NO132391B

NO132391B -

Info

Publication number: NO132391B
Application number: NO1750/72A
Authority: NO
Inventors: E J Bruijn; F W Hamburg; J B W Kanij; R De Rooy
Original assignee: Stichting Reactor Centrum
Priority date: 1971-05-17
Filing date: 1972-05-16
Publication date: 1975-07-28
Also published as: DE2223851A1; IT957880B; JPS5332038B1; CH581890A5; CA971355A; FR2138027B1; DK139776B; GB1396604A; SE372001B; FR2138027A1; NO132391C; BE783520A; DK139776C; NL7106712A; US3846520A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 6a-fluor-16a-methyI-llp-hydroxy (eller ll-keto)-17a, 21-dihydroxy-3,20-diketo-4-pregnen og -1,4-pregnadien,

samt 21-estere av disse forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av nye

steroidforbindelser av pregnanrekken, med

følgende generelle formel:

I denne generelle formel betegner R en

hydroxylgruppe i p-stillingen eller en ketogruppe, R' betegner et hydrogenatom eller et

acylradikal, mens den strekede linje mel-lom 1- og 2-stillingene betegner at der her

kan være en enkeltbinding eller en dobbeltbinding.

Det er funnet at de forbindelser som

fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har en usedvanlig sterk anti-inflammatorisk virkning uten å ha de uønskede

bivirkninger som er en ulempe ved de anti-inflammatorisk virkende steroidforbindelser som for tiden er tilgjengelige.

De karakteristiske hovedtrekk ved

fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at

man:

(a) på i og for seg kjent måte omsetter ^s-17-20, 20-21-bismethylen-dioxy-16<x-methyl-llp-hydroxy- (eller ll-keto)-3-ethylendioxypregnen med en persyre, særlig perbenzoesyre eller pereddiksyre, behandler det erholdte 5a,6fi-epoxyd med hydrogenfluorid, fortrinsvis i kold tetrahydrofuran, behandler den herved erholdte 17-20,20-21-bismethylendioxy-6p-fluor-16a-methyl-lip-hydroxy- (eller ll-keto)-3-ethylendioxypregnan-5a-ol med en syre, særlig p-toluensulfonsyre, fortrinsvis i vandig aceton, overfører det herved erholdte /^-17-20, 20-21-bismethylen-dioxy-6p-fluor-16a-methyl-lip-hydroxy- (eller -11-keto)-pregnen-3-on til det tilsvarende A<4->6a-fluor-16a-methyl-lip-hydroxy- (eller 11-keto)-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dion, enten ved på hverandre følgende hydrolyse med vandig maursyre eller eddiksyre og epimerisering med en vannfri mineralsyre, særlig hydrogenklorid, eller ved behandling i omvendt rekkefølge, eventuelt acylerer den herved erholdte forbindelse i 21-stillingen, eventuelt dehydrerer den herved erholdte 21-ester med selendioxyd, eventuelt forsåper i 21-stillingen det herved erholdte 21-acyloxy-l,4-pregnadien og eventuelt reacylerer den erholdte 21-alkohol, eller at man (b) på i og for seg kjent måte redu-serer med lithium-aluminiumhydrid det ifølge (a) erholdte A<4>"17"20. 20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methylpregnen-3,ll-dion og derpå oxyderer den herved erholdte 3,lip-diol med mangandioxyd, hvorved der dannes A4"17"20' 20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methylpregnen-llp-ol-3-on som man ved å gå frem som angitt under (a) overfører til 6<x-fluor-16a-methyl-hydrocortison, eller at man (c) på i og for seg kjent måte oxyderer

det ifølge (a) erholdte 6a-fluor-16a-methyl-prednisolonacetat med natriumbikromat, hvorved der dannes 6*-fluor-16a-methyl-prednisonacetat.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan vises ved følgende reaksjonsskjemaer, i hvilke R betegner en (3-hydroxylgruppe eller en ketogruppe.

Ifølge oppfinnelsen overføres et 20, 20-21-bismethylendioxy-16a-methyl-lip-hydroxy- (eller -ll-keto)-3-ethylen-dioxypregnan (I) til 5a, 6a-epoxydet (II) ved behandling med en persyre, som perbenzoesyre eller pereddiksyre. Dette epoxyd omsettes derpå med hydrogenfluorid til 17-20, 20-21-bismethylendioxy-6p-fluor-16a-methyl-lip-hydroxy (eller -ll-keto)-3-ethylendioxy-pregnan-5a-ol (III). Denne reaksjon utføres fortrinsvis ved en lavere' temperatur i tetrahydrofuran.

I det følgende trin i fremgangsmåten | foregår samtidig fjernelse av 3-ethylen-dioxygruppen og dehydratisering i 4,5-stillingen, hvorved der dannes A4~3-keto-6p-fluorforbindelsen (IV). Dette oppnåes ved å behandle fluorhydrinet (III) med en syre som p-toluensulfonsyre, fortrinsvis i vandig aceton.

Det derpå følgende trin av fremgangsmåten består av epimerisering av fluorsub-stituenten i 6a-konfigurasjonen og avspalt-ning av molekylets 17-20, 20-21-bismethylendioxy-del. Dette oppnåes ved å behandle forbindelse IV med en mineralsyre under vannfrie betingelser, f.eks. med hydrogenklorid i kloroform, hvorved man far A4~ 17-20, 20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methyl-lip-hydroxy (eller 11-keto)-pregnen-3-on (V). Sistnevnte forbindelse utsettes for innvirkning av 50 %.'s eddiksyre eller 60 %'s maursyre, hvorved 17-20, 20-21-bismethylendioxy-gruppen avspaltes og man får A<4>~6a-fluor-16a-methyl-ll(S-hydroxy (eller -ll-keto)-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dion (VI).

Alternativt kan A 4-17-20, 20-21-bis-methylen-dioxy-6p-fluor-16a-methyl-lip-hydroxy (eller -ll-keto)-pregnen-3-on (IV) overføres til A<4>"6""111101--160-1116^1-11?-hydroxy (eller -ll-keto)-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dion (VI) uten å isolere forbindelse V ved behandling med 50 %'s eddiksyre eller 60 %'s maursyre og derpå med tørt hydrogenklorid i kloroform.

Ved begge disse utførelsesformer fåes forbindelse VI som resultat av de to be-handlinger med syre.

Den erholdte forbindelse med formelen VI kan overføres til det tilsvarende 21-acy-lat (VII) under anvendelse av i og for seg kjente reaksjonsbetingelser for fremstilling av steroidestere. Det foretrekkes å fremstil-le estere av steroidalkoholen og lavere alifatiske carboxylsyrer som eddiksyre, propionsyre, tert.-butyleddiksyre eller smør-syre. Disse estere fremstilles ved å omsette steroid-alkoholen (VI) med anhydridet av en lavere alifatisk carboxylsyre eller halo-genidet av en sådan syre i nærvær av pyridin.

Det på denne måte fremstillede /\ 4- 6a-fluor-16a-methyl-lip-hydroxy- (eller -11-keto)-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dion og 21-esterne av denne forbindelse med lavere alifatiske carboxylsyrer har sterk anti-inflammatorisk aktivitet.

Om så ønskes kan man på i og for seg kjent måte føre inn en dobbeltbinding mel-lom 1- og 2-stillingene i det erholdte 21-acylat. Dehydreringen i A-ringen i en forbindelse med formelen VII skjer ved omsetning med selendioxyd i et egnet oppløs-ningsmiddel som tertiær amylalkohol. På denne måte får man det tilsvarende A<1>'<4->6a-fluor- 16a-methyl-1 l(3-hydroxy- (eller -ll-keto)-pregnadien-17a, 21-diol-3,20-dion-21-acylat (VIII). 21-acylatet er fortrinsvis en ester av steroidalkoholen med en lavere alifatisk carboxylsyre, som eddiksyre, propionsyre eller tertiær-butyl eddiksyre.

De erholdte estere kan overføres til de tilsvarende frie alkoholer (IX) ved forsåp-ning, f.eks. ved kort tids, dvs. 5—10 minut-ters behandling med natrium-methylat i methanol eller ved oppvarmning med et alkalimetallkarbonat.

De således erholdte A<1>'<4>"6n"fluor"16a" methylpregnadiener har likeledes en sterk anti-inflammatorisk aktivitet.

Det er i og for seg kjent å føre inn i molekylet av steroidforbindelser som ikke har noen methylsubstituent i 16a-stillingen fluor i 6-stillingen over 5,6-epoxydet, nem-lig ved omsetning av epoxydet med en kompleksforbindelse av bortrifluorid og ether. Det var imidlertid tvilsomt om preg-nenforbindelser som er substituert med en "methylgruppe i 16a-stillingen overhodet vil-le være tilgjengelig for omsetning med hydrogenfluorid. Da en sådan substitusjon i kjernen kan innvirke på de substituerte steroidforbindelser på annen måte, dvs. gjøre dem ute av stand til å reagere eller gjøre dem reaktive.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1

a) Fremstilling av 16a- méthyl- 17- 20, 20- 21~ bismethylendioxy- 3- ethylen-dioxySa, 6<x- oxidopregnan- ll- on 12,4 g 16ci-methyl-17-20,20-21-bismethylendioxy-3-ethylendioxy-5-pregnen-ll-on tilsettes til 140 ml av en 0,39 molar opp-løsning av perbenzoesyre i benzen under avkjøling så at temperaturen holdes på 20—25° C. Man lar reaksjonsblandingen stå ved 25° C i 60 timer. Ved slutten av dette tidsrom behandles den med en 15 %'s na-triumbikarbonatoppløsning for å fjerne syre som måtte være tilstede. Det organiske skikt tørres derpå over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Ved tilsetning av en liten mengde methanol skiller

der seg ut krystaller. Disse krystaller frafiltreres og tørres. Ved omkrystallisasjon fra methanol får man 16a-methyl-17-20, 20-21-bismethylendioxy-3-ethylendioxy-5a, 6a-oxydallopregnan-ll-on med smeltepunkt 195—202° C.

b) Fremstilling av 16a- methyl- 17- 20, 20- 21- bismethylendioxy- 5$- fluor- 3-ethylendioxypregnan- 5a- ol- ll- on 100 mg 16a-methyl-17-20,20-21-bismethylendioxy-3-ethylendioxy-5ci,6a-oxidopregnan-ll-on oppløses i 2 ml kloroform, og oppløsningen avkjøles til -f- 60° C. Den tilsettes derpå ved -;- 50° C til en blanding

av 1 ml tetrahydrofuran og 1 ml av en

hydrogenfluorid-tetrahydrofuranoppløs-ning (vektsforhold 2:1). Den herved erholdte blanding holdes ved 0° C i 4—5 timer og helles derpå ned i en vandig kalium-bikarbonatoppløsning, hvorpå den ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet

tørres og inndampes, hvorved man får 16a-methyl-17-20, 20-21-bismethylendioxy-6(3-fluor-3-ethylendioxypregnan-5a-ol-ll-on som et fast stoff med smeltepunkt 200—• 204° C.

c) Fremstilling av /\*- 17- 20, 20- 21- bismethylendioxy- 6$- fluor- 16a- methylpregnen- 3- ll- dion Den steroidforbindelse man får ved å gå frem som angitt under b) ovenfor opp-løses i en blanding av aceton og vann med 80 % aceton og som inneholder p-toluensulfonsyre. Man lar reaksjonsblandingen stå i 4 timer, hvorpå man inndamper den i vakuum for å fjerne acetonet. Residuet fortynnes med vann. Herved skiller der seg ut et krystallinsk, fast stoff som består av A<4->17-20,20-21-bismethylendioxy-6p-fluor-16a-methyl-pregnen-3,ll-dion. Denne forbindelse oppsamles ved filtrering. d) Fremstilling av /\*- 17- 20, 20- 21- bismethylendioxy- 6a- fluor- 16%- methylpregnen- 3, 11- dion En oppløsning av 80 mg A<4>"17"20. 20-21-bismethylendioxy-6p-fluor-16a-methylpregnen-3,ll-dion i kloroform avkjøles i en blanding av is og salt. Oppløsningen mettes derpå med hydrogenklorid i 25 minutter, hvorpå den vaskes med koldt vann for å fjerne overskudd av syre. Det organiske skikt fraskilles og inndampes, hvorved man får A4-17"20. 20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methylpregnen-3,ll-dion som et krystallinsk, fast stoff. e) Fremstilling av 6a- fluor- 16a-methyl- cortison 100 mg av produktet fra d) ovenfor oppvarmes med 60 %'s vandig maursyre i 10 minutter. Blandingen inndampes derpå til lite volum og tilsettes vann, hvorved der utfelles krystallinsk A4~6a-lluor_16a- methyl-pregnen-17ci, 21-diol-3,ll,20-trion (6a-fluor-16a-methylcortison) som oppsamles ved filtrering. Smeltepunkt ca. 226° C. [a] D-|- 140 (i dioxan). X maks. = 234 my., log e 4,16. f) Fremstilling av 6a- fluor- 16a- methyl-cortisonacetat 50 mg 6a-fluor-16a-methyl-cortison oppvarmes ved 60° C i 0,5 ml pyridin og 0,5 ml eddiksyreanhydrid i 1 time. Blandingen tilsettes derpå vann, hvorved der utfelles krystallinsk 6a-fluor-16a-methyl-cortison-acetat som oppsamles ved filtrering. Smeltepunkt 225—227° C.

På lignende måte får man ved omsetning med anhydridene av tilsvarende lavere alifatiske carboxylsyrer 21-propionsyre-esteren og 21-tertiært butylacetat.

Eksempel 2

Fremstilling av 6a- flnor- 16a- methyl-hydrocortison

1 g A4"17"20. 20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-i6a-methyl-pregnen-3,ll-dion fremstillet således som angitt i eksempel 1

d) i 100 ml tørr ether behandles med 1 g lithiumaluminiumhydrid inntil dannelsen

av A<4>"17"20.20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methylpregnen-3,lip-diol er full-stendig, hva der vises ved at maksimum i spektrets ultrafiolette område forsvinner. Den etherholdige blanding inndampes derpå til tørrhet, og residuet behandles med vann, hvorved man får 3,ll(3-diolen som et fast stoff som oppsamles ved filtrering.

Denne 3,ll[3-diol oppvarmes i 24 timer under tilbakeløpskjøling i en suspensjon av mangandioxyd i en blanding av aceton og benzen. Reaksjonsblandingen inndampes derpå i vakuum, og det herved erholdte A<4->l7-20,20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methylpregnen-llf}-ol-3-on renses ved kromatografi i aluminiumoxyd. Forbindel-sen overføres derpå direkte til 6a-fluor-16a-methylhydrocortison, således som angitt i eksempel 3 b). Produktets smeltepunkt er 218—220° C.

Eksempel 3

a) Fremstilling av 17- 20, 20- 21- bismethylendioxy- 5a, 6a- oxido- 16a.-methyl- 3- ethylendioxy- pregnan- ll$- ol 100 ml 0,4 M perbenzoesyre i benzen tilsettes 10 g A3"17"20. 20-21-bismethylendioxy-16a-methyl-3-ethyendioxypregnen-lip-ol som er fremstillet av A<5->17-20>20-21-bismethylendioxy-16a-methyl-3-ethylen-dioxypregnen-ll-on ved reduksjon med natriumborhydrid. Såsnart som 1 mol-ekvi-valent perbenzoesyre har reagert (hva der bestemmes ved titrering med standard-thiosulfatoppløsning efter behandling med natriumjodid) rystes reaksjonsblandingen med en 5 %'s natriumbisulfitoppløsning for å fjerne overskudd av perbenzoesyre. Efter ytterligere ekstraksjon av benzenskiktet med mettet natriumbikarbonatoppløsning isoleres reaksjonsproduktet (en blanding av 5a, 6a-epoxydet og 5(i, 6(3-epoxydet) ved inndampning til tørrhet i vakuum. Ved kromatografisk rensning i aluminiumoxyd og eluering med en blanding av benzen og kloroform fraskilles den ønskede 17-20, 20-21-bismethylendioxy-5a, 6a-oxido-16a-methyl-3-ethylendioxy-pregnan-lip-ol i ren tilstand. b) Fremstilling av 6a- fluor- 16a- methyl-hydrocortison 1 g 17-20,20-21-bismethylendioxy-5a, 6a-epoxy-16a-methyl-3-ethylendioxypreg-nan-llfj-ol erholdt ved å gå frem som angitt under a) ovenfor, behandles med hydrogenfluorid i tetrahydrofuran ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1 b), hvorved man får 17-20, 20-21-bismethylendioxy-6p-fluor-16a-methyl-3-ethylendioxy-pregnan-5a, lip-diol. Denne forbindelse behandles med p-toluensulfonsyre i vandig aceton i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge eksempel 1 c), hvorved man får A"-17-20,20-21-bismethylendioxy-6p-fluor- 16a-methylpregnen-1 ip-ol-3-on. Denne forbindelse behandles med hydrogenklorid i kloroform ved å gå frem som angitt i eksempel 1 d). På denne måte får man A4-17-20, 20-21-bi!smethylendioxy-6a-fluor-16a-methyl-pregnen-ll(3-ol-3-on.

Sistnevnte forbindelse behandles i omkring 1 time ved 40—45° C med 60 %'s vandig maursyre. Derpå avkjøles blandingen og tilsettes langsomt vann. Ved denne vanntilsetning utfelles A<4>~6a-fluor-16a-methylpregnen lip, 17a, 21-triol-3,20-dion (6a-fluor-16a-methylpregnen-lip, 17a, 21-triol-3,20-dion (6a-fluor-16a-methylhydro-cortison) fra oppløsningen. Produktets smeltepunkt er 218—220° C.

I en annen utførelsesform oppvarmes 100 mg A4-17-20, 20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methylpregnen-ll(}-ol-3-on i 4 timer med 40 %'s vandig eddiksyre. Ved inndampning av reaksjonsblandingen i vakuum og tilsetning av vann til residuet utfelles praktisk talt rent A<4>~6a~lluor~16a~ methylpregnen-llfj, 17a, 21-triol-3,20-dion (6a-fluor-16a-methylhydrocortison. Dette produkt frafiltreres og tørres. Dets smeltepunkt er 218—220° C.

Eksempel 4

Fremstilling av 6a- fluor- 16a- methyl-cortisonacetat

100 mg A<4>"17"20.20-21-bismethylendioxy-6p-fluor-16a-methylpregnen-3,ll-dion erholdt ved å gå frem som angitt i eksempel 1 c), oppløses i ca. 10 ml 50 %'s eddiksyre, og den erholdte oppløsning oppvarmes på dampbad i 3 timer. Derpå fjernes oppløsningsmidlet ved inndampning i vakuum, og residuet ekstraheres med to 5 ml porsjoner kloroform. Kloroformekstraktene blandes, vaskes med vann og befries for vann med magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatet fjernes ved filtrering, og kloroformoppløs-ningen mettes med hydrogenklorid i 25 minutter. Oppløsningen vaskes derpå med koldt vann for å fjerne overskudd av syre. Den befries så for vann med magnesiumsulfat, filtreres og inndampes nesten til tørrhet. Ved avkjøling av det således erholdte kon-sentrat utfelles A<4>"6a-fluor-16a-methylpregnen-17a, 21-diol-3,ll,20-trion (6a-fluor-16a-methylcortison). Denne forbindelse oppsamles ved filtrering og kan renses ytterligere ved omkrystallisasjon, eller over-føres direkte til 21-acetatet. Dens smeltepunkt er 225—227° C.

Når man går frem som ovenfor beskrevet under anvendelse av A4"17"20- 20-21-bismethylendioxy-6p-fluor-16a-methylpregnen-llg-ol-3-on som utgangsmateriale, får man 6a-methyl-hydrocortison, med smeltepunkt 218—220° C.

Eksempel 5

a) 100 mg 6a-fluor-16a-methyl-hydrocortison fremstilles således som angitt i

eksempel 3, oppvarmes i 1 time ved 60° C med 2 ml pyridin og 2 ml eddiksyreanhydrid. Derpå avkjøles acetyleringsblandingen og tilsettes langsomt vann. Herved ut-

krystalliserer i det vesentlige rent 6a-fluor-16a-methyl-hydrocortisonacetat fra opp-løsningen. Efter avkjøling av blandingen oppsamles denne forbindelse ved filtrering. Dens smeltepunkt er 242—245° C. b) 6a-fluor- 16a-methyl-hydrocortison-tertiært-butylacetat fremstilles ved å behandle den frie steroidalkohol med t-butyl-acetylklorid i pyridin ved 5—20° C. T-butylacetat-esteren av steroidet utfelles ved langsomt å tilsette reaksjonsblandingen til koldt vann. Produktet kan derpå oppsamles ved filtrering.

Eksempel 6

Fremstilling av 6a- fluor- 16a- methylprednisolon

a) 1 g 6a-fluor-16a-methyl-hydrocorti-sonacetat, fremstillet ved å gå frem således

som angitt i eksempel 5, oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 16 timer i 25 ml tert.-amylalkohol som inneholder 2 g selendioxyd. Derpå fjernes det elementære selen ved filtrering, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Som residuum får man et fast stoff som oppløses i ether, hvorpå den erholdte oppløsning helles gjennom en kolonne av aktivert aluminiumoxyd. Ved eluering med en blanding av benzen og kloroform får man et eluat som inneholder i det vesentlige rent 6a-fluor-16a-methylprednisolonacetat. Denne forbindelse utvinnes ved å fjerne oppløsningsmidlet. Produktets smeltepunkt er 173—176° C. b) 6a-fluor-16a-methylprednisolonace-tat oppvarmes i 7 minutter i 5 ml oppløs-ning av natriummethylat i nitrogenatmo-sfære. Derpå nøytraliseres blandingen med eddiksyre og fortynnes med koldt vann. Ved tilsetningen av vannet utfelles praktisk talt rent 6a-fluor- 16a-methylprednisolon, som frafiltreres. Forbindelsens smeltepunkt er ca. 238° C. [a]D-f62° (i dioxan), 1 maks. 242 mu., log e = 4,20.

Eksempel 7

Fremstilling av 6a- fluor- 16a- methyl-prednison

a) 500 mg 6a-fluor-16a-methyl-corti-sonacetat fremstillet således som angitt i

eksempel 1, oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i en blanding av 12 ml t-amylalkohol og 1 g selendioxyd, hvorved man får 6a-fluor-16a-methylprednison-21-acetat. [a] D -)- 135° (i dioxan). X maks. = 236 mfl, log e = 4,14.

Alternativt kan denne forbindelse fremstilles av den tilsvarende llp-hydroxy-forbindelse som følger: 300 mg 6a-fluor-16ci-methylprednisolonacetat behandles med 600 mg natriumdikromat-dihydrat i 10 ml eddiksyre i 8 timer ved romtempera-

tur. Ved slutten av dette tidsrom tilsettes koldt vann langsomt til reaksjonsblandin-

gen. Herved utkrystalliserer i det vesent-

lige rent 6a-fluor-16a-methylprednisonace-

tat. Denne forbindelse oppsamles ved fil-

trering, vaskes med vann og tørres.

b) 6a-fluor-16a-methylprednison kan fremstilles fra 21-acetatet ved å gå frem

således som beskrevet i eksempel 6 b).

[a] D _)- 95 (i dioxan), X maks. = 233 mii,

log e = 4,19.

Eksempel 8

21-esterne av 6a-fluor-16a-methyl-hydrocortison og av 6a-fluor-16a-methylprednisolon fremstilles av de tilsvarende frie alkoholer erholdt ved å gå frem så-

ledes som angitt i eksempler 3 og 6, ved langsomt å tilsette en oppløsning av 3 g tertiært-butyl-acetylklorid i 18 ml dimethylformamid til en kold blanding av 7 g av steroidforbindelsen i 25 ml pyridin og 25

ml dimethylformamid. Reaksjonsblandin-

gen holdes ved 0—5° C i 10 timer, hvorpå

den fortynnes med omkring 100 ml isvann.

Efter kort tid utkrystalliserer C-21-tertiært-butylacetat-esteren av steroidet fra oppløsningen. Denne forbindelse oppsamles ved filtrering, vaskes med kold ethanol og tørres i luften.

Det A5"17"20- 20-21-bismethylendioxy-16a-methyl-ll-keto-3-ethylendioxypregnen som anvendes som utgangsmateriale i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på følgende måte: 10 g 16a-methyl-4-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trion oppløses i 400 ml kloroform.

Den erholdte oppløsning tilsettes en bland-

ing av 100 ml konsentrert, vandig saltsyre og 100 ml 37 %'s vandig formaldehydopp-

løsning. Den resulterende blanding omrø-

res i omkring 3 døgn ved romtemperatur. Kloroformskiktet fraskilles derpå, vaskes

med natriumbikarbonatoppløsning inntil det er nøytralt og derpå med vann. Det tørres deretter over vannfritt natrium-

sulfat og inndampes til tørrhet i vakuum.

Som residuum får man et råprodukt som

renses ved krystallisasjon fra en blanding av methylenklorid og methanol, hvorved man får 17a, 20, 20, 21-bismethylendioxy-16a-methyl-4-pregnen-3,ll-dion med smeltepunkt 233—238° C.

17,5 g 16a-methyl-17-20, 20-21-bisme-thylendioxycortison (fremstillet således som angitt i eksempel 1 oppløses i 890 ml benzen, 45 ml ethylenglycol og 1,78 g p-toluensulfonsyre. Oppløsningen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 17y2 time. Her-

under bruker man en vannfraskiller for å

fjerne vannet ettersom dette destillerer. Reaksjonsblandingen avkjøles derpå til

20° C, vaskes med to 200 ml porsjoner vann,

200 ml mettet natriumbikarbonatoppløs-

ning og påny med 200 ml vann. Det orga-

niske skikt tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Resi-

duet gir efter triturering med ether 12,4 g 16a-methyl-17-20, 20-21-bismethylendioxy-3-ethylendioxy-5-pregnen-ll-on med smel-

tepunkt 211—216° C. Efter omkrystallisa-

sjon fra acetonitril stiger smeltepunktet til 210—220° C.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av 6a-fluor-16a-methyl-llfj-hydroxy- (eller -11-keto)-17a, 21-dihydroxy-3,20-diketo-4-preg-

nen eller -1,4-pregnadien eller 21-estere av sådanne forbindelser, karakterisert ved at man (a) på i og for seg kjent måte omsetter A3-17"20, 20-21-bismethylen-dioxy-16a-methyl-llp-hydroxy- (eller ll-keto)-3-ethylendioxypregnen med en persyre, særlig perbenzoesyre eller pereddiksyre, behandler det erholdte 5a, 6a-epoxyd med hydrogenfluorid, fortrinsvis i kold tetrahydrofuran, behandler den herved erholdte 17-20,20-21-bismethylendioxy-6[i-fluor-16a-methyl-llp-hydroxy- (eller ll-keto)-3-ethylendioxypregnan-5a-ol med en syre, særlig p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis i vandig aceton, overfører det herved erholdte A4"17"20. 20-21-bismethylendioxy-6p-fluor-16a-methyl-ll(3-hydroxy- (eller -ll-keto)-pregnen-3-on til det tilsvarende A4-6a-fluor-16a-methyl-lip-hydroxy- (eller ll-keto)-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dion, enten ved på hverandre følgende hydrolyse med vandig maursyre eller eddiksyre og epimerisering med en vannfri mineralsyre, særlig hydrogenklorid, eller ved behandling i omvendt rekkefølge, eventuelt acylerer den herved erholdte forbindelse i 21-stillingen, eventuelt dehydrerer den herved erholdte 21-ester med selendioxyd, eventuelt forsåper i 21-stillingen det herved erholdte 21-acyloxy-l,4-pregnadien og eventuelt reacylerer den erholdte 21-alkohol, eller at man (b) på i og for seg kjent måte redu- serer med lithiumaluminiumhydrid det iføl-ge (a) erholdte A<4>"17-20>20-21-bismethylendioxy- 6a- fluor- 16a- methy lpr egnen- 3,11-dion og derpå oxyderer den herved erholdte 3,llp-diol med mangandioxyd, hvorved der dannes A4"17"20. 20-21-bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methylpregnen-lip-ol-3-on som man ved å gå frem som angitt under (a) overfører til 6a-fluor-16a-methyl-hydrocortison, eller at man (c) på i og for seg kjent måte oxy derer det ifølge (a) erholdte 6a-fluor-16a-methyl-prednisolonacetat med natriumbikromat, hvorved der dannes 6a-fluor-16a-methyl-prednisonacetat.