NO119468B

NO119468B -

Info

Publication number: NO119468B
Application number: NO159550A
Authority: NO
Inventors: A Alper; R Doman; Nally R Mc
Original assignee: Corning Glass Works
Priority date: 1965-02-24
Filing date: 1965-08-31
Publication date: 1970-05-19
Also published as: NL6511776A; SE305621B; BE669498A; AT276203B; DE1571358A1; GB1101854A; US3340077A; ES317367A1

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av A1,4-3,20-diketo-ll/j, 17«, 21-trihydroksypregnadien og 21-estere samt salter av denne forbindelse.

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av den nye kje-miske forbindelse A^-S^O-diketo-lip-,

17a, 21-trihydroksypregnadien og 21-estere

samt salter av samme under anvendelse av

A^-S.ll^O-triketo-na^l-dihydroksypregnadien som utgangsmateriale. A^4-3,20-diketo-lip,17a,21,-trihydroksypregnadien og dens estere har vist seg å ha kor-tisonaktivitet, men adskiller seg fra kortison ved at disse forbindelser har mindre bivirkninger da de ikke har noen bemerkelsesverdig natrium- eller vannretensjon.

Oppfinnelsen angår også fremstilling av

estere av A''<4->3,20-diketo-ll|3,17a,21-trihydroksypregnadien med flerbasiske karbon-syrer og salter av slike estere. Karakteristisk for disse estere er at de er lett opp-løselige i vann.

Nevnte estere såvelsom A<1-4->3,20-dike-to-lip,17a,21-trihydroksypregnadien selv

er spesielt effektive ved behandlingen av

arthritis (leddgikt) og beslektede sykdom-mer fordi de kan brukes som kortison uten

å ha kortisonets uheldige innvirkning på

stoffskiftet på grunn av dets natrium- og

vannretensjon, hva der kan gi utslag i f.

eks. ødemer.

AI4-3,20-diketo-lip,17a,21-trihydroksypregnadien og dens estere har følgende ge-nerelle formel:

hvor R er hydrogen eller et acylradikal, fortrinnsvis et karboksyacylradikal.

De karakteristiske hovedtrekk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at man omsetter A1'<4->3,ll,20-triketo-17a,21-dihydroksypregnadien eller en 21-ester av denne forbindelse med et ketonreagens, hvorved kullstoffatomene i 3- og 20-stilling overføres til substituenter som kan over-føres til ketoner ved hydrolyse, og omsetter det således erholdte derivat med et reduksjonsmiddel, hvorved 11-ketogruppen over-føres til en 11-hydroksygruppe uten innvirkning på substituentene ved kullstoffatomene i 3- og 20-stilling og derpå omsetter det reduserte produkt med et hydrolyseringsmiddel og eventuelt overfører det til en 21-ester ved behandling med et acyleringsmiddel og eventuelt deretter omsetter med en vandig oppløsning av en basisk alkalimetallforbindelse.

I det første trinn av denne fremgangsmåte bruker man fortrinnsvis et nitrogenholdig ketonreagens som et arylhydrazin, et semikarbazid eller lignende.

I reduksjonstrinnet kan der brukes et alkalimetallborhydrid som reduksjonsmiddel.

Til hydrolyse av den reduserte forbindelse bruker man fortrinnsvis et surt hydrolyseringsmiddel, som en vandig mineralsyre.

I de tilfelle hvor esteren skal fremstilles kan man som acyleringsmiddel bruke et syreanhydrid. Acyleringen utføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel, og det erholdte 21-acylderivat utvinnes på vanlig måte av reaksjonsblandingen, f. eks. ved fordampning av det organiske opp-løsningsmiddel.

Alternativt kan man fremstille 21-estere av A<14->3,20-diketo-lip,17a,21-trihydroksypregnadien ved først å azylere Au<->3, ll,20-triketo-17a, 21-dihydroksypregnadien med et syreanhydrid og så la den dannede 21-ester av sistnevnte forbindelse reagere med et ketonreagens, hvorved man får den tilsvarende acylerte forbindelse i hvilken C-3 og C-20 ketongruppene er erstattet med de substituenter som er dannet ved å la nevnte ketongrupper reagere med nevnte ketonreagens, så la denne 21-acylerte forbindelse reagere med et reduserende middel hvorved man selektivt reduserer 11-keto-substituenter til en 11-hydroksygruppe uten å angripe substituentene som er bundet til C-3 og C-20 kullstoffatomene, og så fremstille A<14->3,20-diketo-lip,17a,21-trihydroksypregnadien-21-acylat ved å la reduksjonsproduktet reagere med et lem-pelig surt hydrolyserende middel.

Reaksjonen mellom AM-3,ll,20-trike-to-17a,21-dihydroksypregnadien eller 21-esteren av samme som 21-alkanatet, 21-acetatet, 21-benzoatet og lignende, og nitrogenholdige ketonreagenser som arylhy-drazoner, semikarbazoner og lignende ut-føres i alminnelighet ved å bringe reak-sjonskomponentene sammen i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en lavere alifatisk alkohol, f. eks. metanol eller etanol. Det nitrogenholdige ketonreagens dannes i alminnelighet i reaksjonsblandingen ved å behandle et salt av ketonreagenset, fremstillet av f. eks. arylhydrazinhydroklo-rid, semikarbazid-hydroklorid og lignende, med et basisk stoff som f. eks. natriumacetat, pyridin og lignende. Blandingen av A1<4->3,ll,20-triketo-17a,21-dihydrc>ksypreg-nadien eller dets 21-estere, det nitrogenholdige ketonreagens og oppløsningsmidlet oppvarmes i alminnelighet fortrinnsvis til ca. 70° C i ca. 3 timer, hvorved der dannes A1'4-3,ll,20-triketo-17a,21-dihydroksypregnadien-3, 20-diarylhydrazon eller -3, 20-bis-semikarbazon eller 21-estere av disse forbindelser som 21-alkanatet, 3,20-bis-semikarbazonet, 21-acetatet, 3,20-bis-semi-karbazonet og lignende. Når en alkohol brukes som oppløsningsmiddel, utvinnes dette produkt i alminnelighet ved å inn-dampe reaksjonsblandingen til et lite volum og fortynne den konsentrerte alkohol-oppløsning med vann, hvorpå det ønskede produkt krystalliserer og kan filtreres fra.

A1'4-3,ll,20-triketo-17a,21-dihydroksy-pregnadienforbindelsen som har en keton-substituent bundet til C-3 og C-20 kullstoffet og som kan ha en estersubstituent i 21-stillingen lar man så reagere med et reduksjonsmiddel hvorved 11-ketongrupper i molekylet selektivt reduseres til en 11-hydroksysubstituent uten at radikalene som er bundet til C-3 og C-20 kullstoffet vesentlig angripes. Når substituentene bundet til C-3 og C-20 kullstoffatomet er azo-metinradikaler, utføres vanligvis reduksjonen med et alkalimetallborhydrid som reduksjonsmiddel, som f. eks. litiumborhydrid, natriumborhydrid, kaliumborhydrid og lignende, hvorved ketosubstituenten i 11 -stillingen omdannes til et 11 -hydroksyra-dikal uten at 3,20-azometingruppene angripes. Denne reduksjon utføres hensiktsmessig i et fortynningsmiddel, fortrinnsvis et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dimetylformamid, dietyl-eter og lignende. Ved denne reduksjon får man AM-3,20-di-keto-ll|3,17a,21-trihydroksypregnadien-3, 20-bis-azometinderivater som f. eks. A1,4-3, 20- diketo-lip,17a,21-trihydroksypregnadien-3,20-diarylhydrazon, A<1>'<4->3,20-diketo-lip,17a,21-trihydroksy-pregnadien-3,20-bissemikarbazon, A^-S^O-diketo-lip.na, 21- trihydroksypregnadien-21-acylat-3,20-bissemikarbazon ogAM-3,20-diketo-lip,17a,

21-trihydroksy-pregnadien-21-acetat-3,20-bissemikarbazon.

Reduksjonen av 21-esteren av et AM-3,ll,20-triketo-17a,21-dihydroksypregnadien-3,20-bis-azometinderivat ved bruk av et alkaliborhydrid resulterer i den tilsvarende 21-ester av AM-3,20-diketo-lip,17a, 21-trihydroksypregnadien- 3,20-bis-azome-tinforbindelsen forutsatt at reduksjonen utføres i et i det vesentlige vannfritt opp-løsningsmiddel, men ved bruk av et vandig fortynningsmiddel ved reduksjonen får man hydrolyse av 21-estergruppen, hvorved der dannes det tilsvarende A<1>4-3,20-diketo-lip,17a,21-trihydroksypregnadien-3, 20-azometinderivat.

Dette derivat behandles med et surt hiydrolyseringsmiddel, hvorved azometinradikalene hydrolyseres og man får de tilsvarende A<14->3,20-diketo-lip,17a,21-tri-hy-droksypregnadienforbindelser. Når ut-gan gsmaterialet for denne hydrolyse inneholder en fri 21-substituent, eller et kraftig virkende hydrolyseringsmiddel brukes, får man A''4-3,20-diketo-lip,17a,21-trihydrok-sy-pregnadien. Ved å bruke lempelige hy-drolysemidler som f. eks. metanol inneholdende små mengder vandig saltsyre, hydrolyseres imidlertid azometinradikalene selektivt uten at 21-estersubstituenten angripes i bemerkelsesverdig grad, og man får den tilsvarende 21-ester.

Hydrolysen utføres i alminnelighet ved å bringe A<1>'<4->3,20-diketo-ll(3,17a,21-trihydroksypregnadien-3,20-bis-azometinderi-vatet i intim kontakt med en vandig opp-løsning av en syre som f. eks. en organisk syre som eddiksyre, propionsyre, en mineralsyre som svovelsyre, en halogenvann-stoffsyre som saltsyre, fosforsyre og lignende, og heve den resulterende blandings temperatur fra romtemperatur til ca. 100° C. Under disse betingelser og høyere temperatur er hydrolysen vanligvis avsluttet i løpet av 30 minutter, mens reaksjonen ved romtemperatur krever ca. 24 timer.

I overensstemmelse med denne hydro-lyseringsmetode er der fremstillet 21-estere av A<14->3,20-diketo-ll(5,17a,21-trihydroksypregnadien som 21-alkanatet, 21-acetatet, 21-benzoatet og lignende.

A1 ■4-3,20-diketo-lip47a,21-trihydroksy-pregnadienet overføres til sin 21-syreester ved å la det reagere med et flerbasisk kar-bonsyreanhydrid, f. eks. et alifatisk dikar-bonsyreanhydrid som ravsyreanhydrid, glu-tarsyreanhydrid, maleinsyreanhydrid, adi-pinsyreanhydrid som ftalsyreanhydrid og lignende. Reaksjonen mellom A<14->3,20-di-keto-ll(3,17a,21-trihydroksypregnadien og de flerbasiske karbonsyreanhydrider eller om ønskes de tilsvarende flerbasiske kar-bonsyrehalogenider utføres hensiktsmessig i et organisk oppløsningsmiddel som pyridin, benzen, kloroform og lignende, hvorved der dannes den ønskede ester av A''<4->3,20-diketo-lip,17a,21-trihydroksypregnadien. Esteren utvinnes ved fordampning av det organiske oppløsningsmiddel. Når der brukes pyridin som oppløsningsmiddel, foretrekkes det i alminnelighet å tilsette reaksjonsblandingen kold, fortynnet mineralsyre, hvorved esteren utfelles og kan opp-samles ved filtrering eller sentrifugering. De utvundne 21-estere kan renses om ønskes, ved å omkrystalliseres fra oppløs-ningsmidler som metanol, aceton-petrole-ter og lignende. Etter denne metode er det fremstillet 21-estere som A<14->3,20-diketo-lip,17a,21-trihydroksypregnadien-21-he-misuccinatet, -21-hemiftalat og lignende.

Disse 21-estere kan omsettes med en basisk forbindelse av et alkali- eller jord-alkalimetall for derved å fremstille de tilsvarende salter av samme. Som base brukes i alminnelighet et alkalimetall eller jord-alkalimetallkarbonat, -bikarbonat, -hyd-roksyd eller lignende. Det foretrekkes å utføre denne omsetning ved å bruke en vandig oppløsning av alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonatet, hvorved man får en vandig oppløsning av det tilsvarende salt av 21-esteren.

Denne saltdannende reaksjon utføres fordelaktig under tilsetning av en lavere alifatisk alkohol til den alkaliske oppløs-ning for å lette oppløsningen av AM-3,20-diketo-ll(3,17a,21-trihydroksypregnadien-21-esteren. Reaksjonsoppløsningen oppvarmes til ca. 40—50° C, hvorved man får en vandig oppløsning av komponentene. Vannet fjernes hensiktsmessig fra oppløs-ningen ved frysetørring, og man får det ønskede salt av nevnte 21-estere som et amorft pulver.

A,<4->3,20-diketo-lip,17a,21-trihydroksypregnadien og dets estere er egnet til behandling av pasienter med arthritis (leddgikt) og som også har nyre- eller hjerteli-delser, da disse nye forbindelser er relativt fri for bivirkninger som f. eks. natrium- og vannretensjon som er karakteristisk for adrenokortisonhormoner som f. eks. kortison. A<l4->3,20-diketo-lip,17a,21-trihydroksypregnadien-21-estere og særlig alkalimetall- og jordalkalimetallsalter av disse har den fordel at de er lettere oppløselige i vann enn både kortison og hydrokortison og deres acetater som vanligvis brukes ved behandling av reumatisk leddgikt.

Det er tidligere kjent en fremgangsmåte (beskrevet i blant annet svensk patent-skrift 103 865) til å overføre diketoner av cyklopentan-polyhydrofenantrenrekken til de tilsvarende oksyketoner, bestående i at man først overfører utgangsmaterialet, altså diketonene, til monoderivater ved behandling med ketonreagenser som semikarbazid, fenylhydrazin, hydroksylamin eller med acetatiserende midler, og derpå utset-ter de således erholdte monoderivater i hvilke den ene ketogruppe er omvandlet, for innvirkning av hydreringsmidler, eventuelt med påfølgende hydrolyse av det herved dannede oksyketonderivat så at det fri oksyketon dannes.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1:

En blanding av 0,5 deler AM-3,11,20-triketo-17a,21-dihydroksypregnadien og 0,5 deler vannfritt natriumacetat, 0,62 deler semikarbazid-hydroklorid og 35 deler 95 % etanol oppvarmes til ca. 70° C i ca. 3 timer. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum til et lite volum. Den konsentrerte oppløsning fortynnes med vann og det oppløselige stoff som faller ut, filtreres fra, vaskes med vann og tørres. Det utvundne stoff omkrystalliseres fra alkohol og man får rent A14-3,ll,20-triketo-17a,21-dihydroksypregnadien-3,20-bis-semikarbazon.

En oppløsning av 0,45 deler Au-3,11, 20-triketo-17a, 21-dihydroksypregnadien- 3, 20-bis-semikarbazon, 0,17 deler natriumborhydrid, 9 deler tetrahydrofuran og 3 deler vann oppvarmes med tilbakeløpskjø-ler i ca. 1 time. Reaksjonsblandingen av-kjøles til 15° C og overskuddet av natriumborhydrid spaltes ved tilsetning av 0,27 deler iseddik i 1,2 deler vann. Tetrahydrofuranet fordampes i vakuum og residuet ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene vaskes med en mettet saltoppløsning, vann, 5 % nartiumbikarbonatoppløsning og igjen med vann. Ekstraktene tørres og etylacetatet fordampes i vakuum. Man får AM-3, 20-diketo-ll(3,17a,21-trihydroksypregnadien-3,20-bis-semikarbazon.

A1'4-3,20-diketo-ll(3,17a,21-trihydroksypregnadien-3,20-bis-semikarbazonet blan-des med 5 deler iseddik, 1,5 deler vann, 0,85 deler natriumacetat og 0,8 deler 90 % propionsyre, og blandingen oppvarmes i nitrogenatmosfære i 4 timer ved ca. 75° C. Reaksjonsblandingen fortynnes med 20 deler vann og blandingen inndampes i vakuum nesten til tørrhet. Residuet tritureres med vann og det organiske stoff ekstraheres med etylacetat. Etylacetatoppløs-ningen vaskes til nøytral reaksjon, tørres, avfarves, og inndampes til et lite volum. Ved å kjøle konsentratet utskilles et kry-stallinsk stoff som filtreres fra og omkrystalliseres fra etylacetat. Man får i det vesentlige rent A<14->3,20-diketo-ll(3,17a,21-trihydroksypregnadien.

Eksempel 2:

En blanding av 0,5 deler AM-3,11,20-triketo-17a-21 -dihydroksypregnadien-21 -

acetat, 0,5 deler vannfritt natriumacetat,

0,62 deler semikarbazidhydroklorid og 35 deler 95 % etanol oppvarmes til ca. 70° C i 3 timer. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum til et lite volum, fortynnes med vann og det herved utfelte bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Det erholdte stoff renses ved omkrystallisasjon fra alkohol og man får i det vesentlige rent A]'4-3,ll,20-itriketo-17a,21-dihydroksypregnadien-21-acetat-3,20-bis-semikarbazon.

En suspensjon av 0,2 deler litiumborhydrid i 10 deler vannfritt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis under omrøring i lø-pet av 30 minutter en oppløsning av 0,44 deler A<14->3,ll,20-triketo-17a,21-dihydroksypregnadien-21-acetat-3,20-bis-semikarbazon i 2,5 deler dimetylformamid og 5 deler tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen holdes ved denne temperatur under omrøring i ca. 40 minutter, der tilsettes forsiktig 20 deler 10 % eddiksyre for å spal-te overskud av litiumborhydrid. Den klare oppløsning inndampes i vakuum nesten til tørrhet, residuet tritureres med 10 deler vann, det uoppløste stoff frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Man får AM-3,20-diketo-ll|3,17a,21-trihydroksypregnadien-21-acetat-3,20-bis-semikarbazon.

En blanding av 0,3 deler A<1-4->3,20-dike-to-lip,17a,21-trihydroksypregnadien-21-acetat-3,20-bis-semikarbazon, 5 deler iseddik, 1,5 deler vann, 0,85 deler natriumacetat og 0,8 deler 90 % pyrodruesyre oppvarmes i nitrogenatmosfære til ca. 75° C i 4 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 20 deler vann og blandingen inndampes i vakuum nesten til tørrhet. Residuet tritureres med vann og det organiske stoff ekstraheres med etylacetat. Etylacetatopp-løsningen vaskes til nøytral reaksjon, tør-res, avfarves og inndampes til et lite volum. Ved avkjøling av konsentratet utkry-stalliseres et stoff som filtreres fra og omkrystalliseres med etylacetat. Man får rent A1'4-3,20-diketo-lip,17a,21-trihydroksypregnadien-21-acetat.

A,'<4->3,ll,20-triketo-17a,21-dihydroksypregnadien og dets 21-acetat som brukes som utgangsmateriale i de foregående eksempler kan fremstilles således: En oppløsning av 39,6 g brom i 300 cm<3 >eddiksyre settes til en oppløsning med 100 g 3,ll,20-triketo-17a-hydroksy-21-acetok-sypregnan oppløst i 1500 cm<3> eddiksyre. Etter at reaksjonen er avsluttet helles opp-løsningen straks ned i vann og blandingen ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vann, inndampes til tørrhet og residuet omkrystalliseres fra acetoneterblandingen. Man får i det vesentlige rent 4-brom-3,ll,20-triketo-17a-hydroksy-21-acetoksypregnan.

Moderluten etter krystallisasjonen oppløses i benzen og kromatograferes med syrevasket aluminiumoksyd. Søylen elueres med en blanding av eter og kloroform. Eluatet inndampes til tørrhet, og residuet omkrystalliseres fra etylacetat. Man får 2-brom-3, ll,20-triketo-17a-hydroksy-21-ace-toksypregnan. En oppløsning av 300 mg 2-tyrom-3,ll,20-triketo-17a-hydrok,sy-21-ace-toksypregnan i 5 ml kollidin oppvarmes i en time med tilbakeløpskjøler og kollidinet fordampes i vakuum. Residuet oppløses i kloroform, og kloroformekstraktet vaskes med fortynnet saltsyre, så med vann, tørres og inndampes i vakuum til tørrhet. Residuet . omkrystalliseres fra etylacetatet og man får rent A^S.ll^O-triketo-na-hy-droksy-21-acetoksypregnan; sm.p. 244— 246° C.

400 mg A,-3,ll,20-triketo-17a-hydrok-sy-21-acetoksypregnan oppløses i 50 cm<3 >iseddik som inneholder 3 dråper 30% bromvannstoffsyre i iseddik og under omrøring tilsettes i løpet av 10 minutter en oppløs-ning av 0,61 ml brom (190 mg) i 5 ml iseddik. Fem minutter etter at bromet er til-satt, helles blandingen over i 400 ml isvann, og den vandige blanding ekstraheres 3 ganger med kloroform. Kloroformekstraktene forenes, vaskes med en natrium-bikarbonatoppløsning, derpå med vann, tørres og inndampes i vakuum til tørrhet. Man får A<1->4-brom-3,ll,20-triketo-l7a-hy-droksy-21-acetoksypregnen.

500 mg A<1->4-brom-3,ll,20-triketo-17a-hydroksy-21-acetoksy-pregnen oppvarmes under tilbakeløpskjøling med 10 ml kollidin 1 time. Blandingen avkjøles, og under omrøring tilsettes 35 ml 2N svovelsyre. Blandingen ekstraheres tre ganger med kloroform, og de forenede kloroformuttrekk tør-res. Kloroformen fordampes i vakuum. Residuet oppløses i benzen og kromatograferes med 15 g syrevasket aluminiumoksyd. Søylen elueres med en blanding av eter og kloroform, og de samlede eluater inndampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra etylacetat og man får rent AM-3,11,20-triketo-17.a- hydroksy-21-acetoksy-pregna-dien; sm.p. 226—228° C.

100 mg av dette 21-acetat oppløses i en blanding av 1,0 ml benzen og 1,0 ml 1,1 N metylalkoholisk kaliumhydroksyd. Man lar oppløsningen henstå ved romtemperatur i ca. 10 minutter. Den surgjøres derpå med eddiksyre og benzenet fordampes i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra etylacetat og man får rent Au-311,20-triketo-17a,21-dihydroksy-pregnadien; sm.p. 207—214° C.

Eksempel 3:

En oppløsning av 0,45 deler AM-3,11,20-triketo-17a,21-dihydroksypregnadien-21-acetat-3,20-bis-semikarbazon (fremstillet som beskrevet ovenfor i eksempel 2), 0,17 deler natriumborhydrid, 9 deler tetrahydrofuran og 3 deler vann oppvarmes under tilbakeløpskjøling i ca. 1 time. Oppløsnin-gen avkjøles til ca. 15° C og overskuddet av natriumborhydrid spaltes ved tilsetning av en oppløsning av 0,27 deler iseddik i 1,2 deler vann. Tetrahydrofuranet fordampes i vakuum og residuet ekstraheres med etylacetat. Etylacetatekstraktene vaskes med en mettet saltoppløsning, vann, 5 %'s vandig nartiumbikarbonatoppløsning, så igjen med vann. Ekstraktene tørres og etylacetatet fordampes i vakuum. Man får Au-3, 20-diketo-lip,17a,21-trihydroksypregnadien-3,20-bis-semikarbazon.

Eksempel 4:

En del ravsyreanhydrid oppløses i 5 deler nylig destillert pyridin. 0,5 deler Au-3,20-diketo-lip,17a,21-trihydroksypregnadien tilsettes oppløsninger og man lar blandingen henstå ved romtemperatur i 24 timer, idet den herunder omrøres av og til. Reaksjonsoppløsningen dryppes under om-røring ned i ca. 50 deler kold fortynnet (ca.

3 %) vandig saltsyre, og det herved utfelte

stoff frafiltreres, vaskes med vann, tørres og omkrystalliseres fra acetonpetroleter-blanding. Man får rent AM-3,20-diketo-lip,17a,21-trihydroksypregnadien-21-hemisuccinat.

Eksempel 5:

En del A^-S^O-diketo-lip.na^l-trihydroksypregnadien oppløses i 10 deler pyridin, 2 deler maleinsyreanhydrid tilsettes oppløsningen, og man lar blandingen henstå ved romtemperatur i nitrogenatmosfære i ca. 16 timer. Oppløsningen heldes derpå under omrøring ned i 100 deler iskold fortynnet vandig saltsyre og oppløsningen ekstraheres straks med eter. Eterekstrakt-ene forenes, vaskes med vann til nøytral reaksjon og tørres med vannfritt natrium-sulfat. Eteroppløsningen inndampes til tørrhet, og residuet omkrystalliseres fra aceton-petroleterblanding. Man får rent A,<4->3,ll,20-triketo-17cc,21-dihydroksypregnadien-21-hemimaleat.

Eksempel 6:

1 del A14-3,20-diketo-lip,17a,21-tri hydroksypregnadien settes til en oppløs-ning av 0,8 deler ftalsyreanhydrid i 5 deler pyridin. Blandingen hensettes i ca. 24 timer og den nesten farveløse oppløsning settes til isvann inneholdende saltsyre. Det ut-

feldte stoff frafiltreres, vaskes godt med koldt vann, så med varmt vann for å fjerne ftalsyre som eventuelt er dannet under reaksjonen av overskuddet av det tilsatte ftalsyreanhydrid. Etter tørring omkrystal-

liseres residuet fra vandig metanol og man får rent A^-S^O-diketo-lip.na^l-trihydroksypregnadien-21 -f talat.

Eksempel 7: AM-3,20-diketo-lip,17a,21-trihydroksypregnadien og dets 21-acetat kan også fremstilles på følgende måte: En oppløs-

ning av 39,6 g brom i 300 ml eddiksyre settes til en oppløsning som inneholder 100

g 3,20-diketo-ll(3,17a-dihydroksy-21-ace-toksypregnan oppløst i 1500 ml eddiksyre.

Etterat reaksjonen er ferdig, blir oppløs-

ningen straks heldt ned i vann og den fremkomne suspensjon ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vann, inndampes til tørrhet og resi-

duet omkrystalliseres fra aceton-eterblan-

ding. Man får rent 4-brom-3,20-diketo-lip,17a,-dihydroksy-21-acetoksypregnan.

Moderluten fra denne krystallisasjon

oppløses i benzen og kromatograferes med syrevasket aluminiumoksyd. Søylen elueres med en blanding av eter og kloroform. Elu-

atet inndampes til tørrhet og residuet omkrystalliseres fra etylacetat. Man får rent 2-brom-3,20-diketo-lip,17a,-dihydroksy-21-acetoksy-pregnan. En oppløsning av 300

mg av dette 2-brom-3,20-diketo-lip,17a-dihydroksy-21-acetoksy-pregnan i 5 ml kollidin oppvarmes i en time med tilbake-løpskjøler og kollidinet fordampes i va-

kuum. Residuet oppløses i kloroform og kloroformekstraktet vaskes med fortynnet saltsyre, så med vann, befries for vann og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra etylacetat og man får rent A<1->3,20-diketo-lip,17a-dihydrok-sy-21-acetoksy-pregnen; sm.p. 244—246° C.

400 mg A^^O-diketo-lip.na-dihy-droksy-21-acetoksy-pregnen oppløses i 50

ml iseddik som inneholder 3 dråper 30 %'s bromvannstoffsyre i iseddik, og under om-

røring tilsettes oppløsning i løpet av 10

minutter en oppløsning av 0,61 ml brom (190 mg) i 5 ml iseddik. Fem minutter etter tilsetningen av bromet heldes reaksjons-oppløsningen ned i 400 ml isvann, og opp-løsningen ekstraheres tre ganger med klo-

roform. Kloroformekstraktene forenes, vas-

kes med natriumbikarbonatoppløsning, så

med vann, befries for vann og inndampes 1 vakuum til tørrhet. Man får A<1->4-brom-3,20-diketo-lip,17a-dihydroksy-21-ace-toksy-pregnen.

500 mg A<1->4-brom-3,20-diketo-lip,17a-dihydroksy-21-acetoksy-pregnen oppvar-

mes med tilbakeløpskjøler i en time med 10 ml kollidin. Reaksjonsblandingen av-

kjøles, og under omrøring tilsettes 35 ml

2 N svovelsyre. Blandingen ekstraheres 3

ganger med kloroform, og de forenede klo-roformekstrakter tørres. Kloroformen for-

dampes i vakuum. Residuet oppløses i ben-

zen og kromatograferes med 15 g syrevas-

ket aluminiumoksyd. Søylen elueres med en blanding av eter og kloroform, og de for-

enede eluater inndampes til tørrhet. Resi-

duet omkrystalliseres fra etylacetat og man får rent 21-acetat av A^-S^O-diketo-lip, 17a-dihydroksy-21-acetoksy-pregnadien;

sm.p. 226—228° C.

100 mg A14-3,20-diketo-lip,17a,21-trihydroksypregnadien-21-acetat oppløses i en blanding av 1,0 ml benzen og 1,0 ml 1,1

N metylalkoholisk kaliumhydroksyd. Man

lar blandingen henstå i ca. 10 minutter ved romtemperatur. Oppløsningen surgjøres med eddiksyre, benzenet fordampes i va-

kuum og residuet omkrystalliseres fra etyl-

acetatet. Man får rent AM-3,20-diketo-lip, 17a,21-trihydroksy-pregnadien; sm.p. 207—

214° C.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av A14-3,20-diketo-lip,17a,21-trihydroksy-

pregnadien eller 21-estere av denne forbindelse samt salter herav som har kortison-virkning uten å bevirke noen merkbar natrium- eller vannretensjon, karakterisert ved at man omsetter AM-3,ll,20-triketo-17a,21-dihydroksypregnadien eller en 21-ester av denne forbindelse med et ketonreagens, hvorved kullstoffatomene i 3- og 20-stilling overføres til substituenter som kan overføres til ketoner ved hydrolyse, og omsetter det således erholdte derivat med et reduksjonsmiddel, hvorved 11-ketogruppen overføres til en 11-hydroksygruppe uten innvirkning på substituentene ved kullstoffatomene i 3- og 20-stilling og derpå omsetter det reduserte produkt med et hydrolyseringsmiddel og eventuelt over-fører det til en 21-ester ved behandling med et acyleringsmiddel og eventuelt deretter omsetter med en vandig oppløsning av en basisk alkalimetallforbindelse.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man brukes et nitrogenholdig ketonreagens, og at man som reduksjonsmiddel bruker et alkalimetallborhydrid.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 2, karakterisert ved at man som nitrogenholdig ketonreagens bruker semikarbazid, og som hydrolyseringsmiddel bruker en vandig mineralsyre.

4. Fremgangsmåte ifølge påstandene 1 og 2, karakterisert ved at man bruker et eddiksurt alkoholisk hydrolyseringsmiddel.

Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av de foregående påstander, karak terisert ved at acyleringsmidlet er et an-hydrid av en flerbasisk karbonsyre som anvendes i nærvær av et tertiært amin.

6. Fremgangsmåte ifølge påstand 5, karakterisert ved at anhydridet av den flerbasiske karbonsyre er ravsyreanhydrid og det tertiære amin er pyridin.