NO743449L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO743449L NO743449L NO743449A NO743449A NO743449L NO 743449 L NO743449 L NO 743449L NO 743449 A NO743449 A NO 743449A NO 743449 A NO743449 A NO 743449A NO 743449 L NO743449 L NO 743449L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- homo
- dione
- methylene
- pregnene
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N progesterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 alkali metal alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av 6(3,7(3-epoxy-la,2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion
Foreliggende oppfinnelse angår nye 6(3, 7(3-epoxy- la, 2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dipn av generell formel I:
hvor R betegner hydrogen eller en acylresto
Med "acyl" skal forståes syrerester som er avledet fra syrer som er vanlig anvendt innen steroidkjemien for forestringer. Foretrukne syrer er carbonsyrer med 1-15 carbonatomer. Carbonsy-rene kan også være umettede, forgrenede, flerbasiske eller på vanlig måte substituert med f.eks. hydroxyl-, amino-, oxo-grupper eller ha logenatomer. Egnede er også cycloalifatiske, aromatiske, blandede aromatiske-alifatiske eller heterocj^c liske syrer, som even-tuelt på vanlig måte kan være substituert f.eks. med halogenatomer. Som foretrukne syrer for dannelse av acylresten kan eksempelvis nevnes: Eddiksyre, propionsyre, capronsyre, dnanthsyre, undecylsyre,
oljesyre, trimethyleddiksyre, halogeneddiksyre, dikloreddiksyre,
cyclopentylpropionsyre, cyclohexyleddiksyre, fenylpropionsyre, fen-yleddiksyre, fenoxyeddiksyre, dialkylaminoeddiksyre, piperidino-eddiksyre, ravsyre, benzoesyre og andre. For fremstilling av vann-opploselige preparater kommer blant annet ester av uorganiske syrer slik som svovel- og fosforsyrer i betraktning.
De nye 6(3, 7(3-epoxy- la, 2a-methylensteroider utviser verdi-fulle farmakologiske egenskaper. De viser en overraskende ges tågen aktivitet hvis anvendelsesområde blant annet er behandling av gyne-kologiske forstyrrelser, hvorved vanligvis mellom 1 og 100 mg aktiv bestanddel administreres daglig. • Fremstilling av legemidlene skjer efter kjente metoder, idet den aktive bestanddel opparbeides med
egnede tilsetningsstoffer, bærere og smaksstoffer til de vanlige
* administreringsformer.
Fremgangsmåten ved fremstilling av 6(3, 7(3-epoxy-la, 2a-meth~ ylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion av generell formel I er kjenneteg-net ved at 6(3-hydroxy- henholdsvis 6(3-acyloxy-7a-halogen-D-horoo-pregnener av generell formel II
hvor R har den tidligere angitte betydning og X betegner klor eller brom, omsettes i et overfor reaksjonspartneren inert opplosnin.gs-middel med baser og, om onsket, at en fri 17a-hydroxyg.ruppe fores-tres.
Som inerte opplosningsmidler anvendes fortrinnsvis vann-blandbare opplosningsmidler slik som methanol, ethanol, aceton, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxyd eller blanding av .disse opplosningsmidler, slik som ethanol med aceton.
Oxiranringslutningen skjer på i og for seg kjent mate. Som baser anvendes eksempelvis alkalimetallcarbonater og —hydrogencarb-onater, slik som kaliumcarboriat og natriumhydrogencarbonat, alkali-metal lhydroxyder, sorn kalium- og natriumhydroxyd, a lkalimeta llalko-hola,ter, som ka liura-tert.-buty lat etc.
Alt efter styrken av den innforte base og reaksjonstempera-turen erholdes en storre eller mindre del av forsåpningsprodukt. Ved egnet valg av reaksjonsbetingelser kan man erholde frie eller forestrede 17a-'hydroxyf orbindelser. Således erholdes med kaliumcarbonat i ethanol og aceton ved romtemperatur 6(3,7(3-epoxydet med ufor-andret acy loxj/gruppe i 17a-stilling. Med de samme reaksjonsmidler erholdes under oppvarmning og efter en reaksjonstid på 20 timer et epoxyd hvis 17a-acyloxygruppe er vidtgående forsåpet. Med kalium-hydroxyd som base danner der seg allerede efter kort reaksjonstid ved romtemperatur 6(3,7(3-epoxyd med fri 17a-hydroxy lgruppe.
Den'eventuelt efterfolgende forestring, henholdsvis reacyl-ering av 17a-hydroxygruppen utfores fortrinnsvis med et reaktivt sy-rederivat i nærvær av basiske reagenser. Særlig skal nevnes omset-
ning med syreanhydrid, henholdsvis -halogenid, i nærvær av pyridin.
i
under oppvarmning.
Utgangsmaterialet ved fremgangsmåten ifdlge oppfinnelsen, de tidligere ikke beskrevne 6(3-hydroxy- henholdsvis 6[3-acyloxy-7a-halogensteroider kan fremstilles fra -de tilsvarende A -D-homostero-ider efter fremgangsmåter som er alminnelig kjente for 6-0-R-7-X-addisjon (f.eks. USP 3.496.273.)
Således erholdes f.eks. fra 17a-acyloxy-la,2a-methylen-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion med N-brom- henholdsvis N-klorsuccinimid og vann i nærvær av perklorsyre i dioxan folgende 6(3-hydroxy-. 7a-halogensteroider: 7a-brom-6(3-hydroxy- 17a-acetoxy- la, 2a-methy len-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, UV:£23Q = 11500,
7a~brom-6(3-hydroxy- 17a-hexanoyloxy- la, 2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion som olje, UV: ^ 230<=><1>1200'
7a-klor-6(3-hydroxy-17a-acetoxy-la,2a-methylen-D-horao-4-pregnen-3,20-dion. UV: L 31<=><13>00.
Fra 17a-acetoxy-la,2a-methylen-D-horao-4,6-pregnadien~3,20-dion erholdes med N-brom- henholdsvis N-klorsuccinimid og den tilsvarende carbonsyre i klorhydrogenmettet tetrahydrofuran, eksempelvis med eddiksyre: 7a-brom-6(3, 17a-diacetoxy- la, 2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20rdion, UV:£22Q = 13400, 7a-klor-6 (3, 17a-diacetoxy- la, 2a-met hy le n-D-homo-4-p reg nen-3,20-dion, UV: £ 23Q = 126O0,
med maursyre: 7a-br om-6 (3-f or my loxy - 17a-acetoxy- la, 2a-methy len-D-homo--4-pregnen-3,20-dion, UV: t230~12700>
7a-klor-6(3-f ormy loxy- 17a-acetoxy- la, 2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, UV: £230= 12500.
Fremstillingen av de angitte tilsvarende A^-D-homo-steroi-der utfores efter kjente metoder, eksempelvis beskrives fremstilling av 17a-acetoxy-la,2a-methylen-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion i det efterfolgende.
50,0 g 3(3-hydroxy-D-5, 17-pregnadien-20-on ble opplost i
■500 ml methylenklorid, 750 ml ethanol og 3,5 liter methanol og tilsatt 40 ml 4n natronlut og 50 ml 30 %'s hydrogenperoxyd ved 35°C. Efter en reaksjonstid på 4 dager ved 35°C, hvorved man to ganger daglig tilsatte 40 ml 30 %'s hydrogenperoxyd, ble reaksjonsopplos-ningen inndampet i vakuum ved 35°C, og derefter fortynnet med methylenklorid og vasket fri for hydrogenperoxyd med vann. Efter tor-king over natriumsulfat ble oppldsningen inndampet til torrhet. i vakuum, og residuet ble omrort i 200 ml pyridin og 100 ml eddiksyreanhydrid i 30 minutter ved 60°C. Efter utfelling ved isvann ble bunnfallet filtrert fra, vasket godt med vann, tatt opp i methylenklorid og tdrket. Efter kromatografi på silicagel ble der efter omkry-stallisering fra diisopropylether erholdt 21,3 g 3(3-acetoxy- 17a, 17a-epoxy-D-homo-5-pregnen-20~on med smeltepunkt 161 - 163°C.
14,0 g 3(3-acetoxy-17a, 17a-epoxy-D-homo-5-pregnen-20-on i 140 ml eddiksyre ble tilsatt 42 g lithiumbromid og omrort 2 dager ved romtemperatur. Blandingen ble derefter rort inn i isvann, bunnfallet ble filtrert fra, vasket godt med vann, tatt opp i meth-
ylenklorid og torket. Efteiv inndampning ble der erholdt 17,4 g urent 17B-brom- 17a-hydroxy-3|3-ace toxy-D-homo-5-pregnen-20--on.
17,4 g 17S-brom- 17a-hydroxy~3G-acetoxy-D-homo~5-pregnen-20-on ble opplost i 174 ml benzen og 174 ml tetrahydrofuran. Under en nitrogenstrom ble 17,4 ml tributyItinnhydrid og 870 mg a,a'-azo-isobutyronitril tilsatt, og blandingen ble omrort i 1 1/2 time ved 60°C. Blandingen ble derefter inndampet i vakuum, residuet ble tilsatt pentan, bunnfallet ble fraskilt og omkrystallisert fra eddikester. Der ble erholdt 11,6 g 17a-hydroxy-3B-acetoxy-D-homo-5-pregnen-20-on med smeltepunkt 208 - 210°C.
7,25 g 17a-hydroxy-33-acetoxy-D-homo-5-pregnen-20-on i 36 ml eddiksyre, 11 ml eddiksyreanhydrid og 1,45 g p-toluensulfonsyre ble omrort ved romtemperatur i 18 timer. Efter utfelling med isvann og filtrering ble det erholdte bunnfall tatt opp med methylenklorid, torket og inndampet. Fra methanol ble der omkrystallisert 7,.l.ig 3S, 17a-diacetoxy-D-homo-5-pregnen-20-on med smeltepunkt 126 - 127°C.
7,0 g 36, 17a-diacetoxy-D-homo-5-pregnen-20-on i 70 ml methanol og 7 ml vann ble tilsatt 3,5 g kaliumcarbonat og oppvarmet under tilbakeldpskjdling i 15 minutter. Efter utfelling i svakt eddiksurt isvann ble det frafiltrerte bunnfall tatt opp i methylenklorid, torket og inndampet. Fra diisopropylether/methylenklorid ble ider omkrystallisert 6,0 g 3S-hydroxy-17a-acetoxy-D-homo-5-pregnen-20-on med smeltepunkt 184 - 188°C.
25,4 g 3S-hydroxy-17a-acetoxy-D-homo-5-pregnen-20-on ble i 508 ml toluen, 50,8 ml cyclohexanon oppvarmet til kokning og tilsatt en opplosning av 11,6 g aluminiumisopropylan i 100 ml toluen. Opplosningen ble derefter under langsom avdestillering ytterligere oppvarmet 2 timer. Den avkjolede reaksjonsopplosning ble fortynnet med benzen, vasket med fortynnet svovelsyre og vann og inndampet. Residuet ble kromatografert på silicagel, og der ble erholdt 22,3 g urent 17a-acetoxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion. En fra diisopropylether/methylenklorid omkrystallisert prove smeltet ved 221,5 -223,5°C. UV: £ 24Q<=><1>6300.
1,0 g 17a-acetoxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion i 30 ml dioxan ble tilsatt 2,2 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzokinon, hvorefter torr klorhydrogengass ble innfort i lopet av 1 minutt, hvorefter blandingen ble omrort ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble derefter innrort i mettet natriumhydrogencarbonatopplosning,
ekstrahert med kloroform og inndampet til torrhet i vakuum. Residuet ble kroraatografert på silicagel og omkrystallisert fra diisopropylether/methylenklorid, hvorved der ble erholdt 500 ml 17a-acetoxy-D-homo-1,4,6-pregnatrien~3, 20-dion med smeltepunkt 183,5 - 185,5°C. UV: £22Q = 11000, £ 252 = 9940, £30Q = 10600.
19,25 g trimethylsulfoxoniumiodid ble opplost i 300 ml dimethylsulfoxyd, tilsatt 1,375 g pulverisert natriumhydroxyd og omrort 45 minutter ved romtemperatur. Denne oppldsning ble tilsatt 5,5 g 17a-acetoxy-D-homo-1,4,6-pregna-trien-3,20-on, og blandingen ble omrort ved romtemperatur i ytterligere 5 timer. Blandingen ble derefter innfort i svakt eddiksurt isvann, og det frafiltrerte bunnfall ble tatt opp i methylenklorid, torket og inndampet. Residuet
ble kromatografert på silicagel. Der ble fra eddikester omkrystallisert 2,5 g 17a-acetoxy-la,2a-methylen-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 217,5 - 225°C. UV:£000= 16500.
De efterfolgende eksempler belyser oppfinnelsen:
Eksempel 1
1,0 g 7a-brom-6B-hydroxy-17a-acetoxy-la,'2a-methy len-D-homo-4-pregnen-3,20-dion ble opplost i 20 ml ethanol og 10 ml aceton og tilsatt en oppldsning av 1 g kaliumcarbonat og 2,5 ml vann og omrort 48 timer ved 25°C. Blandingen ble derefter helt over i vann, .bunnfallet ble fraskilt, vasket, torket og omkrystallisert fra aceton/hexan. Der ble.erholdt 17a-acetoxy-6S,7S-epoxy-la,2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion. UV: i ^ - 15600.
Det samme 6B,7(3-epoxyd ble erholdt analogt fra 7a-brom-6B,17a-diacetoxy-la,2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion og fra 7a-brom-6B-formyloxy-17a-acetoxy-la,2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
Eksempel 2
En oppldsning av 0,1 g 7a-klor-6S-hydroxy-17a-acetoxy-la,2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion i 2,4 methanol ble tilsatt 60,0 mg kaliumcarbonat i 3 ml vann og oppvarmet til kokning i 3 timer. Blandingen ble derefter helt over i vann, det utfeldte bunnfall fraskilt, tatt opp i methylenklorid, vasket med vann, torket og inndampet i vakuum. Efter kromatografering på kiselgel ble der fra isopropylether omkrystallisert 17a-acetoxy-6(3, 7G-epoxy-
la, 2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3, 20-dion. UV: £.24Q = 15600.
Det samme 66,7G-epoxyd ble erholdt analogt fra 7q-klor-66,17a-diacetoxy-la,2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion og fra 7a-klor-68-formyloxy-17a-acetoxy-la,2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
Eksempel 3
0,30 g 7a-brom-66-hydroxy-17a-acetoxy-la,2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion ble opplost i 6,0 ml ethanol, tilsatt en oppldsning på 0,15 g kaliumcarbonat i 0,75 ml vann og oppvarmet til kokning i 24 timer. Blandingen ble derefter helt over i vann, bunnfallet fraskilt, vasket, torket og kromatografert på silicagel. Der ble erholdt 17a-hydroxy-6G, 76-epoxy-la, 2a-methy len-D-homo-4-p.regnen-3,20-dion. UV;£ 240 = 15200•
Eksempel 4
En oppldsning av 500 mg 7a-b.rom-66-hydroxy- 17a-acetoxy-la,2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion i 10 ml ethanol og 5 ml aceton ble tilsatt 2,5 ml 20 %'s vandig kaliumlut og omrort ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble helt over i vann, det utfeldte materiale fraskilt, vasket med vann, torket i vakuum og kromatografert på silicagel. Der ble erholdt 17a-hydroxy-66,76-epbxy-la,2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion. UV: t 2^rV_) = 14900.
Ekse. mpe 1 5
1,0 g 7a-brom-66-hydroxy-17a-hexanoyloxy-la,2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion ble omsatt som beskrevet i eksempel .1. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel. Der ble erholdt 17a-hexanoy loxy-66, 7|3-epoxy- la, 2a-methy len-D-homo-4-pregnen-3, 20-dion som seig olje. UV: £ ?/, o 15400.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 6(3, 76-epoxy- la, 2a-methy 1-en-D-homo~ 4-pregnen-3,20-dion av generell formel I:
hvor R betegner hydrogen eller en acylrest, karakterisert ved at et 6(3-hydroxy~ henholdsvis 6(3-acyloxy-7a-halogen-D-homo-pregnen av generell formel II:
hvor R har den tidligere angitte betydning og X betegner klor eller brom, omsettes i et overfor reaksjonspartneren inert oppløsningsmid-del med baser, hvorefter, om onskes, en fri 17a-hydroxygruppe for-estres.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 17a-acetoxy-6(3, 7(3-epoxy-la, 2a-methylen-D-homo-4-pregnen-3. 20-dion.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 17a~ hexanoyl oy loxy-6 [3, 7(3-epoxy- la, 2a-methy len-D-homo- 4-pr egnen-3, 20-dion..
4. Fremgangsmåte ifolge krav 1, ved fremstilling av 17a-hydroxy-6(3, 7[3-epoxy-la, 2a-methy len-D-homo-4-pregnen-3, 20-dion.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732349024 DE2349024A1 (de) | 1973-09-26 | 1973-09-26 | 6beta,7beta-epoxy-1alpha,2alphamethylen-d-homo-4-pregnen-3,20-dione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO743449L true NO743449L (no) | 1975-04-28 |
Family
ID=5894080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO743449A NO743449L (no) | 1973-09-26 | 1974-09-25 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3965128A (no) |
| JP (1) | JPS5059362A (no) |
| AR (1) | AR202946A1 (no) |
| AU (1) | AU7374074A (no) |
| BE (1) | BE820381A (no) |
| DD (1) | DD114599A5 (no) |
| DE (1) | DE2349024A1 (no) |
| DK (1) | DK507974A (no) |
| FI (1) | FI280574A (no) |
| FR (1) | FR2244492A1 (no) |
| IL (1) | IL45629A0 (no) |
| LU (1) | LU70985A1 (no) |
| NL (1) | NL7412747A (no) |
| NO (1) | NO743449L (no) |
| SE (1) | SE7412058L (no) |
| ZA (1) | ZA746131B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6022890A (en) * | 1997-11-14 | 2000-02-08 | Merck & Co., Inc. | Immunosuppressant tetracyclic triterpenes |
| AU1399199A (en) * | 1997-11-14 | 1999-06-07 | Merck & Co., Inc. | Immunosuppressant tetracyclic triterpenes |
| US7846915B2 (en) * | 2004-10-20 | 2010-12-07 | Resverlogix Corporation | Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| AU2006275514B2 (en) * | 2005-07-29 | 2012-04-05 | Resverlogix Corp. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices |
| CN101641339B (zh) | 2007-02-01 | 2013-07-17 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 用于预防和治疗心血管疾病的化合物 |
| KR101629356B1 (ko) | 2008-06-26 | 2016-06-13 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 퀴나졸리논 유도체의 제조방법 |
| AU2010204106B2 (en) | 2009-01-08 | 2014-05-08 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
| MX2021012876A (es) | 2009-03-18 | 2022-06-23 | Resverlogix Corp | Nuevos agentes anti-inflamatorios. |
| ES2821018T3 (es) | 2009-04-22 | 2021-04-23 | Resverlogix Corp | Nuevos agentes antiinflamatorios |
| PT2773354T (pt) | 2011-11-01 | 2019-07-17 | Resverlogix Corp | Formulações orais de libertação imediata para quinazolinonas substituídas |
| WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
| US9073878B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-07-07 | Zenith Epigenetics Corp. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
| AU2013365926B9 (en) | 2012-12-21 | 2019-01-17 | Zenith Epigenetics Ltd. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
| US10111885B2 (en) | 2015-03-13 | 2018-10-30 | Resverlogix Corp. | Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases |
-
1973
- 1973-09-26 DE DE19732349024 patent/DE2349024A1/de active Pending
-
1974
- 1974-09-10 IL IL45629A patent/IL45629A0/xx unknown
- 1974-09-23 US US05/508,492 patent/US3965128A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-09-24 LU LU70985A patent/LU70985A1/xx unknown
- 1974-09-24 DD DD181291A patent/DD114599A5/xx unknown
- 1974-09-25 JP JP49110412A patent/JPS5059362A/ja active Pending
- 1974-09-25 SE SE7412058A patent/SE7412058L/ not_active Application Discontinuation
- 1974-09-25 NO NO743449A patent/NO743449L/no unknown
- 1974-09-26 BE BE148933A patent/BE820381A/xx unknown
- 1974-09-26 DK DK507974A patent/DK507974A/da unknown
- 1974-09-26 FR FR7432429A patent/FR2244492A1/fr not_active Withdrawn
- 1974-09-26 ZA ZA00746131A patent/ZA746131B/xx unknown
- 1974-09-26 AU AU73740/74A patent/AU7374074A/en not_active Expired
- 1974-09-26 FI FI2805/74A patent/FI280574A/fi unknown
- 1974-09-26 NL NL7412747A patent/NL7412747A/xx unknown
- 1974-09-26 AR AR255786A patent/AR202946A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK507974A (no) | 1975-06-09 |
| ZA746131B (en) | 1975-09-24 |
| FR2244492A1 (no) | 1975-04-18 |
| BE820381A (fr) | 1975-03-26 |
| NL7412747A (nl) | 1975-04-01 |
| US3965128A (en) | 1976-06-22 |
| LU70985A1 (no) | 1975-03-06 |
| SE7412058L (no) | 1975-03-27 |
| DD114599A5 (no) | 1975-08-12 |
| IL45629A0 (en) | 1974-11-29 |
| JPS5059362A (no) | 1975-05-22 |
| AR202946A1 (es) | 1975-07-31 |
| DE2349024A1 (de) | 1975-04-10 |
| AU7374074A (en) | 1976-04-01 |
| FI280574A (no) | 1975-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO743449L (no) | ||
| US3682983A (en) | Preparation of {66 {11 {11 -17 ethinyl steroids | |
| NO132558B (no) | ||
| US3900467A (en) | Process for the manufacture of ' 13-oxo-7' -acetylthio-17 ' hydroxy 4-androstene-17' yl)-propionic acid' -lactone | |
| NO128608B (no) | ||
| US2648663A (en) | Preparation of 17alpha-hydroxy steroids | |
| US3236868A (en) | 9alpha, 11beta-dichloro-17alpha-acyloxy-delta4, 6-pregnadiene-3, 20-diones and corresponding 1-dehydro derivatives | |
| US2769823A (en) | Preparation of 17alpha-hydroxy-20-keto-pregnenes | |
| US2878246A (en) | Preparation of 6-methyl steroids of the pregnane series from diosgenin | |
| US3753979A (en) | Substituted 1,2alpha-methylene-6,7alpha-halomethylene-20-spirox-4-en-3-ones or 3-ols and acyl esters thereof | |
| US3483226A (en) | 16-oxa and 17 - oxa - d - homoestra - 1,3,5(10)-trien-3-ols and d-nor-seco-diols corresponding,ethers and esters thereof | |
| US3639392A (en) | Cardioactive oxido-bufatrienolides | |
| US2673847A (en) | Steroid epoxides | |
| US3178419A (en) | 19-nor-steroids and process for their manufacture | |
| US2813882A (en) | delta-3, 20-diketo-17-hydroxy-11, 21-bis oxygenated-pregnadiene compounds and processes of preparing the same | |
| US2562030A (en) | Production of 17-hydroxy 20-keto steroid compounds | |
| US3014936A (en) | 15-dehydro-cortical hormones | |
| US3029261A (en) | Steroidal fluoro compounds and process for the production thereof | |
| US3595856A (en) | 17beta-hydroxy-20,21-pregnanedicarboxylic acid gamma-lactones and derivatives | |
| US3697510A (en) | Novel preparation of pregnanes | |
| US3579543A (en) | Delta**1,3,5(10)-2- (or 4-)formyl-3-hydroxyoestratriene compounds | |
| US2931806A (en) | dl-delta5-3-ethylenedioxy-11-keto-20-cyano pregnenes | |
| NO132391B (no) | ||
| US2854451A (en) | 11-keto-tigogenin | |
| US2980712A (en) | Allopregnane-3beta, 17alpha-diol-11, 20-dione and the preparation thereof |