulterende oppløsning til den ovenfor angitte emulsjon når temperaturen på sistnevnte er 37 - 40°C. Bland jevnt under omrøring og avkjøl til romtemperatur .
Formulering III: Gel
Formulering
Prosedyre
Fremstill en 1 %'s oppløsning av natriumhydroxydet i propylenglycol.og sett denne tilside..Bland separat tilnærmet
halvparten av den gjenværende mengde propylenglycol og polyethylenglycol .400, oppløs derefter det butylerte hydroxytoluen i denne blanding. Disperger Carbomer 940 i den foregående blanding under kraftig omrøring, tilsett derefter natriumhydroxydoppløsningen med kraftig omrøring for å bringe oppløsningens pH opp til 7 . Fortsett omrøringen inntil en tykk gel dannes. Oppløs den aktive bestanddel i den gjenværende mengde propylenglycol. og tilsett den resulterende oppløsning til gelen langsomt og under kontinu-erlig omrøring.
x) se CFTA Dictionary
Formulering IV: Lotion
Formulering
Prosedyre
Fremstill en 4 %'s vandig natriumhydroxydoppløsning. Oppvarm det rensede vann til 60°C, tilsett Carbomer 940 og bland med høy hastighet inntil disse dispergeres. Avkjøl dispersjonen til romtemperatur og tilsett langsomt natriumhydroxydoppløsningen inntil jevn blanding oppnåes. Tilsett 80 % av isopropanolen til den ovenfor angitte oppløsning ved omrøring. Oppløs den aktive bestanddel i den gjenværende mengde isopropanol og tilsett til blandingen under omrøring. Juster pH til 5,0 - 5,5 med ytterligere natriumhydroxyd om nødvendig.
Formulering V: Tabletter
Prosedyre
Fremstill en oppslemming bestående av aktiv bestanddel, lactose og polyvinylpyrrolidon. Sprøytetørk oppslemmingen. Tilsett maisstivelsen og magnesiumstearat. Bland og press til tabletter.
Formulering VI: Parenterale komposisjoner
A. Intramuskulære eller subkutan oljeirijeksjon
Formulering .
Prosedyre
De andre bestanddeler oppløses i sesamolje og bringes til et totalvolum på 1 ml.
B. Intramuskulær eller subkutan vandig suspensjon
Formulering
Prosedyre
De andre bestanddeler oppløses i vann og bringes til et totalvolum på 1 ml.
x) se CTFA Dictionary
Claims (1)
- !• 19-nor-pregnahexaen-derivater av den generelle formelhvori ; . - A er hydrogen, lavere alkyl, fluor eller fluorsubstituert methyl; ^ er hydrogen, lavere alkyl eller et acylradikal av en carb oxylsyre med opp til 12, fortrinnsvis 8, carbonatomer; W er (H,H); (H, lavere alkyl); (H,a-OR2 ), hvor R2 er hydro gen eller et acylradikal av en carboxylsyre med opp til 12, fortrinnsvis opp til 8 carbonatomer; eller =CHT, hvor T er hydrogen, lavere alkyl, fluor eller klor; Q er 0R4 , hvor R4 er hydrogen eller et acylradikal av en carboxylsyre med opp til 12, fortrinnsvis opp til 8 carbonatomer; hydrogen, forutsatt.at W er (H,H) eller (H, lavere alkyl); eller sammen med W representerer en. 16a,17d-lavere. alkylidendioxygruppe; Y er (H,H), (H, OH), eller oxygen; Z er hydrogen, klor eller brom; R^ er hydrogen eller et acylradikal av en carboxylsyre med opp til 12, fortrinnsvis 8 carbonatomer; eller OR^ sammen med Q betegner en alkylidendioxy- eller alkylorthoålkario-at-gruppe; og når Q er hydroxy og R3 er,hydrogen, 17a,20; 20,21-bismethylendioxyderivater derav; unntatt 21-acetatet og 3,21-diacetatet av 19-nor-pregna-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-tridl-20-on." 2. Farmasøytiske komposisjoner inneholdende som aktiv bestanddel av generell formel (I) som definert i krav 1, innbefattet de forbindelser som i nevnte krav er angitt som unntatt. 3. Forbindelser og komposisjoner ifølge krav 1 og 2, hvori W i formel (I) betegner (H, a-methyl). 4. Forbindelser og komposisjoner ifølge krav 3, karakterisert ved at Q er OR^ (hvor R^ er som definert i krav 1); hvor hver av A og Z er hydrogen; Y betegner (H,H) ; R^ er som definert i krav 1; og R^ er hydrogen eller et.acylradikal av en carboxylsyre med opp-til 12, fortrinnsvis opp til 8 carbonatomer. 5. 16a-methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-3,17a,21-triol-20-on 21 acetat og farmasøytiske komposisjoner inneholdende dette. 6. Farmasøytiske komposisjoner ifølge hvilket som helst av krav 2-5, også inneholdende en egnet farmasøytisk bærer, for anvendelse for å fremkalle en mitotisk-inhiberende respons i et varmblodig dyr med en sykdom karakterisert ved hur- . tig celleformering, spesielt for behandling av psoriasis.-7. Fremgangsmåte for fremstilling av 19,nor-pregnahexaen-derivater ifølge krav 1, karakterisert ved at (A) et egnet 19,nor-pregna-1,3,5(10),6,8-péntaen-derivat underkastes dehydrogenering i 14(15)-stilling; eller (B) et egnet 11-usubstituert pregna-1,4,6,8,14-pentaen-3-on underkastes aromatisering; eller (C) et egnet 9a,113-dihalogeno-pregna-l,4,6-trien-3-dn underkastes ledsagende didehydrohalogenering og aromatisering; idet det skal forståes at aromatisieringen som angitt i (B) og (C) ifølge sakens natur innbefatter fjerning av den vinklede, methyl ved C-10; og at det resulterende 19-nor-pregna-l,3,5(10), 6,8,14-hexaen derivat om ønsket underkastes et eller flere av følgende fakultative sluttrinn: (i) de-forestring og/eller forestring ved hydroxylfunk-sjoner i en eller flere av 3, 113, 16a, 17a og 21-stilling; (ii) alkylering og/eller dealkylering ved hydroxylfunksjonen i 3-stilling; (iii) innføring eller fjerning av en 16a, 17a- eller 17a,21-alkylidendioxy eller en 17a,20;20,21-bismethylendioxy-funksjon; (iv) reduksjon eller oxyda.sjon av en 11-oxygenf unks jon; (v) klorering eller bromering i 15-stilling. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 7A, karakterisert ved at dehydrogenéringen utføres under anvendelse av minst én mo-larekvivalent 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzoquinon som dehydrogeneringsmiddel, i et aprotisk oppløsningsmiddel. 9. Fremgangsmåte ifølge krav 8 for fremstilling av slike forbindelser av formel (I) hvori Z er et klor eller bromatom, karakterisert , ved at dehydrogenéringen av 19-nor-pregna-l , 3 , 5 (10) , 6 , 8-pentaen utgangsforbindel.sen som er usubstituert i 14-stilling utføres under anvendelse av minst to molarekvivalenter 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzoquinon i nærvær av minst én molar-ekvivalent hydrogenklorid eller hydrogenbromid for å opp-nå ledsagende 15-halogenering. 10. Fremgangsmåte ifølge krav 7B, karakterisert ved at aromatiseringen utføres ved hjelp av en svak base, fortrinnsvis i nærvær av et oppløselig halogensalt slik som lithiumklorid, fortrinnsvis ved hjelp av lithiuii^lorid/diiætliylformamid. 11. Fremgangsmåte ifølge krav 7C, karakterisert ved at et egnet 9a,113-diklor-pregna-l,4-dien-3-on underkastes ledsagende 6-dehydro-genefing, didehydroklorering og aromatisering. 12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at reaksjonene utføres in situ ved forhøyede temperaturer ved hjelp av 2,3-diklor-5,6-dicyanbbenzoquinon som déhydrogéneringsmiddel og i nærvær av en syre i et aprotisk oppløsningsmiddel. ' 13.. 19-nor-pregnahexaen-derivater ifølge krav 1, erholdt ved fremgangsmåten ifølge hvilket som helst av krav 7 - 12..
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US81918277A | 1977-07-26 | 1977-07-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO782538L true NO782538L (no) | 1979-01-29 |
Family
ID=25227423
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO782538A NO782538L (no) | 1977-07-26 | 1978-07-24 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye 19-nor-pregnahexaner |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0000609B1 (no) |
JP (1) | JPS5424864A (no) |
AT (1) | ATA532778A (no) |
AU (1) | AU518819B2 (no) |
CA (1) | CA1118410A (no) |
DE (1) | DE2861112D1 (no) |
DK (1) | DK326478A (no) |
FI (1) | FI782305A (no) |
GR (1) | GR73119B (no) |
NO (1) | NO782538L (no) |
NZ (1) | NZ187926A (no) |
PT (1) | PT68338A (no) |
ZA (1) | ZA784081B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4897290A (en) * | 1986-09-26 | 1990-01-30 | Konishiroku Photo Industry Co., Ltd. | Method for manufacturing the substrate for liquid crystal display |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3410879A (en) * | 1967-04-12 | 1968-11-12 | American Home Prod | Process for preparing gonahexaenes |
-
1978
- 1978-07-18 ZA ZA00784081A patent/ZA784081B/xx unknown
- 1978-07-20 EP EP78200112A patent/EP0000609B1/en not_active Expired
- 1978-07-20 DE DE7878200112T patent/DE2861112D1/de not_active Expired
- 1978-07-21 AU AU38248/78A patent/AU518819B2/en not_active Expired
- 1978-07-21 NZ NZ187926A patent/NZ187926A/xx unknown
- 1978-07-21 GR GR56836A patent/GR73119B/el unknown
- 1978-07-21 PT PT68338A patent/PT68338A/pt unknown
- 1978-07-21 CA CA000307894A patent/CA1118410A/en not_active Expired
- 1978-07-21 FI FI782305A patent/FI782305A/fi unknown
- 1978-07-21 DK DK326478A patent/DK326478A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-21 AT AT0532778A patent/ATA532778A/de not_active Application Discontinuation
- 1978-07-24 NO NO782538A patent/NO782538L/no unknown
- 1978-07-24 JP JP9031978A patent/JPS5424864A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR73119B (no) | 1984-02-03 |
EP0000609B1 (en) | 1981-09-23 |
ATA532778A (de) | 1982-12-15 |
NZ187926A (en) | 1980-10-08 |
FI782305A (fi) | 1979-01-27 |
JPS5424864A (en) | 1979-02-24 |
PT68338A (en) | 1978-08-01 |
EP0000609A1 (en) | 1979-02-07 |
CA1118410A (en) | 1982-02-16 |
AU3824878A (en) | 1980-01-24 |
DE2861112D1 (en) | 1981-12-10 |
AU518819B2 (en) | 1981-10-22 |
ZA784081B (en) | 1979-07-25 |
DK326478A (da) | 1979-01-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
US4124707A (en) | 7α-Halogeno-3,20-dioxo-1,4-pregnadienes, methods for their manufacture, their use as anti-inflammatory agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
US4607028A (en) | Novel carboxylic acid esters | |
US4076708A (en) | Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby | |
NZ199600A (en) | 17-(heterocyclic carboxylate)-substituted steroids | |
US4336200A (en) | 17α-Acyloxy-5β-corticoids | |
NO156515B (no) | Hudpleiepreparat. | |
US4318853A (en) | 9β,11β-Epoxy-5β-corticoids | |
CA1065848A (en) | 16-METHYL-9.alpha.-HALO STEROID ESTERS, ETHERS AND PREPARATION THEREOF | |
NO157454B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylkortikoider. | |
EP0001864A1 (en) | Novel 6-oxygenated-3,20-dioxo-pregnane derivatives, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
GB1563638A (en) | 21-halogenopregnane compounds | |
US4427591A (en) | Reduced A ring-Δ9(11) -corticoids | |
US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
NO782538L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye 19-nor-pregnahexaner | |
US4207316A (en) | Novel 17-substituted 11 β-hydroxy steroids of the pregnane series, their manufacture, preparation and use | |
JPS645880B2 (no) | ||
CA1123337A (en) | Anti-mitotic pharmaceutical compositions | |
US3933799A (en) | 11β-Halo-9,12-unsubstituted-C19 -steroids | |
JPS6361000B2 (no) | ||
CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
NZ186031A (en) | 3,20-dioxo-7alpha-halo-4-pregnenes and-1,4-pregnadines | |
KR810000311B1 (ko) | 7-할로-3,20-디옥소-1,4-프레그나디엔 및 -4-프레그넨의 제조 방법 | |
Ayer et al. | Reduced A ring-Δ 9 (11)-corticoids | |
CS207754B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných lljS-hydroxystcroidů substituovaných lljS-hydroxystcroidů |