NO132391B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO132391B NO132391B NO1750/72A NO175072A NO132391B NO 132391 B NO132391 B NO 132391B NO 1750/72 A NO1750/72 A NO 1750/72A NO 175072 A NO175072 A NO 175072A NO 132391 B NO132391 B NO 132391B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fluoro
- methyl
- acid
- bismethylenedioxy
- keto
- Prior art date
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- KIEOKOFEPABQKJ-UHFFFAOYSA-N sodium dichromate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KIEOKOFEPABQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HFTNNOZFRQLFQB-UHFFFAOYSA-N ethenoxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC=C HFTNNOZFRQLFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- USIPDEFCQIYKCX-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrofluoride Chemical compound F.C1CCOC1 USIPDEFCQIYKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- VZRAKVPDZIQRGT-WZBAXQLOSA-N pregnene group Chemical group C=C[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C VZRAKVPDZIQRGT-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21C—NUCLEAR REACTORS
- G21C3/00—Reactor fuel elements and their assemblies; Selection of substances for use as reactor fuel elements
- G21C3/42—Selection of substances for use as reactor fuel
- G21C3/58—Solid reactor fuel Pellets made of fissile material
- G21C3/62—Ceramic fuel
- G21C3/623—Oxide fuels
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E30/00—Energy generation of nuclear origin
- Y02E30/30—Nuclear fission reactors
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Plasma & Fusion (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av 6a-fluor-16a-methyI-llp-hydroxy (eller ll-keto)-17a, 21-dihydroxy-3,20-diketo-4-pregnen og -1,4-pregnadien,
samt 21-estere av disse forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår en
fremgangsmåte til fremstilling av nye
steroidforbindelser av pregnanrekken, med
følgende generelle formel:
I denne generelle formel betegner R en
hydroxylgruppe i p-stillingen eller en ketogruppe, R' betegner et hydrogenatom eller et
acylradikal, mens den strekede linje mel-lom 1- og 2-stillingene betegner at der her
kan være en enkeltbinding eller en dobbeltbinding.
Det er funnet at de forbindelser som
fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har en usedvanlig sterk anti-inflammatorisk virkning uten å ha de uønskede
bivirkninger som er en ulempe ved de anti-inflammatorisk virkende steroidforbindelser som for tiden er tilgjengelige.
De karakteristiske hovedtrekk ved
fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at
man:
(a) på i og for seg kjent måte omsetter ^s-17-20, 20-21-bismethylen-dioxy-16<x-methyl-llp-hydroxy- (eller ll-keto)-3-ethylendioxypregnen med en persyre, særlig perbenzoesyre eller pereddiksyre, behandler det erholdte 5a,6fi-epoxyd med hydrogenfluorid, fortrinsvis i kold tetrahydrofuran, behandler den herved erholdte 17-20,20-21-bismethylendioxy-6p-fluor-16a-methyl-lip-hydroxy- (eller ll-keto)-3-ethylendioxypregnan-5a-ol med en syre, særlig p-toluensulfonsyre, fortrinsvis i vandig aceton, overfører det herved erholdte /^-17-20, 20-21-bismethylen-dioxy-6p-fluor-16a-methyl-lip-hydroxy- (eller -11-keto)-pregnen-3-on til det tilsvarende A<4->6a-fluor-16a-methyl-lip-hydroxy- (eller 11-keto)-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dion, enten ved på hverandre følgende hydrolyse med vandig maursyre eller eddiksyre og epimerisering med en vannfri mineralsyre, særlig hydrogenklorid, eller ved behandling i omvendt rekkefølge, eventuelt acylerer den herved erholdte forbindelse i 21-stillingen, eventuelt dehydrerer den herved erholdte 21-ester med selendioxyd, eventuelt forsåper i 21-stillingen det herved erholdte 21-acyloxy-l,4-pregnadien og eventuelt reacylerer den erholdte 21-alkohol, eller at man (b) på i og for seg kjent måte redu-serer med lithium-aluminiumhydrid det ifølge (a) erholdte A<4>"17"20. 20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methylpregnen-3,ll-dion og derpå oxyderer den herved erholdte 3,lip-diol med mangandioxyd, hvorved der dannes A4"17"20' 20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methylpregnen-llp-ol-3-on som man ved å gå frem som angitt under (a) overfører til 6<x-fluor-16a-methyl-hydrocortison, eller at man (c) på i og for seg kjent måte oxyderer
det ifølge (a) erholdte 6a-fluor-16a-methyl-prednisolonacetat med natriumbikromat, hvorved der dannes 6*-fluor-16a-methyl-prednisonacetat.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan vises ved følgende reaksjonsskjemaer, i hvilke R betegner en (3-hydroxylgruppe eller en ketogruppe.
Ifølge oppfinnelsen overføres et 20, 20-21-bismethylendioxy-16a-methyl-lip-hydroxy- (eller -ll-keto)-3-ethylen-dioxypregnan (I) til 5a, 6a-epoxydet (II) ved behandling med en persyre, som perbenzoesyre eller pereddiksyre. Dette epoxyd omsettes derpå med hydrogenfluorid til 17-20, 20-21-bismethylendioxy-6p-fluor-16a-methyl-lip-hydroxy (eller -ll-keto)-3-ethylendioxy-pregnan-5a-ol (III). Denne reaksjon utføres fortrinsvis ved en lavere' temperatur i tetrahydrofuran.
I det følgende trin i fremgangsmåten | foregår samtidig fjernelse av 3-ethylen-dioxygruppen og dehydratisering i 4,5-stillingen, hvorved der dannes A4~3-keto-6p-fluorforbindelsen (IV). Dette oppnåes ved å behandle fluorhydrinet (III) med en syre som p-toluensulfonsyre, fortrinsvis i vandig aceton.
Det derpå følgende trin av fremgangsmåten består av epimerisering av fluorsub-stituenten i 6a-konfigurasjonen og avspalt-ning av molekylets 17-20, 20-21-bismethylendioxy-del. Dette oppnåes ved å behandle forbindelse IV med en mineralsyre under vannfrie betingelser, f.eks. med hydrogenklorid i kloroform, hvorved man far A4~ 17-20, 20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methyl-lip-hydroxy (eller 11-keto)-pregnen-3-on (V). Sistnevnte forbindelse utsettes for innvirkning av 50 %.'s eddiksyre eller 60 %'s maursyre, hvorved 17-20, 20-21-bismethylendioxy-gruppen avspaltes og man får A<4>~6a-fluor-16a-methyl-ll(S-hydroxy (eller -ll-keto)-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dion (VI).
Alternativt kan A 4-17-20, 20-21-bis-methylen-dioxy-6p-fluor-16a-methyl-lip-hydroxy (eller -ll-keto)-pregnen-3-on (IV) overføres til A<4>"6""111101--160-1116^1-11?-hydroxy (eller -ll-keto)-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dion (VI) uten å isolere forbindelse V ved behandling med 50 %'s eddiksyre eller 60 %'s maursyre og derpå med tørt hydrogenklorid i kloroform.
Ved begge disse utførelsesformer fåes forbindelse VI som resultat av de to be-handlinger med syre.
Den erholdte forbindelse med formelen VI kan overføres til det tilsvarende 21-acy-lat (VII) under anvendelse av i og for seg kjente reaksjonsbetingelser for fremstilling av steroidestere. Det foretrekkes å fremstil-le estere av steroidalkoholen og lavere alifatiske carboxylsyrer som eddiksyre, propionsyre, tert.-butyleddiksyre eller smør-syre. Disse estere fremstilles ved å omsette steroid-alkoholen (VI) med anhydridet av en lavere alifatisk carboxylsyre eller halo-genidet av en sådan syre i nærvær av pyridin.
Det på denne måte fremstillede /\ 4- 6a-fluor-16a-methyl-lip-hydroxy- (eller -11-keto)-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dion og 21-esterne av denne forbindelse med lavere alifatiske carboxylsyrer har sterk anti-inflammatorisk aktivitet.
Om så ønskes kan man på i og for seg kjent måte føre inn en dobbeltbinding mel-lom 1- og 2-stillingene i det erholdte 21-acylat. Dehydreringen i A-ringen i en forbindelse med formelen VII skjer ved omsetning med selendioxyd i et egnet oppløs-ningsmiddel som tertiær amylalkohol. På denne måte får man det tilsvarende A<1>'<4->6a-fluor- 16a-methyl-1 l(3-hydroxy- (eller -ll-keto)-pregnadien-17a, 21-diol-3,20-dion-21-acylat (VIII). 21-acylatet er fortrinsvis en ester av steroidalkoholen med en lavere alifatisk carboxylsyre, som eddiksyre, propionsyre eller tertiær-butyl eddiksyre.
De erholdte estere kan overføres til de tilsvarende frie alkoholer (IX) ved forsåp-ning, f.eks. ved kort tids, dvs. 5—10 minut-ters behandling med natrium-methylat i methanol eller ved oppvarmning med et alkalimetallkarbonat.
De således erholdte A<1>'<4>"6n"fluor"16a" methylpregnadiener har likeledes en sterk anti-inflammatorisk aktivitet.
Det er i og for seg kjent å føre inn i molekylet av steroidforbindelser som ikke har noen methylsubstituent i 16a-stillingen fluor i 6-stillingen over 5,6-epoxydet, nem-lig ved omsetning av epoxydet med en kompleksforbindelse av bortrifluorid og ether. Det var imidlertid tvilsomt om preg-nenforbindelser som er substituert med en "methylgruppe i 16a-stillingen overhodet vil-le være tilgjengelig for omsetning med hydrogenfluorid. Da en sådan substitusjon i kjernen kan innvirke på de substituerte steroidforbindelser på annen måte, dvs. gjøre dem ute av stand til å reagere eller gjøre dem reaktive.
I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen.
Eksempel 1
a) Fremstilling av 16a- méthyl- 17- 20, 20- 21~ bismethylendioxy- 3- ethylen-dioxySa, 6<x- oxidopregnan- ll- on 12,4 g 16ci-methyl-17-20,20-21-bismethylendioxy-3-ethylendioxy-5-pregnen-ll-on tilsettes til 140 ml av en 0,39 molar opp-løsning av perbenzoesyre i benzen under avkjøling så at temperaturen holdes på 20—25° C. Man lar reaksjonsblandingen stå ved 25° C i 60 timer. Ved slutten av dette tidsrom behandles den med en 15 %'s na-triumbikarbonatoppløsning for å fjerne syre som måtte være tilstede. Det organiske skikt tørres derpå over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Ved tilsetning av en liten mengde methanol skiller
der seg ut krystaller. Disse krystaller frafiltreres og tørres. Ved omkrystallisasjon fra methanol får man 16a-methyl-17-20, 20-21-bismethylendioxy-3-ethylendioxy-5a, 6a-oxydallopregnan-ll-on med smeltepunkt 195—202° C.
b) Fremstilling av 16a- methyl- 17- 20, 20- 21- bismethylendioxy- 5$- fluor- 3-ethylendioxypregnan- 5a- ol- ll- on 100 mg 16a-methyl-17-20,20-21-bismethylendioxy-3-ethylendioxy-5ci,6a-oxidopregnan-ll-on oppløses i 2 ml kloroform, og oppløsningen avkjøles til -f- 60° C. Den tilsettes derpå ved -;- 50° C til en blanding
av 1 ml tetrahydrofuran og 1 ml av en
hydrogenfluorid-tetrahydrofuranoppløs-ning (vektsforhold 2:1). Den herved erholdte blanding holdes ved 0° C i 4—5 timer og helles derpå ned i en vandig kalium-bikarbonatoppløsning, hvorpå den ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet
tørres og inndampes, hvorved man får 16a-methyl-17-20, 20-21-bismethylendioxy-6(3-fluor-3-ethylendioxypregnan-5a-ol-ll-on som et fast stoff med smeltepunkt 200—• 204° C.
c) Fremstilling av /\*- 17- 20, 20- 21- bismethylendioxy- 6$- fluor- 16a- methylpregnen- 3- ll- dion Den steroidforbindelse man får ved å gå frem som angitt under b) ovenfor opp-løses i en blanding av aceton og vann med 80 % aceton og som inneholder p-toluensulfonsyre. Man lar reaksjonsblandingen stå i 4 timer, hvorpå man inndamper den i vakuum for å fjerne acetonet. Residuet fortynnes med vann. Herved skiller der seg ut et krystallinsk, fast stoff som består av A<4->17-20,20-21-bismethylendioxy-6p-fluor-16a-methyl-pregnen-3,ll-dion. Denne forbindelse oppsamles ved filtrering. d) Fremstilling av /\*- 17- 20, 20- 21- bismethylendioxy- 6a- fluor- 16%- methylpregnen- 3, 11- dion En oppløsning av 80 mg A<4>"17"20.
20-21-bismethylendioxy-6p-fluor-16a-methylpregnen-3,ll-dion i kloroform avkjøles i en blanding av is og salt. Oppløsningen mettes derpå med hydrogenklorid i 25 minutter, hvorpå den vaskes med koldt vann for å fjerne overskudd av syre. Det organiske skikt fraskilles og inndampes, hvorved man får A4-17"20. 20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methylpregnen-3,ll-dion som et krystallinsk, fast stoff. e) Fremstilling av 6a- fluor- 16a-methyl- cortison 100 mg av produktet fra d) ovenfor oppvarmes med 60 %'s vandig maursyre i 10 minutter. Blandingen inndampes derpå til lite volum og tilsettes vann, hvorved der utfelles krystallinsk A4~6a-lluor_16a- methyl-pregnen-17ci, 21-diol-3,ll,20-trion (6a-fluor-16a-methylcortison) som oppsamles ved filtrering. Smeltepunkt ca. 226° C. [a] D-|- 140 (i dioxan). X maks. = 234 my., log e 4,16. f) Fremstilling av 6a- fluor- 16a- methyl-cortisonacetat 50 mg 6a-fluor-16a-methyl-cortison oppvarmes ved 60° C i 0,5 ml pyridin og 0,5 ml eddiksyreanhydrid i 1 time. Blandingen tilsettes derpå vann, hvorved der utfelles krystallinsk 6a-fluor-16a-methyl-cortison-acetat som oppsamles ved filtrering. Smeltepunkt 225—227° C.
På lignende måte får man ved omsetning med anhydridene av tilsvarende lavere alifatiske carboxylsyrer 21-propionsyre-esteren og 21-tertiært butylacetat.
Eksempel 2
Fremstilling av 6a- flnor- 16a- methyl-hydrocortison
1 g A4"17"20. 20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-i6a-methyl-pregnen-3,ll-dion fremstillet således som angitt i eksempel 1
d) i 100 ml tørr ether behandles med 1 g lithiumaluminiumhydrid inntil dannelsen
av A<4>"17"20.20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methylpregnen-3,lip-diol er full-stendig, hva der vises ved at maksimum i spektrets ultrafiolette område forsvinner. Den etherholdige blanding inndampes derpå til tørrhet, og residuet behandles med vann, hvorved man får 3,ll(3-diolen som et fast stoff som oppsamles ved filtrering.
Denne 3,ll[3-diol oppvarmes i 24 timer under tilbakeløpskjøling i en suspensjon av mangandioxyd i en blanding av aceton og benzen. Reaksjonsblandingen inndampes derpå i vakuum, og det herved erholdte A<4->l7-20,20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methylpregnen-llf}-ol-3-on renses ved kromatografi i aluminiumoxyd. Forbindel-sen overføres derpå direkte til 6a-fluor-16a-methylhydrocortison, således som angitt i eksempel 3 b). Produktets smeltepunkt er 218—220° C.
Eksempel 3
a) Fremstilling av 17- 20, 20- 21- bismethylendioxy- 5a, 6a- oxido- 16a.-methyl- 3- ethylendioxy- pregnan- ll$- ol 100 ml 0,4 M perbenzoesyre i benzen tilsettes 10 g A3"17"20. 20-21-bismethylendioxy-16a-methyl-3-ethyendioxypregnen-lip-ol som er fremstillet av A<5->17-20>20-21-bismethylendioxy-16a-methyl-3-ethylen-dioxypregnen-ll-on ved reduksjon med natriumborhydrid. Såsnart som 1 mol-ekvi-valent perbenzoesyre har reagert (hva der bestemmes ved titrering med standard-thiosulfatoppløsning efter behandling med natriumjodid) rystes reaksjonsblandingen med en 5 %'s natriumbisulfitoppløsning for å fjerne overskudd av perbenzoesyre. Efter ytterligere ekstraksjon av benzenskiktet med mettet natriumbikarbonatoppløsning isoleres reaksjonsproduktet (en blanding av 5a, 6a-epoxydet og 5(i, 6(3-epoxydet) ved inndampning til tørrhet i vakuum. Ved kromatografisk rensning i aluminiumoxyd og eluering med en blanding av benzen og kloroform fraskilles den ønskede 17-20, 20-21-bismethylendioxy-5a, 6a-oxido-16a-methyl-3-ethylendioxy-pregnan-lip-ol i ren tilstand. b) Fremstilling av 6a- fluor- 16a- methyl-hydrocortison 1 g 17-20,20-21-bismethylendioxy-5a, 6a-epoxy-16a-methyl-3-ethylendioxypreg-nan-llfj-ol erholdt ved å gå frem som angitt under a) ovenfor, behandles med hydrogenfluorid i tetrahydrofuran ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1 b), hvorved man får 17-20, 20-21-bismethylendioxy-6p-fluor-16a-methyl-3-ethylendioxy-pregnan-5a, lip-diol. Denne forbindelse behandles med p-toluensulfonsyre i vandig aceton i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge eksempel 1 c), hvorved man får A"-17-20,20-21-bismethylendioxy-6p-fluor- 16a-methylpregnen-1 ip-ol-3-on. Denne forbindelse behandles med hydrogenklorid i kloroform ved å gå frem som angitt i eksempel 1 d). På denne måte får man A4-17-20, 20-21-bi!smethylendioxy-6a-fluor-16a-methyl-pregnen-ll(3-ol-3-on.
Sistnevnte forbindelse behandles i omkring 1 time ved 40—45° C med 60 %'s vandig maursyre. Derpå avkjøles blandingen og tilsettes langsomt vann. Ved denne vanntilsetning utfelles A<4>~6a-fluor-16a-methylpregnen lip, 17a, 21-triol-3,20-dion (6a-fluor-16a-methylpregnen-lip, 17a, 21-triol-3,20-dion (6a-fluor-16a-methylhydro-cortison) fra oppløsningen. Produktets smeltepunkt er 218—220° C.
I en annen utførelsesform oppvarmes 100 mg A4-17-20, 20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methylpregnen-ll(}-ol-3-on i 4 timer med 40 %'s vandig eddiksyre. Ved inndampning av reaksjonsblandingen i vakuum og tilsetning av vann til residuet utfelles praktisk talt rent A<4>~6a~lluor~16a~ methylpregnen-llfj, 17a, 21-triol-3,20-dion (6a-fluor-16a-methylhydrocortison. Dette produkt frafiltreres og tørres. Dets smeltepunkt er 218—220° C.
Eksempel 4
Fremstilling av 6a- fluor- 16a- methyl-cortisonacetat
100 mg A<4>"17"20.20-21-bismethylendioxy-6p-fluor-16a-methylpregnen-3,ll-dion erholdt ved å gå frem som angitt i eksempel 1 c), oppløses i ca. 10 ml 50 %'s eddiksyre, og den erholdte oppløsning oppvarmes på dampbad i 3 timer. Derpå fjernes oppløsningsmidlet ved inndampning i vakuum, og residuet ekstraheres med to 5 ml porsjoner kloroform. Kloroformekstraktene blandes, vaskes med vann og befries for vann med magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatet fjernes ved filtrering, og kloroformoppløs-ningen mettes med hydrogenklorid i 25 minutter. Oppløsningen vaskes derpå med koldt vann for å fjerne overskudd av syre. Den befries så for vann med magnesiumsulfat, filtreres og inndampes nesten til tørrhet. Ved avkjøling av det således erholdte kon-sentrat utfelles A<4>"6a-fluor-16a-methylpregnen-17a, 21-diol-3,ll,20-trion (6a-fluor-16a-methylcortison). Denne forbindelse oppsamles ved filtrering og kan renses ytterligere ved omkrystallisasjon, eller over-føres direkte til 21-acetatet. Dens smeltepunkt er 225—227° C.
Når man går frem som ovenfor beskrevet under anvendelse av A4"17"20- 20-21-bismethylendioxy-6p-fluor-16a-methylpregnen-llg-ol-3-on som utgangsmateriale, får man 6a-methyl-hydrocortison, med smeltepunkt 218—220° C.
Eksempel 5
a) 100 mg 6a-fluor-16a-methyl-hydrocortison fremstilles således som angitt i
eksempel 3, oppvarmes i 1 time ved 60° C med 2 ml pyridin og 2 ml eddiksyreanhydrid. Derpå avkjøles acetyleringsblandingen og tilsettes langsomt vann. Herved ut-
krystalliserer i det vesentlige rent 6a-fluor-16a-methyl-hydrocortisonacetat fra opp-løsningen. Efter avkjøling av blandingen oppsamles denne forbindelse ved filtrering. Dens smeltepunkt er 242—245° C. b) 6a-fluor- 16a-methyl-hydrocortison-tertiært-butylacetat fremstilles ved å behandle den frie steroidalkohol med t-butyl-acetylklorid i pyridin ved 5—20° C. T-butylacetat-esteren av steroidet utfelles ved langsomt å tilsette reaksjonsblandingen til koldt vann. Produktet kan derpå oppsamles ved filtrering.
Eksempel 6
Fremstilling av 6a- fluor- 16a- methylprednisolon
a) 1 g 6a-fluor-16a-methyl-hydrocorti-sonacetat, fremstillet ved å gå frem således
som angitt i eksempel 5, oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 16 timer i 25 ml tert.-amylalkohol som inneholder 2 g selendioxyd. Derpå fjernes det elementære selen ved filtrering, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Som residuum får man et fast stoff som oppløses i ether, hvorpå den erholdte oppløsning helles gjennom en kolonne av aktivert aluminiumoxyd. Ved eluering med en blanding av benzen og kloroform får man et eluat som inneholder i det vesentlige rent 6a-fluor-16a-methylprednisolonacetat. Denne forbindelse utvinnes ved å fjerne oppløsningsmidlet. Produktets smeltepunkt er 173—176° C. b) 6a-fluor-16a-methylprednisolonace-tat oppvarmes i 7 minutter i 5 ml oppløs-ning av natriummethylat i nitrogenatmo-sfære. Derpå nøytraliseres blandingen med eddiksyre og fortynnes med koldt vann. Ved tilsetningen av vannet utfelles praktisk talt rent 6a-fluor- 16a-methylprednisolon, som frafiltreres. Forbindelsens smeltepunkt er ca. 238° C. [a]D-f62° (i dioxan), 1 maks. 242 mu., log e = 4,20.
Eksempel 7
Fremstilling av 6a- fluor- 16a- methyl-prednison
a) 500 mg 6a-fluor-16a-methyl-corti-sonacetat fremstillet således som angitt i
eksempel 1, oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i en blanding av 12 ml t-amylalkohol og 1 g selendioxyd, hvorved man får 6a-fluor-16a-methylprednison-21-acetat. [a] D -)- 135° (i dioxan). X maks. = 236 mfl, log e = 4,14.
Alternativt kan denne forbindelse fremstilles av den tilsvarende llp-hydroxy-forbindelse som følger: 300 mg 6a-fluor-16ci-methylprednisolonacetat behandles med 600 mg natriumdikromat-dihydrat i 10 ml eddiksyre i 8 timer ved romtempera-
tur. Ved slutten av dette tidsrom tilsettes koldt vann langsomt til reaksjonsblandin-
gen. Herved utkrystalliserer i det vesent-
lige rent 6a-fluor-16a-methylprednisonace-
tat. Denne forbindelse oppsamles ved fil-
trering, vaskes med vann og tørres.
b) 6a-fluor-16a-methylprednison kan fremstilles fra 21-acetatet ved å gå frem
således som beskrevet i eksempel 6 b).
[a] D _)- 95 (i dioxan), X maks. = 233 mii,
log e = 4,19.
Eksempel 8
21-esterne av 6a-fluor-16a-methyl-hydrocortison og av 6a-fluor-16a-methylprednisolon fremstilles av de tilsvarende frie alkoholer erholdt ved å gå frem så-
ledes som angitt i eksempler 3 og 6, ved langsomt å tilsette en oppløsning av 3 g tertiært-butyl-acetylklorid i 18 ml dimethylformamid til en kold blanding av 7 g av steroidforbindelsen i 25 ml pyridin og 25
ml dimethylformamid. Reaksjonsblandin-
gen holdes ved 0—5° C i 10 timer, hvorpå
den fortynnes med omkring 100 ml isvann.
Efter kort tid utkrystalliserer C-21-tertiært-butylacetat-esteren av steroidet fra oppløsningen. Denne forbindelse oppsamles ved filtrering, vaskes med kold ethanol og tørres i luften.
Det A5"17"20- 20-21-bismethylendioxy-16a-methyl-ll-keto-3-ethylendioxypregnen som anvendes som utgangsmateriale i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på følgende måte: 10 g 16a-methyl-4-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trion oppløses i 400 ml kloroform.
Den erholdte oppløsning tilsettes en bland-
ing av 100 ml konsentrert, vandig saltsyre og 100 ml 37 %'s vandig formaldehydopp-
løsning. Den resulterende blanding omrø-
res i omkring 3 døgn ved romtemperatur. Kloroformskiktet fraskilles derpå, vaskes
med natriumbikarbonatoppløsning inntil det er nøytralt og derpå med vann. Det tørres deretter over vannfritt natrium-
sulfat og inndampes til tørrhet i vakuum.
Som residuum får man et råprodukt som
renses ved krystallisasjon fra en blanding av methylenklorid og methanol, hvorved man får 17a, 20, 20, 21-bismethylendioxy-16a-methyl-4-pregnen-3,ll-dion med smeltepunkt 233—238° C.
17,5 g 16a-methyl-17-20, 20-21-bisme-thylendioxycortison (fremstillet således som angitt i eksempel 1 oppløses i 890 ml benzen, 45 ml ethylenglycol og 1,78 g p-toluensulfonsyre. Oppløsningen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 17y2 time. Her-
under bruker man en vannfraskiller for å
fjerne vannet ettersom dette destillerer. Reaksjonsblandingen avkjøles derpå til
20° C, vaskes med to 200 ml porsjoner vann,
200 ml mettet natriumbikarbonatoppløs-
ning og påny med 200 ml vann. Det orga-
niske skikt tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Resi-
duet gir efter triturering med ether 12,4 g 16a-methyl-17-20, 20-21-bismethylendioxy-3-ethylendioxy-5-pregnen-ll-on med smel-
tepunkt 211—216° C. Efter omkrystallisa-
sjon fra acetonitril stiger smeltepunktet til 210—220° C.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av 6a-fluor-16a-methyl-llfj-hydroxy- (eller -11-keto)-17a, 21-dihydroxy-3,20-diketo-4-preg-nen eller -1,4-pregnadien eller 21-estere av sådanne forbindelser, karakterisert ved at man (a) på i og for seg kjent måte omsetter A3-17"20, 20-21-bismethylen-dioxy-16a-methyl-llp-hydroxy- (eller ll-keto)-3-ethylendioxypregnen med en persyre, særlig perbenzoesyre eller pereddiksyre, behandler det erholdte 5a, 6a-epoxyd med hydrogenfluorid, fortrinsvis i kold tetrahydrofuran, behandler den herved erholdte 17-20,20-21-bismethylendioxy-6[i-fluor-16a-methyl-llp-hydroxy- (eller ll-keto)-3-ethylendioxypregnan-5a-ol med en syre, særlig p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis i vandig aceton, overfører det herved erholdte A4"17"20. 20-21-bismethylendioxy-6p-fluor-16a-methyl-ll(3-hydroxy- (eller -ll-keto)-pregnen-3-on til det tilsvarende A4-6a-fluor-16a-methyl-lip-hydroxy- (eller ll-keto)-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dion, enten ved på hverandre følgende hydrolyse med vandig maursyre eller eddiksyre og epimerisering med en vannfri mineralsyre, særlig hydrogenklorid, eller ved behandling i omvendt rekkefølge, eventuelt acylerer den herved erholdte forbindelse i 21-stillingen, eventuelt dehydrerer den herved erholdte 21-ester med selendioxyd, eventuelt forsåper i 21-stillingen det herved erholdte 21-acyloxy-l,4-pregnadien og eventuelt reacylerer den erholdte 21-alkohol, eller at man (b) på i og for seg kjent måte redu- serer med lithiumaluminiumhydrid det iføl-ge (a) erholdte A<4>"17-20>20-21-bismethylendioxy- 6a- fluor- 16a- methy lpr egnen- 3,11-dion og derpå oxyderer den herved erholdte 3,llp-diol med mangandioxyd, hvorved der dannes A4"17"20. 20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methylpregnen-lip-ol-3-on som man ved å gå frem som angitt under (a) overfører til 6a-fluor-16a-methyl-hydrocortison, eller at man (c) på i og for seg kjent måte oxy derer det ifølge (a) erholdte 6a-fluor-16a-methyl-prednisolonacetat med natriumbikromat, hvorved der dannes 6a-fluor-16a-methyl-prednisonacetat.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL7106712A NL7106712A (no) | 1971-05-17 | 1971-05-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO132391B true NO132391B (no) | 1975-07-28 |
NO132391C NO132391C (no) | 1975-11-05 |
Family
ID=19813179
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO1750/72A NO132391C (no) | 1971-05-17 | 1972-05-16 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3846520A (no) |
JP (1) | JPS5332038B1 (no) |
BE (1) | BE783520A (no) |
CA (1) | CA971355A (no) |
CH (1) | CH581890A5 (no) |
DE (1) | DE2223851A1 (no) |
DK (1) | DK139776B (no) |
FR (1) | FR2138027B1 (no) |
GB (1) | GB1396604A (no) |
IT (1) | IT957880B (no) |
NL (1) | NL7106712A (no) |
NO (1) | NO132391C (no) |
SE (1) | SE372001B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4016226A (en) * | 1975-02-10 | 1977-04-05 | The Babcock & Wilcox Company | Method of making porous nuclear fuel |
CA1059729A (en) * | 1975-03-04 | 1979-08-07 | Frank W. Melvanin | Uranium dioxide process |
DE2713108C2 (de) * | 1977-03-24 | 1985-08-14 | Gesellschaft zur Förderung der industrieorientierten Forschung an den Schweizerischen Hochschulen und weiteren Institutionen, Bern | Verfahren zur Herstellung von keramischem Plutonium-Uran-Kernbrennstoff in Form von Sinterpellets |
JPS54121442A (en) * | 1978-03-13 | 1979-09-20 | Power Reactor & Nuclear Fuel Dev Corp | Microwave heating device for radioactive material |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL270668A (no) * | 1960-10-28 | |||
GB1116663A (en) * | 1965-01-22 | 1968-06-12 | Atomic Energy Authority Uk | Sintered uranium dioxide |
US3453216A (en) * | 1967-03-15 | 1969-07-01 | Grace W R & Co | Uranium trioxide aquasol process |
-
1971
- 1971-05-17 NL NL7106712A patent/NL7106712A/xx not_active Application Discontinuation
-
1972
- 1972-05-15 IT IT50268/72A patent/IT957880B/it active
- 1972-05-16 NO NO1750/72A patent/NO132391C/no unknown
- 1972-05-16 DK DK243172AA patent/DK139776B/da unknown
- 1972-05-16 BE BE783520A patent/BE783520A/xx unknown
- 1972-05-16 GB GB2299072A patent/GB1396604A/en not_active Expired
- 1972-05-16 DE DE2223851A patent/DE2223851A1/de not_active Ceased
- 1972-05-16 CA CA142,249A patent/CA971355A/en not_active Expired
- 1972-05-17 US US00254038A patent/US3846520A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-05-17 FR FR7217640A patent/FR2138027B1/fr not_active Expired
- 1972-05-17 JP JP4827072A patent/JPS5332038B1/ja active Pending
- 1972-05-17 SE SE7206468A patent/SE372001B/xx unknown
- 1972-05-17 CH CH732472A patent/CH581890A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US3846520A (en) | 1974-11-05 |
FR2138027A1 (no) | 1972-12-29 |
CH581890A5 (no) | 1976-11-15 |
GB1396604A (en) | 1975-06-04 |
SE372001B (no) | 1974-12-09 |
FR2138027B1 (no) | 1974-09-27 |
NL7106712A (no) | 1972-11-21 |
DK139776B (da) | 1979-04-17 |
BE783520A (fr) | 1972-09-18 |
JPS5332038B1 (no) | 1978-09-06 |
CA971355A (en) | 1975-07-22 |
IT957880B (it) | 1973-10-20 |
DE2223851A1 (de) | 1973-01-11 |
NO132391C (no) | 1975-11-05 |
DK139776C (no) | 1979-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO135296B (no) | ||
US2816902A (en) | Hydroxylated steroids | |
NO129797B (no) | ||
US2782211A (en) | Manufacture of dehydro compounds of the pregnane series | |
US2805230A (en) | Esters of 17alpha-hydroxy progesterone | |
NO743449L (no) | ||
CA1159049A (en) | Process for the preparation of 6-halo-pregnanes | |
NO132391B (no) | ||
US3876633A (en) | Processes and intermediates for 16-substituted corticoid synthesis | |
US2777843A (en) | Preparation of 4-pregnen-17alpha-ol-3, 20-dione | |
US3639392A (en) | Cardioactive oxido-bufatrienolides | |
NO119468B (no) | ||
US3232835A (en) | 2-chloro prednisones and the 9alpha-fluoro derivatives thereof | |
US2562030A (en) | Production of 17-hydroxy 20-keto steroid compounds | |
US3056809A (en) | Method for introducing an oxygen function into a steroid molecule containing an enol group and compounds thereof | |
US3085089A (en) | 11, 18; 18:20-bis-oxido-pregnenes and process for the preparation thereof | |
US3014936A (en) | 15-dehydro-cortical hormones | |
US2935511A (en) | Process of preparing 11 beta-hydroxy steroids | |
US3136792A (en) | 6-chloro pregnenes and process for producing same | |
US3277121A (en) | Conversion of delta11-steroids to 11-oxygenated steroids | |
DE1668658A1 (de) | Herstellung von neuen Halogen-Steroiden | |
US3082219A (en) | Method for the preparation of delta16-20-keto steroids | |
US3457285A (en) | 11-substituted,16alpha,17alpha-difluoromethylene steroids of the pregnane series | |
NO132236B (no) | ||
DE1131213B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Pregnanverbindungen |