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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosteroiden der Formel
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in der die punktierte 1, 2-Bindung eine fakultative C-C-Bindung ; R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl ; R ** Wasserstoff, Fluor oder Chlor und R17a Hydroxy oder Acyloxy bedeuten, wobei, falls in einer 11, 17a-Dihydroxyverbindung R6 Wasserstoff oder in einer l1, 17a-Dihydroxy-4-enver- bindung R Fluor darstellt, R 9 Fluor oder Chlor sein soll.
Eine Acyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, einer cycloaliphatischen, araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylensäure, Ölsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure. Besonders bevorzugt sind C - 7 -Alkanoyloxygruppen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) stellen diejenigen mit einer 1, 2-Doppelbindung dar.
Beispiele von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) sind : 6a-Fluoro-11 ss, 17a-dihydroxy-D-homopregna-l, 4-dien-3, 20-dion,
Fp. 183 bis 184 C,
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17a-dihydroxy-D-homopregna-1, 4-dien, 3, 20-dion,Fp. 223 bis 225 C.
6 α,9-Difluoro-11ss,17a-dihydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion, Fp. 230 bis 231'C.
Die D-Homosteroide der Formel (I) können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man die 11-Ketogruppe eines D-Homosteroids der Formel
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unter Schutz der 3-und 20-Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduziert, gewünschtenfalls eine
17a-Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel (I), in der mindestens ein Rest R11 oder
R17a Hydroxy ist, acyliert, gewünschtenfalls ein 1, 2-gesättigtes D-Homosteroid der Formel (1) in 1, 2-Stellung dehydriert, gewünschtenfalls ein 6ss-Isomeres eines 6-Fluor-, Chlor- oder Methyl- 'D-homosteroids der Formel (I) zum Sa-Isomeren isomerisiert, und gewünschtenfalls ein D-Homo- steroid der Formel (I) in 6-Stellung fluoriert oder chloriert.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden zunächst die Ketogruppe der
Verbindung (IX) in 3-und 20-Stellung geschützt, z. B. als Semicarbazon. Die 3-Ketogruppe kann, falls eine 1, 2-Doppelbindung anwesend ist, auch zur Bildung eines Enamins geschützt werden.
Die Schutzgruppen können durch saure Hydrolyse wieder entfernt werden. Ein AI, 4-3-Keton kann auch mit einem sek. Amin in Gegenwart von Tical, in einA' 3, 5-3-Enamin überführt werden. Die
Reduktion der 11-Ketogruppe der so geschützten Verbindung kann mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid erfolgen.
Die 1, 2-Dehydrierung eines 1, 2-gesättigten D-Homosteroids der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise, z. B. auf mirkobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln, wie
Jodpentoxyd, Perjodsäure oder Selendioxyd, 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzocninon, Chloranil oder
Bleitetraacetat vorgenommen werden. Geeignete Mikroorganismen fir die 1, 2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, z. B. A. simplex
ATCC 6946 ; Bacillus, z. B. B. lentus ATCC 13805 und B. sphaericus ATCC 7055 ; Pseudomonas, z. B. P. aeruginosa IFO 3505 ; Flavobacterium, z. B. F. flavenscens IFO 3058 ; Lactobacillus, z. B. L. brevis IFO 3345 und Nocardia, z. B. N. opaca ATCC 4276.
Die Isomerisierung eines 6 ss -Isomeren einer 6-substituierten Verbindung der Formel (I), insbesondere einer 6 6-Fluor-oder Chlorverbindung, kann durch Behandlung mit einer Säure, insbesondere einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in einem Lösungsmittel, z. B. Dioxan oder Eisessig, vorgenommen werden.
Die Halogenierung eines Steroids der Formel (I) in 6-Stellung kann in an sich bekannter
Weise durchgeführt werden. Ein 6, 7-gesättigtes D-Homosteroid der Formel (I) kann durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie einem N-Chloramid oder-imid (z. B. N-Chlorsuccinimid) oder mit elementarem Chlor halogeniert werden (vgl. J. Am. Chem. 72, 4534 [1950]). Die Halogenierung in 6-Stellung wird vorzugsweise dadurch vorgenommen, dass man ein 6, 7-gesättigtes D-Homo- steroid der Formel (I) in einen 3-Enolester oder 3-Enoläther, z. B. das 3-Enolacetat, überführt und danach mit Chlor (vgl. J. Am. Chem. Soo. 82, 1230 1960) ; mit einem N-Chlorimid (vgl. J. Am. Chem.
Soo. j , 1230 [1960 ]) ; : ! 2, 3827 [1955]) oder Perchlorylfluorid (vgl. J. Am. Chem. Soc. 8J, 5259 [ 1959 ]) ; Chem. and Ind. 1959, 1317) umsetzt. Als Fluorierungsmittel kommt weiterhin Trifluormethyl- hypofluorit in Betracht.
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sulfonsäure, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel für die Acylierung kommen nicht-hydroxylgruppenhaltige organische Lösungsmittel, z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, in Betracht.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden. So können sie durch Oxydation der 11 a -OH-Gruppe in entsprechenden 11 a -Hydroxy-D-homosteroiden hergestellt werden. Letztere können in Analogie zu der in der DE-OS 2349023 beschriebenen Methode zur Herstellung von 11a -Hydroxy-D-homosteroiden hergestellt werden.
Auf Grund ihrer entzündungshemmenden Wirksamkeit können die Verbindungen der Formel (I) z. B. zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, wie Exzemen, Verwendung finden.
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im allgemeinen können Präparate zur inneren Verabreichung 0, 01 bis 5, 0% eines D-Homosteroids der Formel (I) enthalten. Die tägliche Dosis kann zwischen 0, 05 bis 10, 0 mg je nach dem zu behandelnden Zustand und der Dauer der gewünschten Behandlung schwanken. Der Anteil an aktivem D-Homosteroid der Formel (I) in topischen Präparaten liegt im allgemeinen im Bereich von 0, 0001 bis 5 Gew.-%, vorteilhafterweise im Bereich von 0, 001 bis 0, 5% und vorzugsweise im Bereich von 0, 01 bis 0, 25%.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können
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B.Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben :
Beispiel 1 : 24 mg 9-Fluor-17a-hydroxy-D-homopregna-l, 4-dien-3, l1, 20-trion wurden in 0, 5 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 2 h portionenweise mit 12 g Natriumborhydrid versetzt.
Der Verlauf der Reaktion wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach weiteren 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid und Wasser aufgearbeitet. Präparative Schichtchromatographie gab 12 mg 11 ss, 17a-Dihydroxy-9-fluor-D-homopregna-l, 4-dien-3, 20-dion, Fp. 268 bis Z69 C.
Beispiel 2 : In Analogie zu Beispiel 1 wurden das 17a-ButyryIoxy-9-fluoro-llss-hydroxy- D-homopregna-l, 4-dien-3, 20-dion, Fp. 187 bis 188', UV : E240 = 14000, [a = +13 (Dioxan, c = 0, 1%), das 17-Butyryloxy-6 a, 9-difluoro-118-hydroxy-D-homopregna-l, 4-dien-3, 20-dion, Fp. 224 bis 225',
UV : e 238 = 16400, ["] = +14 (c = 0, 1% in Dioxan), das 17a-Butyryloxy-6α-fluoro-11ss-hydroxy-D-hompregna-1,4-dien-3,20-dion.
Fp.168 bis 169 , UV : = 16600, [a] D = +13 (Dioxan, c = 0, 1%) und das 17a-Butyryloxy-ll ss-hydroxy-D-homopregna-1, 4-dien-3, 20-dion, Ut: 244 13940, [a]D = +22' (Dioxan, c = 0, 1%) erhalten.
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